利妥昔單抗聯(lián)合FC方案治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的療效和安

1、利妥昔單抗聯(lián)合FC方案治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的療效和安全性評(píng)價(jià)趙龍，席亞明*，郭敏，晁榮，靳蕊蕊 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院血液科，血液學(xué)研究所（蘭州 730000）摘要 目的 本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)利妥昔單抗與氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺（FC）組成的FCR方案對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）的治療效果和安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed,Cochrane Library，SpringerLink，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）,中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）20002011年間發(fā)表的關(guān)于FC和或FCR方案治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的文獻(xiàn)資料。并納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）,采用Review manger5.0軟件進(jìn)行

2、meta分析。 結(jié)果 共納入三篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），共1623例患者。Meta分析結(jié)果顯示，F(xiàn)CR方案與FC方案相比，無進(jìn)展生存期（PSF）P0.001，總體生存率(OR) OR=1.94,95%CI(1.49,2.53)，P0.00001,完全緩解率（CR）OR=2.53,95%CI(2.00,3.21)，P0.00001, /級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥（Grade 3 or 4 Neutropenia）OR=1.60,95%CI(1.33,1.92)，P0.00001差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。部分緩解率（PR）OR=0.74,95%CI(0.35,1.55)，P=0.43, /級(jí)血小板減少癥（Grad

3、e 3 or 4 Thrombocytopenia）OR=0.97,95%CI(0.74,1.27)，P=0.83, 自身免疫性溶血性貧血（AIHA）OR=0.86,95%CI(0.59,1.27)，P=0.45差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 利妥昔單抗聯(lián)合氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺組成的FCR方案可明顯延長(zhǎng)慢性淋巴細(xì)胞白血病的無進(jìn)展生存期，提高總體生存率和部分緩解率。但是部分患者也會(huì)出現(xiàn)/級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥，血小板減少癥，自身免疫性溶血性貧血，惡心嘔吐等不良反應(yīng)。關(guān)鍵詞 慢性淋巴細(xì)胞性白血?。焕孜魡慰?；氟達(dá)拉濱；環(huán)磷酰胺；Meta分析Effectiveness and Safety of FCR Regi

4、me for chronic lymphocytic leukemia：A Systematic ReviewZHAO Long，XI Ya-ming*，GUO Ming，CHAO Rong，JIN Rui-ruiInstitute of Hematology and Department of Hematology, The First Clinical Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, ChinaAbstract Objective To assess the clinical effectiveness and safety

5、of rituximab combined with FC chemotherapy regimen for patients with chronic lymphoblastic leukemia (cLL). Methods We searched the PubMed, SpringerLink, Cochrane Library,CNKI, andCBM databases from 2000 to 2011. Randomized controlled trials (RCTs) about FC or FCR regimef or CLL were retrieved. The m

6、ethodological quality of the included studies was assessed according the Cochrane Reviewers Handbook. Meta-analyses were performed using RevMan 5.0 soft ware. Results Three RCTs involving 1623 patients with CLL were included. Results of Meta-analysis showed that significant differences were found in

7、 the progression-free survival（PSF）P0.001,overall response（OR）OR=1.94,95%CI(1.49,2.53)，P0.00001,complete remission（CR）OR=2.53,95%CI(2.00,3.21)，P0.00001, grade 3 or 4 neutropeniaOR=1.60,95%CI(1.33,1.92)，P0.00001,but not signiicant differences of grade 3 or 4 thrombocytopenia OR=0.97,95%CI(0.74,1.27)，

8、P=0.83 and autoimmune hemolytic anemiaOR=0.86,95%CI(0.59,1.27)，P=0.45between FCR and FC regimen. Conclusion The FC regime can improve the progression-free survival, overall response and complete remission.Meanwhile，it can increase the incidence of grade 3 or 4 events.Key words Chronic lymphocytic le

9、ukemia ; Rituximab; Fludarabine; Cyclophosphamide; Meta-analysis; Systematic review慢性淋白細(xì)胞白血?。–hronic lymphocytic leukemia,CLL）是一種起源于B細(xì)胞的惡性克隆性疾病，以外周血，骨髓和淋巴組織中出現(xiàn)形似正常成熟的小淋巴細(xì)胞但功能異常的B淋巴細(xì)胞為特征。病程長(zhǎng)短不一，短者一到兩年，長(zhǎng)的可達(dá)到數(shù)十年 ADDIN EN.CITE 顧衛(wèi)軍2008616617顧衛(wèi)軍徐衛(wèi)錢思軒吳雨潔洪鳴陳麗娟吳漢新陸化仇紅霞李建勇南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院血液科;利妥昔單克隆抗體聯(lián)合氟達(dá)拉濱

10、及環(huán)磷酰胺治療慢性淋巴細(xì)胞白血病中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志938-94204慢性淋巴細(xì)胞白血病FCR方案利妥昔單克隆抗體氟達(dá)拉濱環(huán)磷酰胺20081009-213711-4423/R/grid2008/brief/detailj.aspx?filename=XYSY200804051&dbname=CJFQ2008Cnki HYPERLINK l _ENREF_1 o 顧衛(wèi)軍, 2008 #6 1。這種疾病在我國(guó)發(fā)病率較低，而在西方歐美國(guó)家，尤其是白色人種的發(fā)病率較高。是西方國(guó)家發(fā)病率最高的白血病類型 ADDIN EN.CITE Ricci2009122121217Ricci, F.T

11、edeschi, A.Morra, E.Montillo, M.Department of Oncology/Haematology, Niguarda Ca'Granda Hospital, Milan, Italy.Fludarabine in the treatment of chronic lymphocytic leukemia: a reviewTher Clin Risk ManagTher Clin Risk Manag187-207512009/05/142009Feb1176-6336 (Print)1176-6336 (Linking)1943662226975

12、28NLMeng HYPERLINK l _ENREF_2 o Ricci, 2009 #12 2。此外，慢淋在老年人中的發(fā)病率也較高，且近年來有增高的趨勢(shì)。長(zhǎng)期以來，人們廣泛采用烷化劑如苯丁酸氮芥和環(huán)磷酰胺做為慢性淋巴細(xì)胞白血病治療的首選藥物 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_3 o Wierda, 2006 #3 3-6。也有研究發(fā)現(xiàn)烷化劑可與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，如潑尼松，長(zhǎng)春新堿等但總體生存率和完全緩解率都沒有顯著變化。后來，有文獻(xiàn)報(bào)道嘌呤類似物與烷化劑在治療慢性淋巴細(xì)胞白血病方面有協(xié)同作用，從20世紀(jì)80年代氟達(dá)拉濱作

13、為第一個(gè)進(jìn)入臨床應(yīng)用的嘌呤類似物，尤其是與環(huán)磷酰胺組成的FC方案總有效率達(dá)到86.7% ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_7 o 王欣, 2009 #4 7, HYPERLINK l _ENREF_8 o Robak, 2010 #2 8，完全緩解率達(dá)到23.4% ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_9 o Flinn, 2007 #5 9，無進(jìn)展生存時(shí)間達(dá)到31.6個(gè)月 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK

14、l _ENREF_9 o Flinn, 2007 #5 9.利妥昔單抗是一種抗CD20+B細(xì)胞的單克隆抗體藥物，廣泛應(yīng)用于治療B細(xì)胞霍奇金淋巴瘤 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_4 o Hallek, 2010 #1 4, HYPERLINK l _ENREF_10 o Dretzke, 2010 #9 10, HYPERLINK l _ENREF_11 o OBrien, 2010 #4 11，同時(shí)也是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的治療慢淋淋巴細(xì)胞白血病的一線藥物，并與氟達(dá)拉濱，環(huán)磷酰胺組成FCR方案已經(jīng)在國(guó)外應(yīng)用 ADDIN EN.

15、CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_12 o Byrd, 2010 #2 12-14。而在國(guó)內(nèi)尚應(yīng)用較少。且利妥昔單抗在慢性淋巴細(xì)胞白血病中的治療效果尚不確切。本文采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)FCR方案和FC方案的療效和安全性進(jìn)行對(duì)比分析。為臨床醫(yī)師提供有效的循證證據(jù)。1 材料和方法1.1資料來源計(jì)算機(jī)檢索Pubmed，SpringerLink，Cochrane library，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中2000年到2010年間關(guān)于慢性淋巴細(xì)胞白血病治療的文獻(xiàn)資料，并手工檢索中華血液學(xué)雜志等，同時(shí)檢索灰色文獻(xiàn)。對(duì)于不能下載到全文的文獻(xiàn)

16、，主動(dòng)聯(lián)系作者，予以咨詢和索取。納入文獻(xiàn)全為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（包括多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）。對(duì)于是否納入的資料，由兩名以上組員討論決定。1.2檢索策略檢索采用Pubmed（MeSH）和基本檢索相結(jié)合的方式，以chronic lymphocytic leukemia，fludarabine，cyclophosphamide，rituximab（Mabthera，anti20，anti20antibody）為英文檢索詞。以慢性淋巴細(xì)胞白血病，氟達(dá)拉濱，環(huán)磷酰胺，利妥昔單抗（美羅華，CD20抗體）為中文檢索詞。1.3納入和排除標(biāo)準(zhǔn)1.3.1 研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn) ADDIN EN.CITE ADDIN EN.

17、CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_3 o Wierda, 2006 #3 3： = 1 * GB3 血清總膽紅素2mg/dl = 2 * GB3 血清肌酐清除率60ml/min = 3 * GB3 中性粒細(xì)胞1109/l，血小板5.109/l = 4 * GB3 累積疾病評(píng)定1 = 5 * GB3 通過骨髓穿刺和骨髓活檢確診疾病，并排除其他血液系統(tǒng)疾病。1.3.2研究對(duì)象的排除標(biāo)準(zhǔn)： = 1 * GB3 治療前有感染癥狀 = 2 * GB3 接受過抗體治療或造血干細(xì)胞移植者 = 3 * GB3 患有侵襲性B細(xì)胞腫瘤并轉(zhuǎn)移，使用核苷類似物引起毒性反應(yīng)者 = 4 * GB3

18、 患有自身免疫性溶血性貧血 = 5 * GB3 患有惡性腫瘤晚期最后兩年 = 6 * GB3 獲得性免疫缺陷病毒（HIV）,乙肝病毒（HBV）,丙肝病毒（HCV）感染 = 7 * GB3 嚴(yán)重的高血壓，心臟病患者，新近患有心肌梗死，未控制的糖尿病 = 8 * GB3 有癲癇癥狀急需治療并患有需要多于1個(gè)月皮質(zhì)類固醇激素治療的疾病 = 9 * GB3 懷孕或處于哺乳期 = 10 * GB3 新近使用臨床試驗(yàn)用藥。1.4結(jié)果判斷根據(jù)美國(guó)NCI-WG標(biāo)準(zhǔn) ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_3 o Wierda, 2006 #3 3

19、.采用主要結(jié)局指標(biāo)，無進(jìn)展生存期（PSF），完全緩解率（CR），總體緩解率（OR），/級(jí)中性粒減少癥，血小板減少癥，貧血。次要結(jié)局指標(biāo)部分緩解率（PR），肺炎，惡心嘔吐等不良反應(yīng)。1.5質(zhì)量評(píng)估按照Cochrane Handbook5.0.1質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入的文獻(xiàn)資料的隨機(jī)選擇方法，是否隱藏，盲法，意向性分析，隨訪時(shí)間，偏倚來源進(jìn)行評(píng)價(jià)。1.6資料提取仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)資料后納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或臨床對(duì)照試驗(yàn),納入文獻(xiàn)的內(nèi)容包括：研究對(duì)象標(biāo)準(zhǔn)，方法學(xué)評(píng)價(jià)，病例特點(diǎn)，治療方案，療效評(píng)估，后期隨訪等。1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)分析利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review manger5.0軟件進(jìn)行Met

20、a分析，首先對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，采用x2檢驗(yàn)，若P0.05且I25%是表明有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行合并分析。當(dāng)資料有明顯的臨床異質(zhì)性或統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，且不能合并分析時(shí)，則進(jìn)行描述性分析。若納入文獻(xiàn)間無異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模式。發(fā)生偏倚則采用到漏斗圖顯示，并使用SPSS17.0軟件進(jìn)行直線回歸分析。2結(jié)果2.1檢索結(jié)果和資料特征共檢出與慢性淋巴細(xì)胞白血病治療相關(guān)中文文獻(xiàn)56篇，英文文獻(xiàn)631篇，具體閱讀文獻(xiàn)摘要和題目，初篩文獻(xiàn)篇，仔細(xì)閱讀初篩后文獻(xiàn)，最終納入3篇外文文獻(xiàn)，其中2篇為多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，1篇為多因素隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括氟達(dá)拉濱單藥組（F），氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)合組（F

21、C）以及利妥昔單抗和FC方案組成的FCR組。共1623例患者。（圖1）2.2納入文獻(xiàn)的特征納入的三篇RCT隨訪時(shí)間都1年，有兩篇對(duì)隨機(jī)方法情況進(jìn)行了描述。但對(duì)盲法未提及。三篇失訪率都20%。（表1）閱讀全文后，排除非RCT文獻(xiàn)15篇，非FC和FCR方案文獻(xiàn)9篇最終納入RCT3篇初步篩查后納入文獻(xiàn)26篇檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢出687篇相關(guān)文獻(xiàn)Pubmed 116篇，Cochrane Library 66篇SpringerLink449篇，CNKI 32篇，CBM2 4篇通過閱讀題目和摘要，排除重復(fù)文獻(xiàn)和無關(guān)文獻(xiàn)540篇，綜述51篇圖1 文獻(xiàn)檢索和納入流程表1 納入研究的基本特征 納入研究研究地點(diǎn)病

22、例數(shù)隨機(jī)法盲法失訪FCR/FC分 配隱 藏隨訪時(shí)間質(zhì)量等級(jí)FC FCRWillia2005 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_3 o Wierda, 2006 #3 3美國(guó)111143未描述無不清楚不清楚32月C級(jí)MHallek 2010 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_4 o Hallek, 2010 #1 4德國(guó)等11國(guó)家408409隨機(jī)表無11 / 5不清楚3年B級(jí)Tadeusz 2010 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.D

23、ATA HYPERLINK l _ENREF_8 o Robak, 2010 #2 8波蘭等17國(guó)家276276隨機(jī)表無40 /28不清楚25月B級(jí)2.3療效評(píng)價(jià)2.3.1無進(jìn)展生存期（PSF） 有兩篇文獻(xiàn)報(bào)道了疾病的無進(jìn)展生存期，其中Tadeusz 等報(bào)道，采用FC方案組中位無進(jìn)展生存期為20.6個(gè)月，采用FCR方案中位無進(jìn)展生存期為30.6個(gè)月P0.001,95%CI(0.51,0.82) ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_8 o Robak, 2010 #2 8。M Hallek等進(jìn)行的多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明FC方案組

24、2年無進(jìn)展生存期的人數(shù)達(dá)45%，而FCR組2年無進(jìn)展生存期人數(shù)達(dá)到65%。中位無進(jìn)展生存期FC方案組為32.8個(gè)月，F(xiàn)CR方案組51.8個(gè)月 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_4 o Hallek, 2010 #1 4。兩組之間有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P0.0001）。2.3.2總體生存率（OR） 納入的兩篇文獻(xiàn)都報(bào)道了總體生存率（OR），異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.24，I2=29%），采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行meta分析，結(jié)果表明兩組OR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義OR=1.94,95%CI(1.49,2.53)，P0.0000

25、1（圖2）。2.3.3完全緩解率（CR） 三篇文獻(xiàn)都進(jìn)行了CR的描述，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.45，I2=0%）,故采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行meta分析，結(jié)果表明兩組CR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義OR=2.53,95%CI(2.00,3.21)，P0.00001（圖3）。2.3.4部分緩解率（PR） Tadeusz和Willa等分別報(bào)道了部分緩解率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.02，I2=81%）,故采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行meta分析，結(jié)果表明兩組PR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義OR=0.74,95%CI(0.35,1.55)，P=0.43（圖4）。2.4 安全性評(píng)價(jià)2.4.1 /級(jí)粒細(xì)

26、胞減少癥（Grade 3 or 4 Neutropenia） 三篇文獻(xiàn)都報(bào)道了使用兩種化療方案后產(chǎn)生粒細(xì)胞減少癥，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.05，I2=67%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示兩組/級(jí)粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異OR=1.60,95%CI(1.33,1.92)，P0.00001（圖5）。2.4.2 /級(jí)血小板減少癥（Grade 3 or 4 Thrombocytopenia） 有兩篇文獻(xiàn)報(bào)道化療后產(chǎn)生血小板減少癥。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.13,I2=51%)，故采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行meta分析。結(jié)果表明兩組/級(jí)血小板減少癥的發(fā)

27、生無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異OR=0.97,95%CI(0.74,1.27)，P=0.83（圖5）。2.4.3貧血（Anemia） 納入的文獻(xiàn)都報(bào)道了兩種化療方案后自身免疫性溶血性貧血的發(fā)生，但只有兩篇做了詳細(xì)的記錄。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.68,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行meta分析。結(jié)果表明兩組溶血性貧血（AIHA）的發(fā)生無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異OR=0.86,95%CI(0.59,1.27)，P=0.45（圖5）。2.4.4 /級(jí)不良反應(yīng)（Grade 3 or 4 event）有兩篇文獻(xiàn)報(bào)道了總的/級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生的情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.26，I2=23%

28、）,故采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行meta分析。結(jié)果表明兩組/級(jí)不良事件的發(fā)生有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異OR=1.72,95%CI(1.35,2.20)，P0.0001（圖5）。圖2 兩組總體生存率（OR）相比較的meta分析圖3 兩組完全緩解率（CR）相比較的meta分析圖4兩組部分緩解率（PR）相比較的meta分析圖5 兩組/級(jí)不良反應(yīng)對(duì)比的meta分析3討論 本研究表明利妥昔單抗聯(lián)合氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺組成的FCR方案能有效地提高慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的無進(jìn)展生存期（PSF）,總體生存率（OR）和完全緩解率（CR），有效提高患者的生存質(zhì)量，為慢性淋巴細(xì)胞白血病的有效治療提供了循證依據(jù)。而部分緩解率（PR）

29、無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能由于納入研究樣本量少，結(jié)局指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不同造成。但FCR方案引起的/級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生高于FC方案，特別是/級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥。同時(shí)兩種化療方案都可引起/級(jí)血小板減少癥，自身免疫性溶血性貧血,但兩組間組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故對(duì)于患有貧血尤其是溶血性貧血的患者不能采用此方案。此外發(fā)現(xiàn)兩種方案都可引發(fā)感染癥狀的發(fā)生，如上呼吸道感染，肺部感染，乙肝，惡心嘔吐等。這可能與氟達(dá)拉濱引起的骨髓抑制和免疫功能抑制有一定關(guān)系，也有文獻(xiàn)報(bào)道稱利妥昔單抗即CD20抗體與前B和成熟B淋巴細(xì)胞上的CD20抗原特異性的結(jié)合，由于抗體依賴的細(xì)胞毒作用，引起淋巴細(xì)胞大量破壞，進(jìn)而促使IL-6，TNF-等細(xì)胞因子釋放入

30、血，從而產(chǎn)生發(fā)熱，寒戰(zhàn)，惡心嘔吐 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_9 o Flinn, 2007 #5 9等癥狀。故臨床醫(yī)生在治療過程中需注意觀察病人狀況并及時(shí)使用抗生素或進(jìn)行對(duì)癥治療。 慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）的治療效果還與疾病的分級(jí)和患者的年齡有一定的關(guān)系，M Hallek的報(bào)道，BinetA或B級(jí)無進(jìn)展生存期的延長(zhǎng)與總體生存率的提高比C級(jí)顯著 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_4 o Hallek, 2010 #1 4。同時(shí)有研究報(bào)道（17p）

31、的缺失會(huì)導(dǎo)致抑癌基因P53的功能受限以及基于氟達(dá)拉濱的化療方案的效果 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_15 o Dohner, 1995 #7 15, HYPERLINK l _ENREF_16 o Grever, 2007 #8 16。此外（13q）（11q）的缺失 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_17 o Dohner, 1997 #9 17, HYPERLINK l _ENREF_18 o Tsimberidou, 2009 #10 18以及免疫

32、球蛋白重鏈基因突變，ZAP-70蛋白的表達(dá)都影響CLL的預(yù)后。以上研究啟示我們?cè)贑LL的研究和治療中要更多的關(guān)注基因和表面分子的表達(dá) ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_16 o Grever, 2007 #8 16, HYPERLINK l _ENREF_19 o Schlette, 2009 #12 19, HYPERLINK l _ENREF_20 o Moreno, 2005 #11 20。 本研究的局限性：納入的文獻(xiàn)都未對(duì)盲法和分配隱藏進(jìn)行描述，存在選擇性偏倚的可能性。兩篇文獻(xiàn)納入的研究對(duì)象在干預(yù)措施的同時(shí)服用一定量

33、得抗生素，對(duì)結(jié)局指標(biāo)有影響。為對(duì)患者的年齡和疾病分級(jí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。綜上所述，利妥昔單抗加氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺組成的FCR方案能有效提高CLL的總體生存率和完全緩解率，延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期。同時(shí)會(huì)引起/級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥。但是否提高/級(jí)血小板減少癥和自身免疫性貧血等不良反應(yīng)的發(fā)生尚不能證明。此外，年齡差異和疾病分級(jí)對(duì)結(jié)局的影響需做進(jìn)一步的研究。參考文獻(xiàn) ADDIN EN.REFLIST 1顧衛(wèi)軍, 徐衛(wèi), 錢思軒, et al. 利妥昔單克隆抗體聯(lián)合氟達(dá)拉濱及環(huán)磷酰胺治療慢性淋巴細(xì)胞白血病J 中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志2008,(04):938-942.2Ricci F, Tedesch

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