體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則(解釋版本)

1、PAGE PAGE 47體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則（試行）培訓教材國家食品藥品監(jiān)督管理局目 錄第一章 總則第二章 組織機構、人員與質(zhì)量管理職責第三章 設施、設備與生產(chǎn)環(huán)境控制第四章 文件與記錄第五章 設計控制與驗證 第六章 采購控制第七章 生產(chǎn)過程控制第八章 檢驗與質(zhì)量控制第九章 產(chǎn)品銷售與客戶服務控制第十章 不合格品控制、糾正和預防措施第十一章 不良事件、質(zhì)量事故報告制度第十二章附則附錄A 體外診斷試劑生產(chǎn)用凈化車間環(huán)境與控制要求附錄B 參考資料附錄C體外診斷試劑產(chǎn)品研制情況現(xiàn)場核查要求第一章 總 則 為規(guī)范體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)管理，依據(jù)醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法等相關法規(guī)，制定體外診斷試

2、劑生產(chǎn)實施細則（以下簡稱細則）。醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例第八條規(guī)定國家對醫(yī)療器械產(chǎn)品實行注冊管理制度。體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）第五章規(guī)定了生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核：第三十七條規(guī)定體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)必須建立質(zhì)量管理體系，包括一類體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)也應當建立質(zhì)量管理體系；第三十八條規(guī)定體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)要由藥品監(jiān)督管理部門進行質(zhì)量管理體系考核；第三十九條規(guī)定二、三類體外診斷試劑產(chǎn)品在申請注冊或重新注冊時要進行質(zhì)量管理體系考核和研制現(xiàn)場核查，第一類體外診斷試劑的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系由企業(yè)自行組織核查；另外，第十條規(guī)定質(zhì)量體系考核就是對體外診斷試劑生產(chǎn)質(zhì)量管理是否符合體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則進行

3、評價等等。以上這些法規(guī)和規(guī)范性文件構成了建立體外診斷試劑生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范核查的法律基礎。就目前的法規(guī)規(guī)定而言，體外診斷試劑生產(chǎn)質(zhì)量管理考核還不是行政許可事項，但是屬于行政檢查范疇，是附屬于體外診斷試劑產(chǎn)品注冊的行政許可事項。為此，為了公平地、有效地、規(guī)范地進行體外診斷試劑生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的核查，特制定了體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則作為核查的標準依據(jù)。國家法定用于血源篩查的體外診斷試劑、采用放射性核素標記的體外診斷試劑產(chǎn)品不屬于本細則的管理范圍。其他體外診斷試劑的質(zhì)量管理體系考核均執(zhí)行本細則。國家法定用于血源篩查的品種：A、B、O血型定型試劑；乙肝表面抗原酶聯(lián)免疫診斷試劑（HBsAg ELA）；丙肝病毒

4、抗體酶聯(lián)免疫診斷試劑（抗HCV ELA）；愛滋病毒抗體酶聯(lián)免疫診斷試劑（抗HIV ELA）；梅毒診斷試劑（RPR及USR）。上述品種目前還按藥品進行管理。其他方式生產(chǎn)的診斷試劑未經(jīng)批準不得宣稱可以用于血源篩查。特別是按照醫(yī)療器械管理方式注冊的體外診斷試劑產(chǎn)品，不得宣稱用于血源篩選。采用放射核素標記的體外診斷試劑產(chǎn)品目前規(guī)定按照放射性藥品進行管理。如果隨著技術地發(fā)展，用其他方式研制的試劑，按照規(guī)定的臨床實驗方式證明并獲得批準方可以用于血源篩選，其管理歸屬由國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定。如果藥品管理法修訂后，不再包含用于血源篩選的體外診斷試劑，則也可以由國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定其注冊的管轄歸屬。

5、本細則為體外診斷試劑生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本要求，適用于體外診斷試劑的設計開發(fā)、生產(chǎn)、銷售和服務的全過程。體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）第二十五條規(guī)定臨床試用樣品的制造必須符合體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則；對研制現(xiàn)場的核查也屬于質(zhì)量體系考核一部分，具體參見附錄C。這就使得按照細則進行核查的范圍，擴展到設計開發(fā)、生產(chǎn)、銷售、服務的全過程。也就是說在體外診斷試劑設計開發(fā)、生產(chǎn)、銷售和服務的全過程都要施行質(zhì)量管理規(guī)范（即生產(chǎn)實施細則）。根據(jù)我國體外診斷試劑生產(chǎn)的實際情況，為了確保產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量和臨床使用中對風險和質(zhì)量的控制，在體外診斷試劑質(zhì)量體系的考核中是不可以豁免設計部分的考核，而不管企業(yè)是原研制生產(chǎn)、

6、還是委托研制、還是分包裝生產(chǎn)。所以要求在申請資料中要有詳細描述產(chǎn)品的綜合資料。國家局在關于發(fā)布體外診斷試劑注冊申報資料形式與基本要求的公告（國食藥監(jiān)械2007609號）中，對綜述資料（包括：產(chǎn)品預期用途、產(chǎn)品描述、有關生物安全性的說明、產(chǎn)品主要研究成果的總結和評價以及其它說明）和其他資料的要求都作出了詳細的規(guī)定。關于研制的具體要求，可以參考附錄C、研制情況核查的具體要求說明。體外診斷試劑的服務是指：體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品銷售以后，直接對產(chǎn)品使用者或者患者進行服務的過程。 體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)(以下簡稱生產(chǎn)企業(yè))應當按照本細則的要求，建立相應的質(zhì)量管理體系，形成文件和記錄，加以實施并保持有效

7、運行。一般來講，目前在醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)中推行的YY/T0287(ISO13485）質(zhì)量管理體系規(guī)范的標準是推薦標準，企業(yè)可以選擇性施行，或可以選擇不同的第三方進行體系認證。而本細則是法定標準，體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)必須實施。質(zhì)量體系有效運行的主要責任是企業(yè)，藥品監(jiān)督管理部門的行政考核只是進行核查性、評判性的工作。應當明確的說明，任何質(zhì)量管理體系的考核、核查、認證等工作都只是對企業(yè)的質(zhì)量管理現(xiàn)場進行抽樣檢查，不可能覆蓋企業(yè)的全部，所以質(zhì)量體系考核工作不能確保生產(chǎn)無風險，質(zhì)量體系考核是為了減小風險的概率。第二章 組織機構、人員與質(zhì)量管理職責體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則中對從事體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)的組織機

8、構、人員和管理職責提出了明確要求。生產(chǎn)企業(yè)應當建立生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理機構，明確相關部門和人員的質(zhì)量管理，并配備一定數(shù)量的與產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量管理相適應的專業(yè)管理人員。體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)應至少有二名質(zhì)量管理體系內(nèi)部審核員。本條為重點項。企業(yè)在建立生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理體系以后，可以提供組織結構圖和管理職責文件，來表述生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理機構的完整性、合理性。有關質(zhì)量管理職責應表述清晰、明確、完整、有效，并經(jīng)最高管理者批準。企業(yè)在研制、生產(chǎn)、質(zhì)量管理部門都應當分別有一定數(shù)量的專業(yè)管理人員，為此可以提供專業(yè)人員分布的一覽表。企業(yè)至少應當配有二名質(zhì)量管理體系內(nèi)審員。質(zhì)量管理體系內(nèi)審員須經(jīng)過培訓，并能出示合格證

9、書，內(nèi)審員的培訓內(nèi)容應當包括ISO13485 的培訓內(nèi)容，一般指外部培訓。內(nèi)審員的責職應當在質(zhì)量管理職責文件上規(guī)定，內(nèi)審員應當定期或者發(fā)生重大事件時在企業(yè)內(nèi)開展內(nèi)部質(zhì)量審核工作，原則上內(nèi)審員不得在其他單位兼職。生產(chǎn)企業(yè)負責人必須對企業(yè)的質(zhì)量管理負責，應當明確質(zhì)量管理體系的管理者代表。企業(yè)負責人和管理者代表應當熟悉醫(yī)療器械相關法規(guī)并了解相關質(zhì)量體系標準。生產(chǎn)企業(yè)負責人一般可以稱為企業(yè)的“最高管理者”，最高管理者是指在最高層指揮和控制組織的一個人或一組人。其應該負責企業(yè)的質(zhì)量承諾、質(zhì)量方針、質(zhì)量目標、質(zhì)量策劃、內(nèi)部溝通、管理評審、資源保證。最高管理者所負責的質(zhì)量活動應當是可見的、有記錄的、并為員工

10、所知的。可以通過核查企業(yè)質(zhì)量手冊中的質(zhì)量方針、質(zhì)量目標來考核企業(yè)的質(zhì)量完成狀況；通過管理評審報告來考核企業(yè)最高領導在組織質(zhì)量管理評審活動中的作用，一般情況下質(zhì)量管理評審每年至少組織一次，有重大事件時企業(yè)可以增加組織質(zhì)量管理評審。最高管理者要任命管理者代表，管理者代表是指由最高管理指定的一名管理者，負有以下職責:a) 確保質(zhì)量管理體系所需的過程得到建立、實施和保持; b) 向最高管理者報告質(zhì)量管理體系的業(yè)績和任何改進的需求;c) 確保在整個組織內(nèi)提高滿足顧客要求的意識。最高管理者應明確管理者代表在企業(yè)質(zhì)量活動中組織、協(xié)調(diào)、溝通、聯(lián)絡的職責和權限等。任命和職責是有文件可查的。質(zhì)量體系考核中與企業(yè)負

11、責人和管理者代表的現(xiàn)場談話是有必要的，以此可以了解其對醫(yī)療器械相關法規(guī)和質(zhì)量管理體系運行的熟悉程度?，F(xiàn)場談話應當做好記錄。生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量負責人應當具有醫(yī)學、醫(yī)學檢驗學、生物學、生物化學、微生物學、免疫學或藥學等與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關的專業(yè)大專以上學歷，應當具備相關產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗。生產(chǎn)負責人和質(zhì)量負責人不得互相兼任。本條是重點項。本條規(guī)定了體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)負責人和質(zhì)量負責人應當具備的專業(yè)知識的范圍。企業(yè)應當建立生產(chǎn)和質(zhì)量負責人的專業(yè)檔案，對其他專業(yè)技術人員也可以建立專業(yè)檔案。在核查中企業(yè)須提供生產(chǎn)和質(zhì)量負責人的學歷證明和專業(yè)經(jīng)歷證明。生產(chǎn)負責人與質(zhì)量負責人不得兼任，是為了保證

12、生產(chǎn)者與檢驗放行者之間形成相互監(jiān)督機制，確保產(chǎn)品質(zhì)量管理可靠。從事生產(chǎn)操作和檢驗的人員必須經(jīng)過崗前專門培訓，專職檢驗員應當具有專業(yè)知識背景或相關行業(yè)從業(yè)經(jīng)驗，符合所從事的崗位要求。企業(yè)首先應當明確生產(chǎn)操作人員和檢驗人員的崗位要求，根據(jù)不同的崗位要求，建立相應的培訓要求和培訓機制。企業(yè)對員工的培訓是人力資源保證的重要內(nèi)容。企業(yè)需要考慮員工的經(jīng)驗、資格、能力和業(yè)績來決定其所能夠從事的崗位，并施以有針對性的培訓。企業(yè)對員工的培訓內(nèi)容應包括能力、技術、質(zhì)量體系意識、醫(yī)療器械相關法規(guī)等方面。可以建立每年對員工的考核評價記錄。對培訓結果的評價主要是核查培訓記錄，包括評價、測驗、考核等信息。有必要時，員工的

13、健康證明也是考核的重要內(nèi)容。對從事高生物活性、高毒性、強傳染性、強致敏性等有特殊要求產(chǎn)品的生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗人員應當具備相關崗位操作資格或接受相關專業(yè)技術培訓和防護知識培訓，企業(yè)應將此類人員進行登記并保存相關記錄。本條款意圖在于人員和/或產(chǎn)品的安全防護要求以及技術保障要求。對特殊要求的崗位的員工除了滿足必須要的培訓以外，更重要的是提高對自身、環(huán)境的安全及防護，要進行意識和技術的培訓。直接接觸具有上述特性的高致病性微生物等有特殊要求產(chǎn)品的崗位應予識別，在崗人員應具備相關專業(yè)資質(zhì)或接受過專業(yè)技術培訓和安全防護培訓，以確保操作的安全。應當建立專業(yè)人員的資格審核和測評記錄。企業(yè)應當制定制度，要求對此類員工

14、在每一次進行特殊要求產(chǎn)品的操作或作業(yè)時都應當有相應的記錄，并予以保存至該批產(chǎn)品有效期末，以便日后核查。從事體外診斷試劑生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員應當按照本細則進行企業(yè)內(nèi)部培訓和考核，合格后方可上崗。本條款要求對企業(yè)所有的生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員進行法規(guī)的培訓。按照本細則的培訓也是法規(guī)要求的培訓，與一般的專業(yè)技術培訓有區(qū)別。培訓和考核以企業(yè)為主，并保持記錄。第三章 設施、設備與生產(chǎn)環(huán)境控制廠房、設施與設備應當與體外診斷試劑生產(chǎn)相適應。本條是重點項，企業(yè)應明確所生產(chǎn)的體外診斷試劑產(chǎn)品的生產(chǎn)要求，并配備與之相適應的廠房、設施和設備。例如：含有蛋白類組分的試劑應按照附錄A的要求配備相應級別的凈化車間；金標試紙條類產(chǎn)

15、品應當配備干燥設備等。不同的試劑產(chǎn)品、不同的生產(chǎn)方式會提出不同的廠房、設施和設備的要求，因此除了本實施細則已經(jīng)明確規(guī)定的要求必須達到以外，其他方面主要評判的依據(jù)是：1、企業(yè)在相關文件中規(guī)定的與體外診斷試劑生產(chǎn)相適應的條件；2、通過實驗驗證等手段已經(jīng)證明可行的條件；3、相關文獻可以證明的可行的條件；4、對檢查員的疑問有充分的理由和資料可以說明的。本條款是綜合性評價條款，一般要到第三章核查后才可以給出結果。生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境，廠區(qū)周邊環(huán)境不應對生產(chǎn)過程和產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)布局應合理。生產(chǎn)、研發(fā)、檢驗等區(qū)域應當相互分開。本條款有如下要求：1、診斷試劑生產(chǎn)區(qū)域應整潔，

16、周邊環(huán)境不應對其生產(chǎn)環(huán)境、水源、生產(chǎn)過程、檢驗過程造成不良影響；特別要注意空氣凈化系統(tǒng)的進風口、振動和噪聲、其他生物化學單位的排泄物的影響等。2 、各功能區(qū)域之間布局合理、相互分割，不應交叉重復，相互干擾。3 、生產(chǎn)、研發(fā)、檢驗三個區(qū)域應相對獨立，各自專用，特別注意檢驗和研制過程對生產(chǎn)場所的影響。4 、原則上質(zhì)量檢測設備應專供檢測用，若設備因造價昂貴等原因無法另行配置，且研發(fā)也有需求時，應采取有效的清洗措施，并應詳細做好每次使用記錄和維護保養(yǎng)記錄。倉儲區(qū)要與生產(chǎn)規(guī)模相適應，原料、輔料、包裝材料、半成品、成品等各個區(qū)域必須劃分清楚，防止出現(xiàn)差錯和交叉污染。所有物料的名稱、批號、有效期和檢驗狀態(tài)等

17、標識必須明確，臺帳應當清晰明確，做到帳、卡、物一致。由于體外診斷試劑產(chǎn)品主輔原料比較多，而且不易辨別，儲存條件要求高，保存時限短，所以對倉儲管理要求比較高。除了根據(jù)企業(yè)規(guī)模要建立和區(qū)分不同物料的倉儲區(qū)域（庫）外。還應當做到：1對涉及到的物料應進行明確的識別（如：物料名稱、有效成分含量或等級、效期、批號等）和分類（可根據(jù)關鍵程度分類，也可按照儲存要求分類），各歸其位；2 應建立貨位卡和臺帳，內(nèi)容應與實物相符，并能反映出物料的基本信息。3 本條款中所稱的批號應為物料原廠批號，若無原廠批號時，企業(yè)應保存購貨憑證并據(jù)此編制本廠批號以便于追溯。倉儲區(qū)域應當保持清潔、干燥和通風，并具備防昆蟲、其他動物和異

18、物混入的措施。倉儲環(huán)境及控制應當符合規(guī)定的物料儲存要求，并定期監(jiān)控。如需冷藏，應當配備符合產(chǎn)能要求的冷藏設備并定期監(jiān)測設備運行狀況、記錄儲藏溫度。本條提出了倉儲區(qū)域的基本要求，根據(jù)不同的物資要求，采取措施達到規(guī)定的條件，為此，企業(yè)應當：1企業(yè)的管理文件中應識別并規(guī)定不同物料的儲存條件，并配備相應的硬件資源，如冷藏、冷凍、干燥、避光等。2 物料的儲存應符合其儲存條件的要求。3 應定期監(jiān)測儲存條件是否達到規(guī)定的要求，應保存溫度和/或濕度等主要數(shù)據(jù)的監(jiān)測記錄。易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或傳染性、具有生物活性或來源于生物體的物料其存放應當符合國家相關規(guī)定，應當做到專區(qū)存放并有明顯的識別標識。應

19、由專門人員負責保管和發(fā)放。本條是重點項，為適用性條款，適用于涉及到此類物料的企業(yè)。企業(yè)應根據(jù)自身情況作為適用項或不適用項在體系考核申請自查表中注明。本條款旨在強調(diào)：物料應根據(jù)本身特性和危害性進行適宜的儲存，如有國家規(guī)定的應符合國家規(guī)定。如適用，應考慮以下要點： 1 應首先識別所有物料的化學特性及危害性，并將其按照危害性或防護程度進行2 易燃、易爆、有毒、有害的物料例如乙醇、強酸、強堿、氰化物、疊氮化物等應專區(qū)存放、專人保管并設置明顯標識。詳細內(nèi)容參見中華人民共和國國務院第344號令危險化學品安全管理條例第三條，第四條，第十三條，第十五條，第十六條，第二十二條，第三十四條。3 具有污染性的物料指

20、對環(huán)境（生產(chǎn)環(huán)境）、對產(chǎn)品（包括原料、半成品和成品）、對生物（菌/毒種、細胞株、實驗動物、人）造成污染的物料。如溴化乙錠（EB）等可導致堿基錯配，為高致癌物質(zhì)應注意防護；具有傳染性或來源于生物體的物料如含陽性病原體的參考品、動物腹水或血清、人體樣品（體液、血液等）等物料，應符合具體產(chǎn)品儲存要求，和防護要求。可參照中華人民共和國國務院令第424號病原微生物實驗室生物安全管理條例，衛(wèi)生部人間傳染的病原微生物名錄等。生產(chǎn)過程中所涉及的化學、生物及其他危險品，企業(yè)應當列出清單，并制定相應的防護規(guī)程，其環(huán)境、設施與設備應當符合國家相關安全規(guī)定。應識別生產(chǎn)中所用物料的危險程度，對涉及到的各類危險品進行識別

21、、分析、整理、歸類，列出清單，可參照第十五條解釋。生產(chǎn)區(qū)應當有與生產(chǎn)規(guī)模相適應的面積和空間用以安置設備、器具、物料，并按照生產(chǎn)工藝流程明確劃分各操作區(qū)域。1生產(chǎn)區(qū)域面積要與產(chǎn)品種類、生產(chǎn)方式、生產(chǎn)規(guī)模和能力相適應，工藝方法或工序差別較大的產(chǎn)品應區(qū)域分開，特別是需要進行生物反應過程、或者抗原抗體制備、細胞培養(yǎng)、病原微生物培養(yǎng)和處理、基因擴增、陽性物質(zhì)培養(yǎng)分離等特殊生物加工技術的都必須有單獨的生產(chǎn)空間；操作精密或受環(huán)境條件影響較大的工序也應專用。2 生產(chǎn)企業(yè)應針對不同類型的產(chǎn)品，按照工藝流程進行合理布局和劃分生產(chǎn)區(qū)域；并繪制工藝流程圖和平面布局圖。廠房應當按照產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝流程所要求的空氣潔凈度級

22、別進行合理布局。廠房與設施不應對原料、半成品和成品造成污染或潛在污染。同一廠房內(nèi)及相鄰廠房間的生產(chǎn)操作不得相互干擾。 體外診斷試劑生產(chǎn)對空氣潔凈的要求目的：一是為了防止在生產(chǎn)過程中，所產(chǎn)生的污染物對環(huán)境的影響；二是為了防止外來的污染物對產(chǎn)品的影響。外來的污染物主要來自空氣、工藝用水、人員、原料、半成品、包裝材料、設備、運輸工具和器皿，以及產(chǎn)品檢測過程產(chǎn)生的廢棄污染物。體外診斷試被污染以后，會影響產(chǎn)品檢測的結果，必須引起重視。為此，1 企業(yè)應首先識別擬生產(chǎn)產(chǎn)品的環(huán)境要求，生產(chǎn)過程、具體操作流程以及相互關系，然后對廠房進行設計和布局，使之與產(chǎn)品生產(chǎn)要求相適應；2 應消除潛在污染，例如工藝用水，廠房

23、選址應考慮水源地水質(zhì)狀況，廠房制水設備和管道材質(zhì)對水質(zhì)的影響、周邊大氣環(huán)境對凈化車間的影響，包裝材料、運輸工具和器皿對產(chǎn)品的影響等因素；3 應充分考慮產(chǎn)品特性，合理安排生產(chǎn)區(qū)域和生產(chǎn)計劃，有特殊要求的產(chǎn)品生產(chǎn)不應受到干擾，例如PCR類產(chǎn)品的生產(chǎn)。特別要注意分裝質(zhì)控品、對照品時、成品檢測時對生產(chǎn)的影響。部分或全部工藝環(huán)節(jié)對生產(chǎn)環(huán)境有空氣凈化要求的體外診斷試劑產(chǎn)品的生產(chǎn)應當明確規(guī)定空氣凈化等級，生產(chǎn)廠房和設施應當按照本細則附錄A體外診斷試劑生產(chǎn)用凈化車間環(huán)境與控制要求進行配備和控制。本條款為適用性條款，凡符合附錄A的第二條規(guī)定的產(chǎn)品應具備相應級別的凈化車間，按照附錄A進行管理。根據(jù)體外診斷試劑的生

24、產(chǎn)特點，附錄A對凈化車間的規(guī)定與YY0033標準比較，做了一些小的調(diào)整。比如，增加了30萬級的凈化等級；刪除了浮游空氣檢測的要求；在實際使用中，由于試劑生產(chǎn)的人員比較少，經(jīng)常會出現(xiàn)階段性生產(chǎn)的現(xiàn)象，所以對換氣次數(shù)也可酌情處理。對生產(chǎn)環(huán)境沒有空氣凈化要求的體外診斷試劑，應當在清潔環(huán)境內(nèi)進行生產(chǎn)。清潔條件的基本要求：要有防塵、通風、防止昆蟲、其他動物以及異物混入等措施；人流物流分開，人員進入生產(chǎn)車間前應當有換鞋、更衣、佩戴口罩和帽子、洗手、手消毒等清潔措施；生產(chǎn)場地的地面應當便于清潔，墻、頂部應平整、光滑，無顆粒物脫落；操作臺應當光滑、平整、無縫隙，耐腐蝕、便于清洗、消毒；應當對生產(chǎn)區(qū)域進行定期清

25、潔、清洗和消毒；應當根據(jù)生產(chǎn)要求對生產(chǎn)車間的溫濕度進行控制。本條款為適用性條款，凡符合附錄A的第二條規(guī)定的普通化學類診斷試劑產(chǎn)品，適用于本條。本條是對第十九條的補充，其確定了沒有空氣凈化等級要求的普通化學類體外診斷試劑生產(chǎn)的基本條件。具有污染性和傳染性的物料應當在受控條件下進行處理，不應造成傳染、污染或泄漏等。高風險的生物活性物料其操作應使用單獨的空氣凈化系統(tǒng)，與相鄰區(qū)域保持負壓，排出的空氣不能循環(huán)使用。進行危險度二級及以上的病原體操作應當配備生物安全柜，空氣應當進行有效的處理后方可排出。使用病原體類檢測試劑的陽性血清應當有防護措施。對于特殊的高致病性病原體的采集、制備，應當按照衛(wèi)生部頒布的行

26、業(yè)標準微生物和生物醫(yī)學實驗室生物安全通用準則等相關規(guī)定，具備P3級實驗室等相應設施。本條為重點項，為適用性條款，涉及到此類物料的企業(yè)適用。旨在強調(diào)生產(chǎn)操作中的生物安全性，可參照中華人民共和國國務院令第424號病原微生物實驗室生物安全管理條例，衛(wèi)生部人間傳染的病原微生物名錄。參考資料：感染性微生物的危險度等級分類危險度1 級（無或極低的個體和群體危險），不太可能引起人或動物致病的微生物。（第四類病原微生物）危險度2 級（個體危險中等，群體危險低），病原體能夠對人或動物致病，但對實驗室工作人員、社區(qū)、牲畜或環(huán)境不易導致嚴重危害。實驗室暴露也許會引起嚴重感染，但對感染有有效的預防和治療措施，并且疾病

27、傳播的危險有限。（第三類病原微生物）危險度3 級（個體危險高，群體危險低）， 病原體通常能引起人或動物的嚴重疾病，但一般不會發(fā)生感染個體向其他個體的傳播，并且對感染有有效的預防和治療措施。（第二類病原微生物）危險度4 級（個體和群體的危險均高），病原體通常能引起人或動物的嚴重疾病，并且很容易發(fā)生個體之間的直接或間接傳播，對感染一般沒有有效的預防和治療措施。（第一類病原微生物）實驗室是生物安全防護三級實驗室。生物安全防護實驗室根據(jù)微生物及其毒素的危害程度不同，分為級，一級最低，四級最高。一級:適用于對健康成年人無致病作用的微生物；二級:適用于對人和環(huán)境有中等潛在危害的微生物；三級:適用于主要通過

28、呼吸途徑使人傳染上嚴重的甚至是致死疾病的致病微生物或其毒素；四級:適用于對人體具有高度的危險性，通過汽溶膠途徑傳播或傳播途徑不明、目前尚無有效疫苗或治療方法的致病微生物或其毒素 .聚合酶鏈反應（PCR）試劑的生產(chǎn)和檢驗應當在各自獨立的建筑物中，防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉污染。其生產(chǎn)和質(zhì)檢的器具不得混用，用后應嚴格清洗和消毒。本條為重點項，為適用性條款，適用于生產(chǎn)PCR方法類產(chǎn)品的企業(yè)。對PCR類試劑的生產(chǎn)、檢驗提出特殊要求。主要考慮核酸片段PCR在進行擴增時，會產(chǎn)生氣溶膠，一般情況下又極難去除，從而極易對正常生產(chǎn)的產(chǎn)品造成污染，對此企業(yè)應充分分析對產(chǎn)品質(zhì)量的影響因素和結果。必須對容器、用水

29、應嚴格控制；生產(chǎn)和檢驗區(qū)域嚴格區(qū)分。應當配備符合工藝要求的生產(chǎn)設備，配備符合產(chǎn)品標準要求的檢驗設備、儀器和器具，建立設備臺帳。與試劑直接接觸的設備和器具應易于清潔和保養(yǎng)、不與成分發(fā)生化學反應或吸附作用，不會對試劑造成污染，并應對設備的有效性進行定期驗證。本條為重點項，強調(diào)設備條件的符合性。生產(chǎn)設備應當與生產(chǎn)工藝規(guī)定和生產(chǎn)過程控制相適應，企業(yè)應當列出清單，并有文件規(guī)定；檢驗設備要與產(chǎn)品標準規(guī)定的檢測條款和檢測方法相適應，同樣應當列出清單，并有文件規(guī)定。生產(chǎn)設備的適合性，一般要通過試生產(chǎn)的過程來驗證，企業(yè)應當保存驗證記錄。生產(chǎn)中的廢液、廢物等應進行無害化處理，應當符合相關的環(huán)保要求?？蓞⒁妵噎h(huán)保

30、總局文件國家危險廢物名錄，廢棄危險化學品污染環(huán)境防治辦法等法規(guī)。一般情況下，企業(yè)都有環(huán)境評估報告書。企業(yè)應當按照經(jīng)批準的環(huán)境評估報告書規(guī)定，建立廢液、廢物等的無害化處理設施。工藝用水制水設備應當滿足水質(zhì)要求并通過驗證，其制備、儲存、輸送應能防止微生物污染和滋生，并不應對產(chǎn)品質(zhì)量和性能造成影響。制水設備應定期清洗、消毒、維護。應當配備水質(zhì)監(jiān)控的儀器與設備，并定期記錄監(jiān)控結果。本條款為適用性條款，適用于自行制備工藝用水的企業(yè)。企業(yè)應根據(jù)工藝用水的水質(zhì)要求、生產(chǎn)規(guī)模和產(chǎn)能配置相應的制水設備并驗證設備的符合性。企業(yè)應當采取管理措施，確保工藝用水的制備、儲存、輸送，定期進行檢測和監(jiān)控，定期進行清洗、消毒

31、、維護，并保存記錄?？己诉^程中企業(yè)應當能夠提供工藝用水設備的驗證記錄，維護保養(yǎng)規(guī)程、監(jiān)測規(guī)程以及相應的記錄。配料罐容器與設備連接的主要固定管道應標明內(nèi)存的物料名稱、流向，定期清洗和維護，并標明設備運行狀態(tài)。本條款為適用性條款，適用于采用大中型罐式配料和反應的生產(chǎn)企業(yè)。其反應/配料罐的管路應有明確流向標識，同一套系統(tǒng)配制不同物料時應有清洗殘留驗證，以避免前段生產(chǎn)的物料殘留污染后段生產(chǎn)的產(chǎn)品。配制過程中應有明確實時的標識。生產(chǎn)中使用的動物室應當在隔離良好的建筑體內(nèi)，與生產(chǎn)、質(zhì)檢區(qū)分開，不得對生產(chǎn)造成污染。本條款為適用性條款，適用于生產(chǎn)和檢驗過程涉及到動物的生產(chǎn)企業(yè)。比如以動物作為生產(chǎn)的反應器、或以

32、動物作為檢測標本等。凡是飼養(yǎng)試驗動物的，必須參照實驗動物管理條例，動物房不應與生產(chǎn)、質(zhì)檢區(qū)域在同一建筑內(nèi)，應有良好的通風、排污、飼養(yǎng)、清潔設施。對有特殊要求的儀器、儀表，應當安放在專門的儀器室內(nèi)，并有防止靜電、震動、潮濕或其它外界因素影響的設施。本條款為適用性條款，適用于對生產(chǎn)和檢測儀器有特殊要求的企業(yè)。特殊要求指儀器或設備對工作環(huán)境有特殊要求如溫濕度、光照、空氣擾動、電磁兼容性、表面水平度等要求，可參考儀器或設備的使用說明書進行布置。對空氣有干燥要求的操作間內(nèi)應當配置空氣干燥設備，保證物料不會受潮變質(zhì)。應當定期監(jiān)測室內(nèi)空氣濕度。本條為重點項，為適用性條款，適用于有干燥要求的生產(chǎn)。例如金標試劑

33、的生產(chǎn)，企業(yè)應在驗證基礎上制定溫濕度的要求，并根據(jù)工藝過程對需要進行空氣干燥處理的區(qū)域進行溫濕度控制。應能提供溫濕度監(jiān)測記錄。由國家批準生產(chǎn)工藝規(guī)程的體外診斷試劑，除滿足上述相應規(guī)定外，應當具有與工藝規(guī)程相適應的生產(chǎn)條件。本條款為適用性條款，由國家批準生產(chǎn)工藝規(guī)程但本細則內(nèi)未涵蓋的體外診斷試劑產(chǎn)品（如部分藥轉械產(chǎn)品）適用。應按照制造檢定規(guī)程的要求配備并保持相應的生產(chǎn)條件。第四章文件與記錄控制生產(chǎn)企業(yè)應當按照現(xiàn)行有效的醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求標準要求和產(chǎn)品特點，闡明企業(yè)質(zhì)量方針、質(zhì)量目標，建立質(zhì)量管理體系文件。本條款依據(jù)YYT0287-2003醫(yī)療器械 質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求 ，對

34、企業(yè)建立質(zhì)量管理體系進行明確要求。其中涉及兩個概念：質(zhì)量方針：由組織( 3. 3. 1)的最高管理者(3.2.7)正式發(fā)布的該組織總的質(zhì)量(3.1.1)宗旨和方向。（GB/T 19000-2000）質(zhì)量目標：在質(zhì)量(3.1.1)方面所追求的目的。（GB/T 19000-2000） 一般情況下，企業(yè)的質(zhì)量目標是逐年制定并經(jīng)主要負責人確認和批準的。企業(yè)的質(zhì)量目標是可以進行考核的，也是可以向下分解的，具體的考核方式企業(yè)應當在文件予以規(guī)定，并按規(guī)定執(zhí)行。生產(chǎn)企業(yè)應當至少建立、實施、保持以下程序文件： 1文件控制程序；2記錄控制程序；3管理職責；4設計和驗證控制程序；5采購控制程序；6生產(chǎn)過程控制程序；

35、7檢驗控制程序；8產(chǎn)品標識和可追溯性控制程序；9生產(chǎn)作業(yè)環(huán)境和產(chǎn)品清潔控制程序10數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析控制程序；11內(nèi)部審核控制程序；12管理評審控制程序；13不合格品控制程序；14糾正和預防措施控制程序；15用戶反饋與售后服務控制程序；16質(zhì)量事故與不良事件報告控制程序。生產(chǎn)企業(yè)應當至少建立、實施保持以下基本規(guī)程和記錄，并根據(jù)產(chǎn)品的具體要求進行補充：1廠房、設施、設備的驗證、使用、維護、保養(yǎng)等管理制度和記錄；2環(huán)境、廠房、設備、人員等衛(wèi)生管理制度和記錄；3菌種、細胞株、試驗動物、血清等物料的保管、使用、儲存等管理制度和記錄；4安全防護規(guī)定和記錄；5倉儲與運輸管理制度和記錄；6采購與供方評估管理制度

36、和記錄；7工藝流程圖、工藝標準操作規(guī)程、8各級物料檢驗標準操作規(guī)程；9批生產(chǎn)、批包裝、批檢驗記錄；10試樣管理制度及記錄；11工藝用水規(guī)程和記錄；12批號管理制度及記錄；13標識管理制度； 14校準品/質(zhì)控品管理規(guī)程及記錄；15檢測儀器管理及計量器具周期檢定制度和記錄；16留樣管理制度及記錄；17內(nèi)審和管理評審記錄；18不合格品評審和處理制度及記錄；19物料退庫和報廢、緊急情況處理等制度和記錄；20用戶反饋與處理規(guī)程及記錄；21環(huán)境保護及無害化處理制度；22產(chǎn)品退貨和召回的管理制度；23人員管理、培訓規(guī)程與記錄。以上規(guī)程和記錄的名稱可以企業(yè)自定，但應包括以上提及的基本內(nèi)容。企業(yè)可以根據(jù)實際情況

37、增加或刪減不適用內(nèi)容。程序：為進行某項活動或過程所規(guī)定的途徑，包括目的、要求、確認、批準、文書、表格、記錄等等，并將這些途徑形成經(jīng)過批準的、并受控的文件。生產(chǎn)企業(yè)應當建立文件的編制、更改、審查、批準、撤銷、發(fā)放及保管的管理制度。發(fā)放、使用的文件應為受控的現(xiàn)行文本。已作廢的文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。根據(jù)YY/T 0287-2003 醫(yī)療器械 質(zhì)量管理體系 用于法規(guī)的要求中4.2.3對文件控制基本要求，組織應確保文件的更改得到原審批部門或指定的其他審批部門的評審和批準，該被指定的審批部門應能獲取用于作出決定的相關背景資料。組織應至少保存一份作廢的受控文件，并確定其保存期限。這個期限應確

38、保至少在組織所規(guī)定的醫(yī)療器械壽命期內(nèi)，可以得到此醫(yī)療器械的制造和試驗的文件，但不要少于記錄(見4.2 .4 )或相關法規(guī)要求所規(guī)定的保存期限。應當按照程序對記錄進行控制，制訂記錄的目錄清單或樣式，規(guī)定記錄的標識、貯存、保管、檢索、處置的職責和要求，確定記錄的保存期限。記錄應清晰、完整，不得隨意更改內(nèi)容或涂改，并按規(guī)定簽字。根據(jù)YY/T 0287-2003 醫(yī)療器械 質(zhì)量管理體系 用于法規(guī)的要求中4.2.4對記錄控制基本要求 ，組織保存記錄的期限應至少相當于組織所規(guī)定的醫(yī)療器械的壽命期，且從組織放行產(chǎn)品的日期起不少于2年，或按相關法規(guī)要求規(guī)定。記錄的修改不得用涂改的方式，可以將原記錄劃除并修改，

39、并簽字。記錄也不得事后補充，對已經(jīng)發(fā)生缺項或漏記錄，企業(yè)應當采取其他補救措施，比如檢驗或驗證等等。第五章 設計控制與過程驗證生產(chǎn)企業(yè)應當建立完整的產(chǎn)品研制控制程序，對設計策劃、設計輸入、設計輸出、設計評審、設計驗證、設計確認、設計更改應有明確規(guī)定。本條款所指的設計對于體外診斷試劑產(chǎn)品可理解為研制開發(fā)。本部分旨在考察企業(yè)的技術能力和質(zhì)量保證能力以及對申報產(chǎn)品的掌握程度。具體概念可參見GB/T19000:2000質(zhì)量管理體系 基礎和術語?？己诉^程中，企業(yè)應提供設計控制程序，其程序中應明確對設計策劃、輸入、輸出、評審、驗證、確認、更改各個過程的要求和規(guī)定。對于具體的產(chǎn)品設計資料，企業(yè)可提供項目來源、

40、立項報告、可行性報告、研制報告、引用文獻資料、技術報告、驗證報告、檢測報告、臨床試驗報告等資料作為設計開發(fā)各階段的記錄。按照規(guī)定，企業(yè)在申請質(zhì)量管理體系考核（包括僅申請體外診斷試劑研制情況現(xiàn)場核查的），應提交以下資料（書面與電子文檔）：1體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核申請書（附表1）（第二類產(chǎn)品一式二份，第三類產(chǎn)品一式三份）；2生產(chǎn)企業(yè)總平面布置圖、工藝流程圖，并標明主要控制點；3擬注冊產(chǎn)品的“綜述資料”、“主要生產(chǎn)工藝及反應體系的研究資料”、“產(chǎn)品說明書”、“申請注冊產(chǎn)品的標準”。（按照體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）的要求提供。）在進行現(xiàn)場考核時，體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)應當提供注冊申報

41、資料。并對以下內(nèi)容進行現(xiàn)場核查。如：試制與研究記錄：試驗研制方案及其變更、試驗研制記錄的時間、試驗操作者簽名是否與申報資料一致；工藝研究及其確定工藝的試驗數(shù)據(jù)、時間是否與申報資料一致；對配合試劑使用的定標質(zhì)控品等是否符合要求；供穩(wěn)定性研究和注冊檢驗等所用樣品的試制，臨床試驗用產(chǎn)品的制備等各項研制記錄與申報資料是否一致；臨床試驗的試驗數(shù)據(jù)與申報資料是否一致。企業(yè)自稱本部分刪減的，應提供合理的刪減理由，并能提供充分的證據(jù)表明其對該產(chǎn)品技術的掌握程度，設計外包的應能提供設轉化的相關資料。對于分包裝生產(chǎn)的企業(yè)如無法提供本章節(jié)所規(guī)定的內(nèi)容，則無法進行考核。設計過程中應當按照YY/T0316-2003（I

42、DT ISO 14971：2000）醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用標準的要求對產(chǎn)品的風險進行分析和管理，并能提供風險管理報告和相關驗證記錄。風險管理的內(nèi)容應包括風險分析、驗證和管理。可從以下方面進行分析：應首先識別風險，包括使用風險和制造風險；評價風險可接受程度；在驗證基礎上采取降低或規(guī)避風險的措施，進行風險再評價，評估剩余風險和可接受程度。產(chǎn)品的風險和可接受程度、降低風險的措施及驗證、采取措施后風險的可接受水平，因不同的產(chǎn)品而異，建議參考YY/T0316-2008附錄相關內(nèi)容。應當建立和保存產(chǎn)品的全部技術規(guī)范和應用技術文件，包括文件清單、引用的技術標準、設計控制和驗證文件、工藝文件和檢驗

43、文件等。本條為重點項。技術規(guī)范：通常指國家標準、行業(yè)標準、國外相關技術標準或規(guī)范、經(jīng)批準的企業(yè)標準；應用技術文件：通常指企業(yè)內(nèi)部的產(chǎn)品技術報告、設計研發(fā)資料、設計輸出轉化后應用于生產(chǎn)和檢驗的各類工藝文件、操作規(guī)程等文件。企業(yè)應建立文件清單。應當圍繞產(chǎn)品的安全有效要求，對產(chǎn)品主要性能、生產(chǎn)環(huán)境、設施設備、主要原輔材料、采購、工藝、檢驗及質(zhì)量控制方法進行驗證，應當提供相應的驗證資料。自行研發(fā)設計、生產(chǎn)的產(chǎn)品應著重提供產(chǎn)品的研發(fā)和驗證記錄；分裝產(chǎn)品應著重提供原材料的來源和質(zhì)量控制方式。應能提供產(chǎn)品的注冊型式檢測報告。至少應包含的幾個驗證工作：工藝用水、凈化空調(diào)系統(tǒng)（如適用）、穩(wěn)定性、關鍵生產(chǎn)設備、關

44、鍵原材料、關鍵工藝參數(shù)。企業(yè)在資源充足的條件下可開展更多的驗證工作。應當根據(jù)驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后應當寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應以文件形式歸檔保存。驗證文件應當包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。驗證工作程序要求及規(guī)范化管理用以保證驗證的合理性、有效性和可追溯性。驗證方法可根據(jù)ISO14969-2005版指南性建議進行操作。例如采用變換方法進行計算，將新設計規(guī)范(3.7.3)與已證實的類似設計規(guī)范進行比較，進行試驗和演示;或者文件發(fā)布前評審等。驗證 verification：通過提供客觀證據(jù)(3.8.

45、1)對規(guī)定要求(3.1.2)已得到滿足的認定。GB/T19000:2000質(zhì)量管理體系 基礎和術語確認validation：通過提供客觀證據(jù)(3.8.1)對特定的預期用途或應用要求(3.1.2)已得到滿足的認定。GB/T19000:2000質(zhì)量管理體系 基礎和術語生產(chǎn)一定周期后，應當對關鍵項目進行再驗證。當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設備等發(fā)生改變時，質(zhì)檢或用戶反饋出現(xiàn)不合格項時，應當進行相關內(nèi)容的重新驗證。本條款當所提及的因素都不變時應為再確認過程。發(fā)生改變時為再驗證過程。再確認和再驗證應當根據(jù)程序文件規(guī)定的程序進行，并保留記錄。再驗證或再確認的范圍可根

46、據(jù)企業(yè)實際情況進行確定，不一定覆蓋所有內(nèi)容。生產(chǎn)車間停產(chǎn)超過十二個月，重新組織生產(chǎn)前應當對生產(chǎn)環(huán)境及設施設備、主要原輔材料、關鍵工序、檢驗設備及質(zhì)量控制方法等進行重新驗證。本條為適用性條款，適用于停產(chǎn)一年以上的企業(yè)恢復生產(chǎn)時。停產(chǎn)的含義：停止一切生產(chǎn)活動或停止某一類別產(chǎn)品的生產(chǎn)活動。再驗證的范圍可根據(jù)企業(yè)實際情況進行確定，不一定覆蓋所有內(nèi)容 。在驗證的要求，同第四十一條。第六章 采購控制應當建立體外診斷試劑生產(chǎn)所用物料的采購控制程序文件并按照文件要求執(zhí)行。組織應建立形成文件的程序，以確保采購的產(chǎn)品符合規(guī)定的采購要求。應當確定外購、外協(xié)物料的清單，明確物料的技術指標和質(zhì)量要求，對物料的重要程度進

47、行分級管理。嚴格遵守質(zhì)量要求進行采購和驗收，按照物料的質(zhì)量要求制定入庫驗收準則。本條為重點項。物料的重要程度是指識別物料在產(chǎn)品實現(xiàn)中起到的作用、構成比例、或對產(chǎn)品性能的影響程度。入庫驗收準則指根據(jù)物料的質(zhì)量要求所制定的判斷物料是否可以入庫的基本要求，通常指數(shù)量、合格憑證（供方是否正確，質(zhì)保書或合格證、是否在有效期內(nèi)等）、外觀性狀、性能（需進行進貨檢驗或試樣）。企業(yè)應首先識別生產(chǎn)中涉及的全部物料，并規(guī)定各種物料的技術指標和質(zhì)量要求。對物料的分類可按照功能分為主要原料、輔助原料、包裝材料等，也可按照重要程度分為ABC類。按要求采購，制定各類入庫驗收準則并執(zhí)行；應當建立供方評估制度，所用物料應從合法

48、的，具有資質(zhì)和有質(zhì)量保證能力的供方采購。應當建立合格供方名錄并定期進行評估，保存其評估結果和評價記錄。對已確定的合格供方應與之簽訂較為固定的供需合同或技術協(xié)議以確保物料的質(zhì)量和穩(wěn)定性。本條為重點項。1合法的含義：企業(yè)經(jīng)工商注冊批準合法生產(chǎn)、經(jīng)營的企業(yè)，能提供營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證（如需要）、稅務登記證明；產(chǎn)品上市符合法規(guī)要求，例如進行大包裝原料分裝生產(chǎn)的企業(yè)，其供方所提供的原料必須獲得有效產(chǎn)品注冊證。而不是非法入境或私下交易的產(chǎn)品。2具有資質(zhì)：經(jīng)批準可以從事此類產(chǎn)品生產(chǎn)經(jīng)營的供方，例如化學危險品，其供方應能提供公安部門發(fā)放的經(jīng)營許可證；建庫的菌/毒株來源應從具有資質(zhì)的單位如防疫站、臨檢中心等；質(zhì)

49、控品和標準品從中檢所或有產(chǎn)品注冊證的企業(yè)購買。3 當生產(chǎn)量較小無法簽訂長期合同或協(xié)議時，應保存采購憑證以證明是從合格供方采購的物料。供方評估是指組織應根據(jù)供方按組織的要求提供產(chǎn)品的能力評價和選擇供方。應制定選擇、評價和重新評價的準則。評價結果及評價所引起的任何必要措施的記錄應予保持。建立年度合格供方名錄，確保采購的原料來自于合格供方。主要物料的采購資料應能夠進行追溯，應當按照采購控制文件的要求保存供方的資質(zhì)證明、采購合同或加工技術協(xié)議、采購發(fā)票、供方提供的產(chǎn)品質(zhì)量證明、批進貨檢驗（驗收）報告或試樣生產(chǎn)及檢驗報告。外購的標準品和質(zhì)控品應能證明來源和溯源性。 本條為重點項。主要物料是指參與構成產(chǎn)品

50、的核心成分。應能提供采購證明（發(fā)票或報關單據(jù)等）、供方提供的質(zhì)量證明、進貨檢驗記錄或試樣記錄。本條旨在杜絕來源不明、采購失控的的物料用于產(chǎn)品正常生產(chǎn)，例如走私或非法途徑入境的生物制品或細胞株，來源不明或非法來源的大包裝原料等。企業(yè)應能提供物料來源和標準品及質(zhì)控品溯源性的說明文件。溯源性可理解如下：溯源性 traceability：通過一條具有規(guī)定不確定度的不間斷的比較鏈，使測量結果或測量標準的值能夠與規(guī)定的參考標準，通常是與國家標準或國際標準聯(lián)系起來的特性VIM：1993，定義6.10 ；歐盟IVD-導則98/79/EC中對溯源性要求“通過具有的參考檢測方法，和/或具有的較高級的參考品，必須保

51、證對校準品和/控制品定值的溯源性”。溯源至參考方法：ISO/FDIS 17511校準品和控制品定值的計量溯源性和ISO/FDIS18153標準校準品和控制品的酶催化濃度定值的計量溯源性。應當按照不同物料的性狀和儲存要求進行分類存放管理。物料應當按照規(guī)定的使用期限儲存，無規(guī)定使用期限的，其儲存一般不超過三年，期滿后應復驗。應定期盤點清庫，儲存期內(nèi)如存儲條件發(fā)生變化且可能影響產(chǎn)品質(zhì)量時，應及時復驗。物料儲存要求 ，要按照物料本身性質(zhì)進行規(guī)定，比如：溫度、濕度、密閉、振動、光線、堆高等。為此企業(yè)的物料管理文件應當規(guī)定各種物料的儲存條件。復驗庫存產(chǎn)品的性能是為了保證物料性能穩(wěn)定。儲存物料一般應當遵循“

52、先進先用”的原則。對已經(jīng)起封進行檢驗或小試生產(chǎn)的產(chǎn)品，引起實際儲存條件發(fā)生變化，所以要進行標識并保證及早使用。必須能夠提供質(zhì)控血清的來源，應當由企業(yè)或醫(yī)療機構測定病原微生物及明確定值范圍；應當對其來源地、定值范圍、滅活狀態(tài)、數(shù)量、保存、使用狀態(tài)等信息有明確記錄，并由專人負責。外購的商品化質(zhì)控物應有可追溯性。本條為重點項。1采用來源于醫(yī)院病人的質(zhì)控血清，或含高致病性病原體的陽性參考品進行質(zhì)量控制時應明確其滅活狀態(tài)、所含病原微生物的種類、滴度、傳染性等，確保生物安全；應能提供以上要求的信息。2 外購商品化質(zhì)控物質(zhì)，應明確定值水平并能實現(xiàn)追溯。企業(yè)應書面說明所采用的質(zhì)控品狀況、來源、定值和溯源性。有

53、特殊要求的物料應當根據(jù)國家相關法規(guī)要求進行采購和進貨檢驗。如危險化學品的采購可參照危險化學品安全管理條例，易制毒化學品和精神麻醉類藥物的采購應遵守麻醉藥品和精神藥品管理條例，菌毒株的采購應符合國家衛(wèi)生部相關規(guī)定等。第七章 生產(chǎn)過程控制應當按照國家批準的工藝進行生產(chǎn)，應制定生產(chǎn)所需的工序流程、工藝文件和標準操作規(guī)程，明確關鍵工序或特殊工序，確定質(zhì)量控制點，并規(guī)定應當形成的生產(chǎn)記錄。應當制定各級生產(chǎn)控制文件的編制、驗證、審批、更改等管理制度達到注冊管理辦法所規(guī)定的要求。對于生產(chǎn)工藝變更足以影響產(chǎn)品安全性、穩(wěn)定性時，應重新申報變更生產(chǎn)工藝，并按程序進行工藝修訂。本條為重點項。1 已有國家批準的工藝則

54、按照批準的工藝或制造檢定規(guī)程執(zhí)行。沒有需要國家審批部門批準的產(chǎn)品，則應由企業(yè)自行確定并批準工藝文件，并按照執(zhí)行；企業(yè)要形成修改工藝文件所要的程序，并嚴格執(zhí)行程序。經(jīng)國家批準的工藝修改后，依然需要經(jīng)原批準部門批準。2 企業(yè)至少應制定工藝流程圖（或工藝路線圖）、工藝規(guī)程文件，如有關鍵工序或特殊工序、質(zhì)量控制點，應注明，并形成生產(chǎn)記錄。特殊過程：當過程的結果不能通過其后產(chǎn)品的檢驗和試驗完全驗證時，這類過程通常被稱為特殊過程 。YY/T 0287-2003關鍵工序：對形成產(chǎn)品性能起到?jīng)Q定性作用或對產(chǎn)品質(zhì)量有重大影響的工序。應當明確生產(chǎn)、檢驗設備的適用范圍和技術要求，建立維修、保養(yǎng)、驗證管理制度，需要計

55、量的器具應當定期校驗并有明顯的合格標識。本條款主要指應明確所用生產(chǎn)設備和檢驗設備的技術要求，例如，稱量用天平的種類和精度要求、移液器精度要求、檢測儀器波長及精度要求等。一般情況下，企業(yè)在生產(chǎn)、建設被臺賬上要注明使用范圍和技術要求，所有的使用操作人員應當直接、明確地獲知這些使用范圍和技術要求，必要時要建立重要生產(chǎn)、檢驗設備的使用記錄，防止誤用、或使用中的損壞，且可追溯。應當按照生產(chǎn)工藝和空氣潔凈度級別的要求制定生產(chǎn)環(huán)境、設備及器具的清潔規(guī)程，明確清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑等要求。對生產(chǎn)環(huán)境進行定期檢查或檢測，確保能夠達到規(guī)定的要求。本條款為基本原則，旨在保證達到所需的生產(chǎn)環(huán)境

56、，偏重清潔規(guī)程等制度的建立。必要時，對清潔的方式和消毒劑的使用進行驗證，以確保達到清潔和消毒的目的。應當對每批產(chǎn)品中關鍵物料進行物料平衡核查。如有顯著差異，必須查明原因，在得出合理解釋，確認無潛在質(zhì)量事故后，方可按正常產(chǎn)品處理。物料平衡指：產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實際產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當考慮可允許的正常偏差。為避免關鍵物料投料錯誤造成試劑質(zhì)量偏差，應在投料前后進行核查，發(fā)現(xiàn)顯著差異應進行追溯，發(fā)現(xiàn)原因及時處理。物料平衡的計算：產(chǎn)出量/理論量*100%（產(chǎn)出量=產(chǎn)出合格品量+廢棄量+取樣量）。批生產(chǎn)和批包裝記錄應內(nèi)容真實、數(shù)據(jù)完整，經(jīng)操作人及復核人簽名。批記錄應當能追溯到該批產(chǎn)品

57、的原料批號、所有生產(chǎn)和檢驗步驟，記錄不得任意涂改。記錄如需更改，應在更改處簽署姓名和日期并注明更改原因，更改后原數(shù)據(jù)應可辨認。批生產(chǎn)記錄應當按照批號歸檔，保存至產(chǎn)品有效期后一年。本條為重點項。強調(diào)批記錄的真實性、可追溯性、保存期限要求。有客觀數(shù)據(jù)的應保留原始數(shù)據(jù)記錄。不同品種的產(chǎn)品的生產(chǎn)應做到有效隔離，以避免相互混淆和污染。有數(shù)條包裝線同時進行包裝時，應當采取隔離或其它有效防止混淆的措施。本條為適用性條款，多品種產(chǎn)品同時生產(chǎn)時適用。應相互隔離，防止混淆，可通過區(qū)域劃分、明顯標識、合理的生產(chǎn)流程安排中間清場等方式進行隔離。前一道工藝結束后或前一種產(chǎn)品生產(chǎn)結束后必須進行清場，確認合格后才可以入場進

58、行其他生產(chǎn)，并保存清場記錄。相關的配制和分裝器具必須專用，使用后進行清洗、干燥等潔凈處理。同一種產(chǎn)品不同工藝、工序或不同品種相同工序、工藝其生產(chǎn)間隔內(nèi)必須清場，以免相互交叉造成污染，保留清場記錄；不同種類試劑進行分裝時應配備各自專用的分裝管道，如共用同一分裝管道應進行清洗驗證。一般情況下,清場的范圍和程序應為： （1）清理剩余的原輔料（包括工藝用水等生產(chǎn)中使用的全部物料），移送備料間; （2）收集該批產(chǎn)品的各種記錄，送交管理人員或下一工序；清除與該批產(chǎn)品有關的設備、容器上的標志;（3）需銷毀的廢品、廢標簽、廢包裝材料應按有關規(guī)定處理; （4）清理室內(nèi)環(huán)境衛(wèi)生，清理或清洗設備、容器、工具（必要時

59、進行滅菌）; （5）將清潔劑、消毒劑以及清潔工具收集至清潔工具間; （6）在確認清場工作全部完成以后，應詳細填寫清場記錄并及時通知檢查人員進行檢查; （7）檢查合格后，由檢查人員在清場記錄上簽字并記錄檢查結果（或簽發(fā)清場合格證）。如不合格應重新清場，直至合格為止。企業(yè)應制定工藝用水的規(guī)程。驗證并規(guī)定工藝用水的質(zhì)量標準、檢驗周期和保存期限。應當配備相應的儲水條件和水質(zhì)監(jiān)測設備，定期記錄并保存監(jiān)測結果。本條為重點項。強調(diào)對工藝用水的控制要求。1 企業(yè)應在研制過程中驗證工藝用水，明確水質(zhì)要求，保留驗證記錄，輸出制定工藝用水規(guī)程；2 工藝用水規(guī)程必須規(guī)定以下內(nèi)容：水質(zhì)標準和指標要求，檢驗周期、檢驗項目

60、、檢驗方法和設備、工藝用水儲存條件、儲存期限；3 配備相應的儲存條件和檢測設備，應定期記錄檢測結果。在生產(chǎn)過程中，應當建立產(chǎn)品標識和生產(chǎn)狀態(tài)標識控制程序，對現(xiàn)場各類物料和生產(chǎn)區(qū)域、設備的狀態(tài)進行識別和管理。本條為重點項。應注重如下幾方面內(nèi)容：1物料標識：生產(chǎn)現(xiàn)場物料的名稱、批號、濃度或效價、有效期等重要信息應能夠進行標識或追溯；2 生產(chǎn)區(qū)域：可按照區(qū)域功能例如配制區(qū)、包被區(qū)、分裝區(qū)等予以標識；3 設備狀態(tài)：可按照使用狀態(tài)進行標識，例如停用中、維修中、保養(yǎng)中、正常使用中等。物料應當按照先進先出的原則運行。應當明確規(guī)定中間品的儲存條件和期限。已被取樣的包裝應有取樣標記。中間品的儲存狀態(tài)易被遺漏應加