肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗凝藥物的選擇

1、肝素誘導(dǎo)血小板降低癥抗凝藥品選擇Anticoagulant selection of heparin-induced thrombocytopenia 第1頁01肝素誘導(dǎo)血小板降低癥概念03HIT發(fā)生后抗凝藥品選擇02肝素誘導(dǎo)血小板降低癥診療04總結(jié)目 錄COMPANY第2頁第一部分The concept of heparin-induced thrombocytopenia肝素誘導(dǎo)血小板降低癥概念第3頁肝素誘導(dǎo)血小板降低癥概念肝素誘導(dǎo)血小板降低癥（heparin-induced thrombocytopenia ）是在 應(yīng)用肝素類藥品過程中出現(xiàn)、由抗體介導(dǎo)肝素不良反應(yīng)，臨床上以血小板計(jì)數(shù)降低

2、為主要表現(xiàn)，可引發(fā)靜、動(dòng)脈血栓形成，嚴(yán)重者甚至造成死亡第4頁肝素誘導(dǎo)血小板降低癥概念HIT I型為良性過程發(fā)生率為10%20%通常發(fā)生在使用肝素后12d血小板計(jì)數(shù)普通不低于100 X109/L不會(huì)造成血栓或出血事件在不停用肝素類藥品情況下可自行恢復(fù)，不需要停藥和特殊處理HIT II型為免疫相關(guān)性血小板計(jì)數(shù)顯著降低、伴/不伴有嚴(yán)重血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)其中血栓形成及栓塞并發(fā)癥是造成HIT患者死亡和病殘主要原因HIT造成患者截肢及死亡百分比高達(dá)20%30%除非尤其說明，當(dāng)前文件中、臨床上所指HIT是指HIT II型第5頁肝素誘導(dǎo)血小板降低癥流行病學(xué)因?yàn)樵\療伎倆不足，HIT確實(shí)切發(fā)生率尚不清楚肝素暴露人群中，

3、HIT混合抗體陽性率可達(dá)20%以上，但臨床HIT實(shí)際發(fā)生率很低國內(nèi)個(gè)案報(bào)道以普通肝素誘發(fā)HIT為主，少數(shù)為LMWH，其中僅有少數(shù)進(jìn)行了HIT混合抗體檢測(cè)不一樣類型患者和肝素暴露情況下HIT發(fā)生率中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)血栓防治專業(yè)委員會(huì). 肝素誘導(dǎo)血小板降低癥中國教授共識(shí)()J. 中華醫(yī)學(xué)雜志, (6).第6頁HIT以血小板計(jì)數(shù)降低，伴血栓形成（HIT with thrombosis，HITT）或不伴血栓形成（isolated HIT，孤立HIT）為主要臨床表現(xiàn)，少數(shù)患者可出現(xiàn)急性全身反應(yīng)，HIT相關(guān)出血少見HIT臨床表現(xiàn)肝素誘導(dǎo)血小板降低癥臨床表現(xiàn)第7頁經(jīng)經(jīng)典HIT（60%）血小板計(jì)數(shù)

4、顯著降低發(fā)生于肝素給藥后510d（肝素給藥首日定為0d）速發(fā)型HIT（30%）血小板計(jì)數(shù)在接觸肝素后24h內(nèi)（最早數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)）快速降低，這類患者多于過去100d內(nèi)（尤其是30d內(nèi)）曾經(jīng)使用肝素類藥品遲發(fā)型HIT（10%）血小板數(shù)量顯著降低發(fā)生于停用肝素后3周之內(nèi)，可能與患者循環(huán)血液中連續(xù)存在高濃度HIT抗體相關(guān)60%30%10%肝素誘導(dǎo)血小板降低癥臨床表現(xiàn)第8頁第二部分Diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia肝素誘導(dǎo)血小板降低癥診療第9頁肝素誘導(dǎo)血小板降低癥診療總分小于 4 分，陰性率 97%-99%；總分 4-5 分，陽性率10%-20

5、%；總分 6-8 分，陽性率40%-80%Linkins L A, Dans A L, Moores L K, et al. Treatment and Prevention of Heparin-Induced Thrombocytopenia : Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice GuidelinesJ. Chest, , 141(2 Suppl):e495S.第1

6、0頁第三部分Anticoagulant selection of heparin-induced thrombocytopenia肝素誘導(dǎo)血小板降低癥抗凝藥品選擇第11頁肝素誘導(dǎo)血小板降低癥抗凝藥品選擇HIT治療初始治療階段維持治療階段阿加曲班比伐蘆定磺達(dá)肝癸鈉華法林NOAC孤立HIT患者假如不替換抗凝治療，單純停用肝素而未接收非肝素類抗凝藥品，30d內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)最少為17%，有可能高達(dá)55%中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)血栓防治專業(yè)委員會(huì). 肝素誘導(dǎo)血小板降低癥中國教授共識(shí)()J. 中華醫(yī)學(xué)雜志, (6).第12頁肝素誘導(dǎo)血小板降低癥抗凝藥品選擇特點(diǎn)阿加曲班比伐蘆定磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)制直接凝血酶

7、抑制劑直接凝血酶抑制劑選擇性 Xa 因子抑制劑半衰期40 50 min25 min17 h去除路徑肝臟酶路徑80%，腎臟20%腎臟HIT獲批適應(yīng)證HIT治療/PCIPCI/心外科手術(shù)否使用方法靜脈輸注靜脈輸注皮下注射監(jiān)測(cè)項(xiàng)目APTT、ACTAPTT、ACT抗凝血因子 Xa 活性影響INR+ + + +-免疫特點(diǎn)無與來匹蘆定及重組水蛭素抗體潛在交叉反應(yīng)還未確立磺達(dá)肝癸鈉和HIT發(fā)生之間因果關(guān)系拮抗劑無無無胎盤透過不清楚不清楚微量血液透析去除率（%）202520中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)血栓防治專業(yè)委員會(huì). 肝素誘導(dǎo)血小板降低癥中國教授共識(shí)()J. 中華醫(yī)學(xué)雜志, (6).第13頁肝素誘導(dǎo)血小

8、板降低癥抗凝藥品選擇82家中心入選2194例擬行急診PCIAMI患者，將其隨機(jī)分為比伐蘆定組（n=735）、肝素組（n=729）和肝素聯(lián)合替羅非班組（n=730），于PCI圍術(shù)期分別應(yīng)用比伐蘆定、肝素及肝素+替羅非班行抗栓治療；隨訪一年，觀察并比較術(shù)后30天及1年時(shí)，各組患者療效終點(diǎn)及安全終點(diǎn)差異研究主要療效終點(diǎn)是術(shù)后30天NACE，次要終點(diǎn)是術(shù)后1年時(shí)NACE、術(shù)后30天及1年時(shí)主要不良心腦血管事件（MACCE）和任何出血事件（美國出血學(xué)術(shù)研究會(huì)BARC定義）；安全終點(diǎn)為術(shù)后30天及1年支架內(nèi)血栓（美國學(xué)術(shù)研究協(xié)會(huì)ARC確定或可能血栓）及術(shù)后30天血小板降低癥初始治療 比伐蘆定第14頁肝素誘

9、導(dǎo)血小板降低癥抗凝藥品選擇Han Y, Guo J, Zheng Y, et al. Bivalirudin vs heparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the BRIGHT randomized clinical trialJ. Journal of the American Medical Association, , 313(13):1336.第15頁肝素誘導(dǎo)血小板降低癥抗凝藥品選擇Han Y,

10、Guo J, Zheng Y, et al. Bivalirudin vs heparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the BRIGHT randomized clinical trialJ. Journal of the American Medical Association, , 313(13):1336.第16頁肝素誘導(dǎo)血小板降低癥抗凝藥品選擇Han Y, Guo J, Zheng Y, et a

11、l. Bivalirudin vs heparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the BRIGHT randomized clinical trialJ. Journal of the American Medical Association, , 313(13):1336.結(jié)論： 與肝素組、肝素聯(lián)合替羅非班組相比，AMI患者急診PCI圍術(shù)期應(yīng)用比伐蘆定可顯著降低30天及1年時(shí)NACE發(fā)生率；顯著降低BAR

12、C 25型出血及血小板降低風(fēng)險(xiǎn)；缺血事件發(fā)生率無顯著差異第17頁ESCST段抬高型急性心肌梗死管理指南推薦對(duì)于HIT擬行直接PCI患者首選使用比伐蘆定（I，C）中國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（）對(duì)于穩(wěn)定性冠心病HIT患者，PCI圍手術(shù)期抗凝提議選擇比伐蘆定（I，C） ESC心肌血運(yùn)重建指南指出，對(duì)于有HIT病史患者，應(yīng)用比伐蘆定抗凝是最好選擇提議： 急性或亞急性HIT患者需行PCI治療時(shí)提議首選比伐蘆定；既往有HIT病史，如HIT抗體連續(xù)陽性，需行心臟導(dǎo)管治療或PCI時(shí)也提議使用比伐蘆定； 急性或亞急性HIT患者需行緊急心臟手術(shù)時(shí)，推薦使用比伐蘆定。既往HIT病史患者如HIT抗體仍陽性，擬緊急行

13、心臟手術(shù)，也提議使用比伐蘆定肝素誘導(dǎo)血小板降低癥抗凝藥品選擇初始治療 比伐蘆定中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)血栓防治專業(yè)委員會(huì). 肝素誘導(dǎo)血小板降低癥中國教授共識(shí)()J. 中華醫(yī)學(xué)雜志, (6).第18頁納入阿加曲班組 41 例無抗凝劑組 38 例初始治療 阿加曲班肝素誘導(dǎo)血小板降低癥抗凝藥品選擇第19頁阿加曲班組全部治療例次均按預(yù)期完成無抗凝劑組較預(yù)期提早結(jié)束治療，其中15 例次更換濾器或管路繼續(xù)治療阿加曲班組無抗凝劑組級(jí)凝血 10例次32例次級(jí)凝血2例次15例次級(jí)凝血0例次20例次初始治療 阿加曲班肝素誘導(dǎo)血小板降低癥抗凝藥品選擇盛曉華, 李軍輝, 范瑛,等. 阿加曲班抗凝法在伴有血小板降

14、低膿毒血癥患者行連續(xù)性腎臟替換治療中應(yīng)用J. 中華臨床醫(yī)師雜志:電子版, , 9(23):9-13.第20頁肝素誘導(dǎo)血小板降低癥抗凝藥品選擇阿加曲班組全部治療例次均按預(yù)期完成無抗凝劑組較預(yù)期提早結(jié)束治療，其中15 例次更換濾器或管路繼續(xù)治療阿加曲班組無抗凝劑組級(jí)凝血 10例次32例次級(jí)凝血2例次15例次級(jí)凝血0例次20例次（14.7%）結(jié)論： 在伴有血小板降低膿毒血癥患者行CRRT 治療中采取阿加曲班抗凝方法安全有效第21頁術(shù)前及術(shù)后當(dāng)日兩組患者血小板計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)，術(shù)后第1天及第5天后肝素組血小板顯著低于阿加曲班組；術(shù)后兩組肝腎功效及凝血指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 結(jié)論： 心血

15、管外科術(shù)后常規(guī)使用阿加曲班行動(dòng)靜脈沖洗抗凝對(duì)血小板數(shù)量影響小，可降低HIT發(fā)生，同時(shí)無出血風(fēng)險(xiǎn)肝素誘導(dǎo)血小板降低癥抗凝藥品選擇曹芳芳, 張海濤, 張永輝,等.心血管外科術(shù)后阿加曲班與肝素動(dòng)靜脈沖洗抗凝效果比較J. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, , 43(6):518-522.第22頁磺達(dá)肝癸鈉腎功效不全時(shí)應(yīng)依據(jù)CrCl調(diào)整劑量在妊娠合并急性或亞急性HIT患者提議使用磺達(dá)肝癸鈉既往HIT病史，合并血栓形成（與HIT無關(guān)），且CrCl20 ml/min 患者也可使用，直到成功向華法林過渡可作為比伐蘆定或阿加曲班向華法林轉(zhuǎn)換時(shí)過渡初始治療 磺達(dá)肝癸鈉維持治療 NOACNOAC僅見小型研究及病例報(bào)道NOAC（如達(dá)

16、比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等）用于HIT患者治療不但用藥方便，不需要檢測(cè)INR，而且是有效和安全在發(fā)生HIT人群中，利伐沙班可減輕HIT后血小板深入降低，并可降低血栓事件發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板降低癥抗凝藥品選擇第23頁磺達(dá)肝癸鈉腎功效不全時(shí)應(yīng)依據(jù)CrCl調(diào)整劑量在妊娠合并急性或亞急性HIT患者提議使用磺達(dá)肝癸鈉既往HIT病史，合并血栓形成（與HIT無關(guān)），且CrCl20 ml/min 患者也可使用，直到成功向華法林過渡可作為比伐蘆定或阿加曲班向華法林轉(zhuǎn)換時(shí)過渡初始治療 磺達(dá)肝癸鈉維持治療 NOACNOAC僅見小型研究及病例報(bào)道NOAC（如達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等）用于

17、HIT患者治療不但用藥方便，不需要檢測(cè)INR，而且是有效和安全在發(fā)生HIT人群中，利伐沙班可減輕HIT后血小板深入降低，并可降低血栓事件發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板降低癥抗凝藥品選擇第24頁診療為HIT未服用華法林停用肝素類藥品，給予非肝素類抗凝藥血小板計(jì)數(shù)升高至150 x 109/L或恢復(fù)至基線水平聯(lián)用華法林重合最少5d停用非肝素類抗凝藥已服用華法林給予維生素K中和華法林維持治療 華法林注意： 1.華法林初始劑量 2.5-3.0 mg； 2.INR目標(biāo)值為 2.0 3.0； 3.對(duì)于孤立HIT患者，提議應(yīng)用非肝素類抗凝藥品最少1個(gè)月，而且血小板數(shù)量恢復(fù)并穩(wěn)定于基線水平；而HITT患者，提議抗凝治療最少

18、3個(gè)月肝素誘導(dǎo)血小板降低癥抗凝藥品選擇第25頁常規(guī)測(cè)定基礎(chǔ)INR水平病情穩(wěn)定、血小板計(jì)數(shù)150 X 109/L或恢復(fù)至基線過渡至華法林（起始劑量2.53.0mg/d）與比伐蘆定重合5d以上每日監(jiān)測(cè)，到達(dá)目標(biāo)INRINR未達(dá)標(biāo)INR達(dá)標(biāo)，APTT40sINR達(dá)標(biāo)，APTT40s繼續(xù)聯(lián)用，24h后復(fù)測(cè)繼續(xù)華法林治療4h后復(fù)測(cè)INR、APTT也可在轉(zhuǎn)換為華法林之前，先從比伐蘆定轉(zhuǎn)換為磺達(dá)肝癸鈉作為過渡（對(duì)INR影響?。┍确ヌJ定 華法林過渡 肝素誘導(dǎo)血小板降低癥抗凝藥品選擇第26頁第四部分Anticoagulant selection of heparin-induced thrombocytopenia總 結(jié)第27頁HIT患者一經(jīng)診療或者高度懷疑應(yīng)馬上停用肝素，并接收非肝素類抗凝藥品治療HIT患者是血栓栓塞和出血事件高危人群，需加強(qiáng)抗凝與預(yù)防出血藥學(xué)監(jiān)護(hù)藥品選擇藥學(xué)監(jiān)護(hù)不提議常規(guī)預(yù)防性輸注血小板，以防止?jié)撛谘ㄋㄈL(fēng)險(xiǎn)臨床處理各種原因造成血小板降低癥和肝素暴露普遍存在，需防止過分診療臨床判斷總 結(jié)第28頁參考文件Linkins L A, Dans A L, Moores L K, et al. Treatment and Prevention of Heparin-Induced Thrombocytopenia : Antithrombotic Therapy and Pre