MPD骨髓增殖性疾病精編ppt

1、骨髓增殖性疾(Ji)?。∕PD）是一種克隆性多能造血干細胞水平疾??；以骨髓增殖、伴外周血細胞增多為特點；可伴有肝脾淋巴結(jié)腫大及遺傳學異常,部分可向白血病轉(zhuǎn)化；第一頁，共三十頁。WHO分(Fen)類1.慢性髓細胞白血病2.真性紅細胞增多癥(PV)3.原發(fā)性血小板增多癥4.原發(fā)性骨髓纖維化5.慢性中性粒細胞白血病6.慢性嗜酸性粒細胞白血病第二頁，共三十頁。真性紅(Hong)細胞增多癥定義： 是由于多潛能造血干細胞發(fā)生突變而引起的惡性克隆性疾病。其骨髓祖細胞呈克隆性過度增殖導致三系增生；以血容量和紅細胞明顯增加為特征 ,可轉(zhuǎn)化為骨髓纖維化,少部分病人可轉(zhuǎn)化為白血病。第三頁，共三十頁。流(Liu)行病

2、學國外報道發(fā)病率為1.9-2.6/10萬,無明顯的地區(qū)和國家間的差別中老年發(fā)病較多,50-60歲是發(fā)病高峰,也可見于少數(shù)青年和兒童患者,男性略高于女性第四頁，共三十頁。病因和發(fā)病機(Ji)制1.PV的紅系祖細胞不依賴EPO產(chǎn)生的內(nèi)源性紅系集落,并對其他多種造血因子（如白介素-3）高度敏感2.PV患者JAK2基因第14個外顯子點突變（JAK2基因編碼序列第617號位氨基酸的第一位堿基發(fā)生G-T突變）,使得調(diào)控紅系祖細胞的機制異常 ；3.PV中30%-40%可見染色體異?？傊喝旧w異常和基因突變導致酪氨酸磷酸酶活性改變是主要發(fā)病機制第五頁，共三十頁。JAK2及(Ji)其突變JAK2V-617F

3、JAK2蛋白氨基酸位點617位置上纈氨酸被苯丙氨酸取代（即G-T點突變）,位于JAK2的JH2假激酶區(qū),與該激酶活性的抑制有關；JAK2（外顯子12突變） JAK2V-617F陰性患者中被發(fā)現(xiàn)。第六頁，共三十頁。這一變化導致JAK激酶相關的特異性受(Shou)體酪氨酸磷酸化活性持續(xù)增強,使紅細胞對細胞因子如EPO的反應增強,持續(xù)激活JAK-STAT信號途徑,從而發(fā)生PV第七頁，共三十頁。同樣的,JAK2突變也存在(Zai)其他MPN中,主要為JAK2-16F,還有JAK2外顯子12突變,見于JAK2V16F陰性的PV患者；所以在真性紅細胞增多癥及原發(fā)性血小板增多癥可以發(fā)現(xiàn)一共同現(xiàn)象：這些病患的

4、造血干細胞對于許多生長激素如EPO、GM-CSF、IL-3、SCF等都十分敏感。第八頁，共三十頁。JAK2-V617F在髓系腫瘤中并非PV獨有,但在其他髓系腫瘤發(fā)生率很低,在淋系腫瘤及PV以外其他原因造成的紅細胞增多癥并不出現(xiàn),因此是PV的一個敏感診斷標記。僅檢測JAK2-V617F突變雖然不能單獨用來區(qū)分不同類別的MPN,但是結(jié)合骨(Gu)髓活檢的組織學依據(jù),可以診斷ET和PMF,排除反應性的血小板增多癥和骨(Gu)髓纖維化。第九頁，共三十頁。病理(Li)生理(Li)紅細胞過度增生引起全血容量增多和血粘滯度增高,導致全身血管擴張和血流緩慢,可引起血管栓塞,以靜脈血栓多見；出血系由于血管擴張充

5、血,血管內(nèi)皮損傷和血小板功能異常引起第十頁，共三十頁。病程進(Jin)展1.PV前期：僅有輕度紅細胞增多2.顯性PV：紅細胞顯著增多3.衰竭期或PV后骨髓纖維化期：血細胞減少無效造血,骨髓纖維化、骨髓外造血,脾功能亢進,少數(shù)可向MDS和AML發(fā)展第十一頁，共三十頁。臨床特(Te)征1.血粘滯度、容量增加和紅細胞升高造成微循環(huán)障礙：頭暈、耳鳴、視力下降、高血壓、心絞痛,面容與皮膚紫紅、肢端疼痛燒灼感、洗澡后皮膚瘙癢。2.血栓傾向：四肢、內(nèi)臟（腸系膜、肝脾等）3.出血傾向：血小板功能障礙4.其他：消化道潰瘍、脾大第十二頁，共三十頁。實驗(Yan)室特征1.血常規(guī)：RBC,HB,HCT明顯增加,全血

6、細胞升高；2.骨髓象：增生明顯或極度活躍,血三系增生活躍,可伴有大巨核細胞與多倍體巨細胞；3.骨髓遺傳學檢測:90%以上有JAK2-V617基因異常,與血栓發(fā)生有關第十三頁，共三十頁。實驗室特(Te)征4.紅系祖細胞培養(yǎng)：不依賴EPO形成內(nèi)源性紅系集落5.其他：血清EPO水平降低、維生素B12升高,可有血清鐵與葉酸水平降低第十四頁，共三十頁。輔(Fu)助檢查1.血液學：血常規(guī)+網(wǎng)織紅細胞、血涂片及骨髓涂片+活檢、外周血JAK2V617基因突變檢測、貧血三項、血清EPO檢測,有條件可做骨髓紅系祖細胞培養(yǎng)；2.其他：血氣分析、肝腎功能、胸片、肺功能、心電圖、心臟超聲及腹部B超；第十五頁，共三十頁。

7、診斷(Duan)標準主要1.Hb185g/L( 男)或Hb165g/L ( 女)2.JAK2-V617突變或其他功能相同突變?nèi)隞AK2外顯子12突變次要1.骨髓檢查示三系骨髓增生活躍2.血清EPO水平降低3.體外內(nèi)源性紅細胞集落形成診斷：2條主要標準+1條次要標準,或主要標準第1條+2條次要標準第十六頁，共三十頁。PV的診斷臨床(Chuang)途徑根據(jù)外周血象和骨髓檢查區(qū)別PV、ET、PMF；測定血清EPO水平：EPO升高,PV的診斷不可能；EPO降低,進行骨髓活檢和JAK2基因突變檢測,二者之一陽性即可診斷PV；EPO正常：如有PV特征性的臨床表現(xiàn)和實驗室表現(xiàn),結(jié)合骨髓和JAK2可作出PV診

8、斷；如無臨床和實驗室表現(xiàn),則進行外周血JAK2檢測,有基因突變可診斷為PV,無基因突變則不能診斷為PV。第十七頁，共三十頁。JAK2突變對(Dui)于PV的診斷意義JAK2V16F陰性,血清EPO水平正常或低下患者：檢測JAK2外顯子12突變和骨髓活檢；骨髓細胞學變化也是JAK2突變陰性的PV必須的診斷標準之一。第十八頁，共三十頁。幾種紅細(Xi)胞增多癥的鑒別 真 紅 繼 發(fā) 性 假 性病因 不明 組織缺氧或異常紅細胞生成素增 血液濃縮,見 加,見于高山病、紫紺型先天性 于脫水、燙傷 心臟病、慢性肺部疾患、腎母細 等 胞瘤等皮膚與粘膜 磚紅 紫紺 不紅脾腫大 多見 罕見 無高血壓 常有 紅細

9、胞容量 正常血漿容量 正?；?正?；?動脈血氧飽和度 正常 正?；?正常白細胞數(shù) 正常 正常血小板數(shù) 正常 正常中性粒細胞堿性磷酸酶 積分 正常 正常骨髓 粒、紅、巨核系 紅系增生 粒、紅系正常 均增生促紅細胞生成素 或正常 正常血清維生素B12 正常 正常不依賴EPO的BFU-E生長 （+） （） （）第十九頁，共三十頁。治(Zhi)療策略60歲以下,無血栓栓塞病史者,首選放血治療,將HCT控制在0.45以下。有高血栓栓塞危險因素或血小板較高伴脾大者,應根據(jù)患者年齡選擇應用骨髓抑制治療。造血干細胞移植可作為進展期PV治愈的有效方法之一。對于心、腦及外周動脈缺血患者可應用小劑量阿司匹林。第二十

10、頁，共三十頁。治(Zhi)療靜脈放血治療： 可在短期內(nèi)迅速降低血容量,改善或消除癥狀?？蓡为毣蚺c其他療法合用。多次放血可導致缺鐵,不能減少血小板,易發(fā)生血栓。方法：靜脈放血300-500ml/次,2-3次/周,直至紅細胞壓積正常。對老年人和患有心腦血管病的人,250ml/次,1次/周。注：放血僅能減少紅細胞,不能抑制骨髓增生第二十一頁，共三十頁。放血療法是PV治療的基礎,但單純放血治療有有較高的骨髓纖維化率,較快進入消耗期及髓樣化生,大部分患者還需在此基礎上加用骨髓抑制治療,才能取(Qu)得滿意治療效果。第二十二頁，共三十頁。治(Zhi)療放射性核素32P目的：32P通過釋放射線,直接阻止骨髓

11、造血細胞的核分裂,抑制造血功能。適應癥：需經(jīng)常放血治療,長期應用骨髓抑制藥物不見效,以及肝、腎功能尚好好的老年人。但會增加急性白血病和非造血系統(tǒng)的腫瘤發(fā)生率；僅適用于老年患者。第二十三頁，共三十頁。治(Zhi)療骨髓抑制藥物有效率80%-85%,適用于血細胞顯著增多者,反復放血無效者；羥基脲常用劑量為15-20mg/kg,維持白細胞在3.5-5109時須間歇用藥；羥基脲無效者可選用白消安或苯丁酸氮芥第二十四頁，共三十頁。治(Zhi)療干擾素：重組干擾素主要抑制造血細胞的增殖作用,同時可以抑制血小板衍生生長因子以減少骨髓纖維組織增生；用法：每次300萬-500萬U,皮下注射,每周3次；注：能夠選

12、擇性的抑制惡性克隆,在個別患者中達到遺傳學緩解。無任何致畸及致白血病變作用,孕婦也可應用。第二十五頁，共三十頁。治(Zhi)療造血干細胞移植：適用于已經(jīng)進展為所謂消耗期（伴有骨髓纖維化、脾大、血細胞減少）、MDS及AL的PV患者,是進展期PV的有效治愈方法。第二十六頁，共三十頁。治(Zhi)療抗凝治療：對無出血傾向,有血栓栓塞高風險的PV緩沖小劑量阿司匹林值得推薦應用。血栓栓塞高風險：高齡、男性、全血細胞明顯增多者,應及早給予預防栓塞治療。第二十七頁，共三十頁。靶向治(Zhi)療JAK2基因突變的發(fā)現(xiàn)是PV分子靶向治療的基礎；JAK2抑制劑如（TG101209、G06976等）已在動物模型或體外試驗取得成果,這提示JAK2抑制劑或許在不久的將來將應用于治療JAK2突變的PV患者。第二十八頁，共三十頁。治(Zhi)療并發(fā)癥的治療：高尿酸血癥：口服