慢病的基礎(chǔ)藥物治療

1、常見(jiàn)慢性病的藥物治療 華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院 彭 雯目錄1234高血壓用藥血脂異常用藥糖尿病用藥呼吸系統(tǒng)用藥降壓治療的主要目的 心預(yù)防和消退高血壓 腦的損害 腎降低心血管并發(fā)癥 健康 、長(zhǎng)壽。根據(jù)我國(guó)4項(xiàng)臨床試驗(yàn)的綜合分析SBP每9mmHg 腦卒中36%DBP每4mmHg 冠心病3% 主要心血管事件34%說(shuō)明抗血壓治療對(duì)心血管危險(xiǎn)的絕對(duì)效益降壓治療的意義六類常用降壓藥1.利尿劑2.-受體阻滯劑3.鈣離子拮抗劑4.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑5.血管緊張素II受體拮抗劑6.-受體阻滯劑經(jīng)過(guò)了許多大規(guī)模臨床試驗(yàn)，證明能夠降低血壓和減少并發(fā)癥。一、 利尿劑1948年開(kāi)始使用（肌肉注射）1957年口服氯噻

2、嗪?jiǎn)柺?，我?guó)常用氫氯噻嗪。以雙克為代表的利尿劑一直是降壓藥的主力軍之一。歐美等國(guó)均建議：對(duì)無(wú)并發(fā)癥的高血壓病人首選利尿劑。療效：不管是單用/聯(lián)合用，均降壓顯著。適應(yīng)癥：尤其對(duì)老年單純收縮期高血壓、肥胖或伴有心力衰竭的患者效果更明顯。利尿劑優(yōu)點(diǎn)價(jià)格便宜。基礎(chǔ)治療的降壓藥。聯(lián)合用藥時(shí)往往少不了它。對(duì)骨質(zhì)疏松癥有利。ALLHAT（降壓與降脂治療預(yù)防心臟事件試驗(yàn)） :降低血壓和減少并發(fā)癥的效果與CCBs,ACEIs比較，有過(guò)之而無(wú)不及。利尿劑缺點(diǎn)膽固醇，甘油三脂，血糖升高， HDL-C降低。（可致代謝性變化，與劑量有關(guān)。）血鉀降低，血尿酸升高。胰島素敏感性降低。減少劑量(25mg/天)，不良反應(yīng)會(huì)減少

3、。禁用：痛風(fēng)患者。慎用：糖尿病、高脂血癥、妊娠。藥名劑量范圍（mg/d）作用時(shí)間（h）副作用注意事項(xiàng) 雙克12.5501218腎衰時(shí)可能無(wú)效吲噠帕胺(壽比山)1.2551824低鉀、低鎂血癥，高尿酸血癥，糖耐量減退，高甘油三酯、高膽固醇血癥，性功能減退對(duì)腎衰病人仍有效常用的利尿劑藥名劑量范圍（mg/d）作用時(shí)間（h）副作用注意事項(xiàng)髓襻利尿劑速尿208036利尿酸2510036低鉀、低鎂血癥，高尿酸血癥，糖耐量減退，高甘油三酯、高膽固醇血癥，性功能減退慢性腎衰時(shí)有效保鉀利尿劑安體舒通2510036氨苯喋啶5015036高鉀血癥，性功能障礙腎衰或與ACEI合用時(shí)，血鉀 常用的利尿劑利尿劑幾點(diǎn)注意呋

4、塞米：氮質(zhì)血癥或尿毒癥時(shí)應(yīng)用。吲噠帕胺：磺胺藥過(guò)敏者不用。氨苯喋啶：多與噻嗪類利尿劑合用。安體舒通：合并有慢性心力衰竭的病人選用。氨苯喋啶,安體舒通：腎功能不良時(shí)禁用。二 、-受體阻滯劑(BBs)60年代臨床應(yīng)用。品種很多，降壓效果基本相仿。選用心臟選擇性和長(zhǎng)效品種。有內(nèi)在交感活性的品種：對(duì)血脂，心率影響小。支氣管哮喘，心動(dòng)過(guò)緩，心臟傳導(dǎo)阻滯：禁用。嗜鉻細(xì)胞瘤：不能單獨(dú)應(yīng)用。常用品種：阿替洛爾，美托洛爾，比索洛爾，卡維地洛等。-受體阻滯劑分類 1A類 無(wú)內(nèi)在活性的1、2受體阻斷藥： 普萘洛爾，噻嗎洛爾1B類 有內(nèi)在活性的1、2受體阻斷藥： 吲哚洛爾2A類 無(wú)內(nèi)在活性的1受體阻斷藥：阿替 洛爾，

5、美托洛爾，比索洛爾2B類 有內(nèi)在活性的1受體阻斷藥：醋丁 洛爾3類 、受體阻斷藥：拉貝洛爾，卡維 地洛 -B降壓機(jī)制阻滯中樞神經(jīng)的 -受體 興奮性神經(jīng)元活性 外周交感神經(jīng)張力阻滯突觸前膜 -受體 外周交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素及腎上腺素抑制腎臟釋放腎素 腎素 心率減慢抑制心臟 -受體 心肌收縮力 心輸出量血壓疲勞、乏力、肢體寒冷對(duì)有哮喘的患者可能發(fā)生支氣管痙攣抑制心臟傳導(dǎo)大劑量時(shí)對(duì)糖、脂肪代謝有不良影響降低性功能突然停藥可發(fā)生“反跳”現(xiàn)象（血壓高、心跳快、心律失常） -B降壓副作用禁用心臟傳導(dǎo)阻滯哮喘心衰的急性期周圍血管病患者慎用胰島素依賴型糖尿病常用受體阻滯劑藥名劑量應(yīng)用次數(shù)選擇性脂溶性倍

6、他樂(lè)克（美托洛爾）2515012+氨酰心安（阿替洛爾）2510012+0康可（比索洛爾）5301+三、 鈣離子拮抗劑（CCBs)70年代臨床應(yīng)用。沒(méi)有代謝和電解質(zhì)方面的不良反應(yīng)。降壓機(jī)制：抑制鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度下降，血管擴(kuò)張，總外周血管阻力降低。降壓作用機(jī)制 原發(fā)性高血壓發(fā)病的“膜學(xué)說(shuō)”認(rèn)為，高血壓病人的缺陷是：血管平滑肌細(xì)胞膜鈣通道過(guò)多開(kāi)放Ca+內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)Ca+ 小動(dòng)脈收縮血壓細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)釋放Ca+ CCB拮抗鈣離子拮抗劑第一代代表性的藥物分3大類：1、苯烷基胺類。2、苯噻氮卓類。3、二氫吡啶類。苯烷基胺類 維拉帕米 抑制心肌收縮及傳導(dǎo)。降壓效應(yīng)不如二氫吡啶類。對(duì)室上性心律失

7、常有效。苯噻氮卓類 地爾硫卓 抑制心肌收縮及傳導(dǎo)較維拉帕米為輕。冠心病，心絞痛療效好。 二氫吡啶類名稱結(jié)尾都有“地平”。硝苯地平：降壓療效肯定。有人認(rèn)為會(huì)引起心肌梗死增加，未公認(rèn)。新品種很多：尼群地平，尼卡地平，非洛地平，氨氯地平，拉西地平等。用長(zhǎng)效品種。尼卡地平有注射劑，用于急癥。不穩(wěn)定型心絞痛時(shí)禁用速效二氫吡啶類CCB（如心痛定）有心衰和傳導(dǎo)阻滯時(shí)禁用非二氫吡啶類CCB（恬爾心、異搏定）常見(jiàn)是因血管擴(kuò)張引起：副作用頭痛臉面潮紅心悸踝部水腫禁用常用的鈣拮抗劑血管選擇性藥名劑量范圍（mg/d）應(yīng)用次數(shù)（次/d）持續(xù)時(shí)間（h）外周冠脈腦心痛定(硝苯吡啶)3060346拜新同(硝苯地平控釋片)30

8、60136波依定(非洛地平)2.510124絡(luò)活喜(氨氯地平)2.510152尼群地平520212尼卡地平309038尼莫通(尼莫地平)9018034四、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs)80年代臨床應(yīng)用。咳嗽是主要的不良反應(yīng)。是不能應(yīng)用這類藥的原因。合并心力衰竭，心肌梗死，糖尿病者，首選。品種多，降壓作用，不良反應(yīng)相仿。各藥有藥理學(xué)，藥代學(xué)特點(diǎn)。腎動(dòng)脈狹窄（雙側(cè)狹窄或孤立腎狹窄），高血鉀，準(zhǔn)備妊娠婦女禁用。多數(shù)是前體藥。肝中轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物才有降壓作用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）1977年第一代含巰基的卡托普利問(wèn)世1980年含羧基的依那普利（第二代）以后又有含磷基的福辛普利（第三代）

9、高血壓合并糖尿病并發(fā)心功能不全合并腎臟損害，有蛋白尿適應(yīng)癥禁用妊娠腎動(dòng)脈狹窄腎衰（肌酐265mol/L或3mg/dL）ACEI同時(shí)作用于RAS和KKS系統(tǒng) 發(fā)揮雙系統(tǒng)保護(hù)作用肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無(wú)活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體ACEACE血管緊張素原腎素血管緊張素 IAng IIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性 PAI-1？血管舒張 一氧化氮 前列腺素 tPA無(wú)活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BK B2受體ACE-I抑制抑制阻斷ARB優(yōu) 點(diǎn)明顯減輕左室肥厚 防治心衰（抑制RAS）保護(hù)腎臟，減少蛋白尿?qū)ρ瑹o(wú)明顯改變減

10、少胰島素抵抗，對(duì)糖代謝耐量有益；對(duì)中樞神經(jīng)或植物神經(jīng)功能無(wú)不良影響不減低性功能副作用ACEI 緩激肽：干咳高血鉀血管神經(jīng)性水腫（罕見(jiàn)、嚴(yán)重）含巰基（SH） 可發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)： (如卡托普利)皮疹、口腔潰瘍腎毒性（改用另一種ACEI即可消失）常用ACEI藥名劑量范圍(mg/d)應(yīng)用次數(shù)(次/d)作用時(shí)間含SH卡托普利12.515023短+依那普利2.54012長(zhǎng)_苯那普利104012長(zhǎng)_福辛普利104012長(zhǎng)_培哚普利41812長(zhǎng)_五 、血管緊張素II受體拮抗劑（ARBs)最新一類降壓藥。第一個(gè)是氯沙坦。1995年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。應(yīng)用指癥和禁忌癥與ACEIs相同。它的優(yōu)點(diǎn)是沒(méi)有咳嗽的不良反應(yīng)。

11、新品種不斷出現(xiàn)。ACEI同時(shí)作用于RAS和KKS系統(tǒng) 發(fā)揮雙系統(tǒng)保護(hù)作用肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無(wú)活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體ACEACE血管緊張素原腎素血管緊張素 IAng IIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性 PAI-1？血管舒張 一氧化氮 前列腺素 tPA無(wú)活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BK B2受體ACE-I抑制抑制阻斷ARB適應(yīng)癥 與ACEI相同禁忌癥副作用輕微頭痛、頭暈（4%）偶有高血鉀ARB常用制劑科素亞（氯沙坦）：50-100mg，qd代文（纈沙坦）：80-160mg，qd 非前體藥，以原型作用受體，

12、所以起效快，服藥后2小時(shí)血漿濃度達(dá)高峰，半衰期9小時(shí)。 雙通道排泄 30%以原型從尿排出 70%從膽汁排出 腎功能有障礙者選用較宜代文六 -腎上腺素能受體阻滯劑（-B） 選擇性：僅拮抗去甲腎上腺素對(duì)血管的收縮作用（ 1 - B），如哌唑嗪 非選擇性：阻斷腎上腺素、去甲腎上腺素和交感神經(jīng)對(duì)血管的作用（1、2 -B），如立其丁適應(yīng)癥合并腎衰合并心衰合并前列腺增生頑固性高血壓作用機(jī)制1-B選擇性阻滯血管平滑肌突觸后膜1受體小動(dòng)脈及小靜脈舒張血壓副作用：主要是體位性低血壓注意：開(kāi)始劑量宜小，睡前服，避免發(fā)生“首劑”暈厥反應(yīng)必須評(píng)定站立位的血壓常用阻滯劑藥名劑量范圍(mg/d)應(yīng)用次數(shù)(次/d)副作用注

13、意事項(xiàng)哌唑嗪12(首劑0.5)2特拉唑嗪1101多沙唑嗪181曲馬唑嗪1003002首劑暈厥反應(yīng) 體位性低血壓 頭痛、眩暈 嗜睡，疲乏首劑0.5睡前服，應(yīng)根據(jù)立位血壓調(diào)整劑量，老人慎用小復(fù)方制劑我國(guó)特有，應(yīng)用很多。含有23種降壓藥，劑量很小。有些還有維生素，鎮(zhèn)靜劑和中藥。都有氫氯噻嗪。優(yōu)點(diǎn)：降壓作用緩和，不良反應(yīng)少。缺點(diǎn)：降壓作用小。有鎮(zhèn)靜劑長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)成癮。許多藥在一起，會(huì)起什么相互作用，沒(méi)有研究過(guò)。聯(lián)合用藥國(guó)外研究：?jiǎn)嗡帲航祲?-8%(7-13/4-8mmHg), 二藥: 降壓8-15%(12-22/7-14mmHg)。 美國(guó)JNC7:大多數(shù)病人血壓要達(dá)標(biāo)，需2種或2種以上降壓藥。 原則：不

14、同類可合用，同類或作用相仿不能合用。降壓藥的聯(lián)合應(yīng)用CCB + -阻滯劑 利尿劑 + ACEI（或ARB） 利尿劑 + -CCB CCB + ACEI/ARB -阻滯劑 + -阻滯劑 目的：提高降壓效果、減少副作用 表11 幾種較常用的聯(lián)合用藥復(fù)合制劑2種常用的降壓藥合在一起。復(fù)方卡托普利，復(fù)方氨苯喋啶，復(fù)方氨氯吡咪等。國(guó)外品種很多。優(yōu)點(diǎn)：服用方便，價(jià)格降低。缺點(diǎn)：不能增加或減少其中的一種藥。哪一種降壓藥最好？可以這么說(shuō)，只要把血壓降下來(lái)，就能夠減少并發(fā)癥。ALLHAT試驗(yàn)結(jié)果出來(lái)后，更說(shuō)明這個(gè)觀點(diǎn)是正確的。從減少高血壓并發(fā)癥的角度來(lái)衡量，利尿劑等5類常用降壓藥都有同樣效果。根據(jù)某一個(gè)臨床試驗(yàn)

15、，說(shuō)某一個(gè)降壓藥的效果特別好，只能說(shuō)是一家之見(jiàn)，沒(méi)有被大家公認(rèn)。糖尿病的治療UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412.UKPDS 35 HbA1c每降低1%的收益 p0.0001p=0.016p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001相對(duì)危險(xiǎn)下降 ( %) At 7.5 to 7.5% (38.6%)6.5% (11.5%)01020304050607080Individuals achievingtreatment goals (%) HbA1c 6.5%Total cholesterol 175 mg/dLTriglycerides 150 mg/dLS

16、ystolic BP 130 mmHgDiastolic BP90-95生物利用度%20520301260 消除半衰期hr32 1-3 1 14 2-3 蛋白結(jié)合率%95 95 50 98 98 99代謝酶 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP2C9 CYP3A4 CYP3A4 CYP2C8他汀類的藥代動(dòng)力學(xué)* FDA 未批準(zhǔn).阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀西立伐他汀TCLDL-C102020400.2222710204040800.4 273420408032414080374880160*4255 藥物劑量 (mg) 降低 %他汀類降脂療效對(duì)比Roberts WC.

17、 Am J Cardiol. 1997;80:106-107.Stein E et al. J Cardiovasc Pharmacol Therapeut. 1997;2:7-16. 食物 華法令 地高辛 環(huán)孢素A 西米替汀 抗酸劑 洛伐他汀 有 有 無(wú) 有 辛伐他汀 無(wú) 有 有 有 普伐他汀 無(wú) 無(wú) 無(wú) 無(wú) 無(wú) 無(wú) 氟伐他汀 無(wú) 無(wú) 有 有 有 阿托伐他汀 無(wú) 無(wú) 有 無(wú) 無(wú) 西立伐他汀 無(wú) 無(wú) 無(wú) 有 無(wú) 無(wú)他汀類的藥物相互作用血脂異常的聯(lián)合治療嚴(yán)重高膽固醇血癥(LDL-C)樹(shù)脂+他汀類樹(shù)脂+煙酸樹(shù)脂+他汀類+煙酸混合型高脂血癥(LDL-C，TG，HDL-C)樹(shù)脂+貝特類樹(shù)脂+煙酸他汀類

18、+貝特類或煙酸嚴(yán)重的高甘油三酯血癥(VLDL乳糜微粒)貝特類+煙酸Omega-3脂肪酸炔諾酮乙酸高膽固醇血癥：治療方案治療性生活方式改變（減輕體重，體力活動(dòng)，戒煙，限制飲酒）上述治療不滿意時(shí)用藥物治療選用他汀類，或樹(shù)脂類，治療不滿意時(shí)可用該二類藥物聯(lián)合治療高甘油三酯血癥：治療方案治療性生活方式改變（減輕體重，體力活動(dòng)，戒煙，限制飲酒）上述治療不滿意時(shí)用藥物治療選用貝特類，或煙酸混合性高脂血癥：治療方案治療性生活方式改變（減輕體重，體力活動(dòng)，戒煙，限制飲酒）上述治療不滿意時(shí)用藥物治療如以TG增高為主，選用貝特類或煙酸如以LDL-C或TC增高為主，選用他汀類LDL-C/TC和TG均顯著增高者可用聯(lián)合治療低高密度脂蛋白血癥：治療方案治療性生活方式改變（減輕體重，體力活動(dòng)，戒煙，限制飲酒）上述治療不滿意時(shí)用藥物治療選用貝特類，或煙酸, 治療不滿意時(shí)可用該二類藥物聯(lián)合治療注意是否合并高甘油三酯血癥糖尿病合并高脂血癥：治療方案常為高甘油三酯,低高密度脂蛋白,及高小而密低密度脂蛋白LDL-C目標(biāo)值應(yīng)100 mg/dL在控制糖尿病的同時(shí)用降脂藥物治療選用他汀類, 貝特類或煙酸, 或聯(lián)合治療呼吸系統(tǒng)常用藥物平喘藥?kù)钐邓庢?zhèn)咳藥平喘藥氨茶堿屬于茶堿類藥物1.松弛氣道平滑肌 2.呼吸興奮3.強(qiáng)心作用藥動(dòng)：