格式試劑的合成與應(yīng)用概述課件

1、格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述簡介 鹵代烴在無水乙醚或四氫呋喃中和金屬鎂作用生成烷基鹵化鎂RMgX，這種有機(jī)鎂化合物被稱作格氏試劑(Grignard Reagent)。格氏試劑可以與醛、酮等化合物發(fā)生加成反應(yīng)，經(jīng)水解后生成醇，這類反應(yīng)被稱作格氏反應(yīng)(Grignard Reaction)。格氏試劑是有機(jī)合成中應(yīng)用最為廣泛的試劑之一，它是由法國化學(xué)家格林尼亞(VGrignard)發(fā)明的。簡介 鹵代烴在無水乙醚或四氫呋喃中和金屬鎂作 1871年，格林尼亞生于法國塞堡(Cherbourg Frace)。當(dāng)他在里昂(Lyons)大學(xué)學(xué)習(xí)時，曾師從巴比亞(PABarbier)教授。當(dāng)時，

2、巴比亞主要從事有機(jī)鋅化合物的研究，他以鋅和碘甲烷反應(yīng)得到二甲基鋅，這種有機(jī)鋅化合物被用作甲基化試劑。后來，巴比亞又以金屬鎂替代鋅來進(jìn)行嘗試，也獲得相似的金屬有機(jī)化合物，不過反應(yīng)條件比較苛刻。于是。巴比亞便讓格林那繼續(xù)對有機(jī)鎂化合物的制備作深入研究。研究發(fā)現(xiàn)，用碘甲烷和金屬鎂在乙醚介質(zhì)中反應(yīng)可以方便地得到新的化合物，不經(jīng)分離而直接加入醛或酮就會發(fā)生進(jìn)一步反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)水解后可以得到相應(yīng)的醇。其反應(yīng)過程可表示為：后來的研究表明，烷基鹵化鎂(即格氏試劑)可以用于許多反應(yīng)，應(yīng)用范圍極廣，因而很快成為有機(jī)合成中最常用的試劑之一。 格氏試劑的發(fā)明極大地促進(jìn)了有機(jī)合成的發(fā)展，格林尼亞因此而獲得1912年諾

3、貝爾化學(xué)獎。 通常，各種鹵代烴和鎂反應(yīng)都可以生成格氏試劑。不過，不同的鹵代烴與鎂反應(yīng)活性有差異。一般，當(dāng)烷基相同時，碘代烷最易反應(yīng)，氟代烴活性最差(實(shí)際上還沒有人用氟代烴制RIRBrRCIRF 當(dāng)鹵素原子不變時，芐基鹵代烴和烯丙基鹵代烴活性最高，乙烯基鹵代烴活性最低：ArCH2X、CH2=CHCH2X30RX20RX10RXCH2=CHX 1871年，格林尼亞生于法國塞堡(C 格氏試劑對水十分敏感。事實(shí)上，凡是具有活潑氫的化合物都可以和格氏試劑反應(yīng)，例如醇、末端炔烴、伯胺及羧酸等。因此，在制備格氏試劑時，應(yīng)該使用無水試劑和干燥的儀器。此外，格氏試劑與空氣中的氧也會發(fā)生反應(yīng)，如：2RMgX+O2

4、=2ROMgX 不過，在以乙醚作溶劑的格氏反應(yīng)中，由于乙醚的蒸氣壓較大，反應(yīng)液被乙醚氣氛所包圍，因而空氣中的氧對反應(yīng)影響不明顯。在格氏試劑制備中，溶劑的選擇也是個關(guān)鍵。通常選用絕對乙醚作溶劑。這是由于乙醚分子中的氧原子具有孤對電子，它可以和格氏試劑形成可溶于溶劑的配合物。 若使用其他溶劑，如烷烴，反應(yīng)生成物會因不溶于溶劑而覆蓋在金屬鎂表面，從而使反應(yīng)終止。 除了乙醚外，四氫呋喃也是進(jìn)行格氏反應(yīng)的良好溶劑。尤其是當(dāng)某些鹵代烴，如氯乙烯、氯苯等在乙醚中難以和鎂反應(yīng)，若以四氫呋喃替代乙醚作溶劑，則可以順利地發(fā)生反應(yīng)。由于四氫呋喃的沸點(diǎn)比乙醚高，因而以四氫呋喃作溶劑進(jìn)行格氏反應(yīng)比用乙醚要安全一些。 格

5、氏試劑對水十分敏感。事實(shí)上，凡是具有格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述上述反應(yīng)都是酸堿反應(yīng)，質(zhì)子從弱堿轉(zhuǎn)移到強(qiáng)堿。上述反應(yīng)都是酸堿反應(yīng)，質(zhì)子從弱堿轉(zhuǎn)移到強(qiáng)堿。格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述反應(yīng)歷程：反應(yīng)歷程：格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述

6、格式試劑的合成與應(yīng)用概述 例：選擇適當(dāng)?shù)脑虾铣?-甲基-3-戊炔-2-醇。 例：選擇適當(dāng)?shù)脑虾铣?-甲基-3-戊炔-2-醇。 酰氯格氏試劑的反應(yīng) 結(jié)構(gòu)對稱的叔醇a. 可制得兩個烴基相同的叔醇。b. 低溫且控制RMgX不過量可用來制備酮。c. RMgX過量，則主要產(chǎn)物為三級醇。 酰氯格氏試劑的反應(yīng) 結(jié)構(gòu)對稱的叔醇a. 可制得 酸酐與格氏試劑的反應(yīng) 酸酐與格氏試劑的反應(yīng) 酯與格氏試劑的反應(yīng) 結(jié)構(gòu)對稱的叔醇 比較反應(yīng)活性：a. 可制得兩個烴基相同的叔醇。b.反應(yīng)難停留在酮的階段,因?yàn)橥c格試劑反應(yīng)比酯快c. 甲酸酯與格氏試劑反應(yīng)得對稱的二級醇。 酯與格氏試劑的反應(yīng) 結(jié)構(gòu)對稱的叔醇 比較反應(yīng)活性：

7、例如：要合成3-甲基-3-戊醇，可有如下幾種方法。 例如：要合成3-甲基-3-戊醇，可有如下幾種方法。 格式試劑的合成與應(yīng)用概述 例16：試設(shè)計(jì)2甲基3（2，4二甲苯基）丁烷 例16：試設(shè)計(jì)2甲基3（2，4二甲苯基）丁烷格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式試劑的合成與應(yīng)用概述 Na，Mg，Al和酸、堿、水、醇等作用，可順利將醛還原為一級醇，而酮在同條件下，發(fā)生雙分子還原，生成鄰二醇。 Na，Mg，Al和酸、堿、水、醇等作用，可順利將醛還格氏反應(yīng)在原料藥合成中的應(yīng)用 格氏反應(yīng)應(yīng)用于噻托溴銨合成中：噻托溴銨中間體的制備 將1305g

8、2-溴噻吩加入到1.9kg四氫呋喃中，制成溶液待用。 10L玻璃反應(yīng)釜中，加入2.6kg四氫呋喃，開啟攪拌，加入214g鎂屑和少許碘粒，加入約1/10量的預(yù)制2-溴噻吩/四氫呋喃溶液。加熱，反應(yīng)引發(fā)后，滴加入剩余的2-溴噻吩/四氫呋喃溶液，滴加速度以保持反應(yīng)液輕微回流為宜，滴加完成后保持5055繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時，得格氏試劑溶液。 在20L玻璃反應(yīng)釜中，加入3.6kg四氫呋喃，開啟攪拌，加入472g草酸二甲酯。固體溶解后，滴加入制得的格氏試劑溶液，約需1小時滴完。加熱使混合液回流反應(yīng)30分鐘，降溫至0，滴加入2%的硫酸溶液至體系pH=34，滴加過程控溫020。 分出四氫呋喃層，水層用二氯甲烷萃

9、取2次，每次用二氯甲烷約4.0kg。合并四氫呋喃層和二氯甲烷層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液約3.0kg和水約3.0kg洗滌，有機(jī)相加無水硫酸鈉約1.6kg干燥。格氏反應(yīng)在原料藥合成中的應(yīng)用 格氏反應(yīng)應(yīng)用于噻托溴銨合成中格式試劑的合成與應(yīng)用概述格氏反應(yīng)在草酸艾司西酞普蘭生產(chǎn)中的應(yīng)用 格氏試劑一的制備 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，3號反應(yīng)罐（設(shè)備編碼：101003）中加入119.0kg四氫呋喃，開啟攪拌（40Hz），從罐口加入鎂屑8.1kg、1.6kg對氟溴苯，用65-70熱水加熱，保持微回流至反應(yīng)引發(fā)（引發(fā)現(xiàn)象為回流速度加快，觀察反應(yīng)液有大量氣泡生成），停止加熱。將剩余處方量的對氟溴苯45.9kg與四氫呋喃14.

10、0kg混合后打入3號反應(yīng)罐的高位罐中，觀察回流速度減慢時，開始滴加混合液，控制滴加速度以控制微回流為宜， 9-12小時滴加完畢，稱取2.0kg四氫呋喃沖洗高位罐，繼續(xù)反應(yīng)1小時，放出反應(yīng)液，將格氏試劑一打至1號不銹鋼反應(yīng)罐的高位罐中，稱量過量鎂屑的干重（過量鎂屑干重應(yīng)在1.4-1.9kg之間)。格氏反應(yīng)在草酸艾司西酞普蘭生產(chǎn)中的應(yīng)用 格氏反應(yīng)一 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，1號反應(yīng)罐（設(shè)備編碼：101001）中加入200kg四氫呋喃，開啟攪拌（45Hz），從罐口加入36.0kg 5-氰基苯酞。溫度降至-5至-10之間，開始滴加格氏試劑一并每30分鐘記錄一次溫度。滴加過程中12號高位罐40左右保溫以確保格氏試

11、劑不凝結(jié)，控制滴加速度以控制內(nèi)溫在-5至-10之間。10-11小時滴加完畢，滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)1小時，放出冷卻液，夾層通25-35的熱水使內(nèi)溫升至20-25之間，攪拌（30Hz）反應(yīng)18土1小時，每2小時記錄一次溫度，反應(yīng)結(jié)束(觀察反應(yīng)液顏色應(yīng)為土黃色渾濁液體)。 格氏劑一的制備格式試劑的合成與應(yīng)用概述格氏反應(yīng)一格式試劑的合成與應(yīng)用概述格氏試劑二的制備 N，N-二甲氨基-3-氯丙烷制備按照N，N-二甲氨基-3-氯丙烷配制標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（編碼：WS051115）操作。 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，3號反應(yīng)罐（設(shè)備編碼：101003）中加入42.0kg四氫呋喃，開啟攪拌（40Hz），從罐口加入鎂屑6.5kg

12、，剩余四氫呋喃42.0kg與N，N-二甲基-3-氯丙烷27.4kg混合均勻后稱取6.4kg混合液加入反應(yīng)罐中，剩余混合液打入3號反應(yīng)罐的高位罐中，用65-70熱水加熱，保持微回流，回流30分鐘后加入1，2-二溴乙烷160ml（反應(yīng)在30分鐘內(nèi)自然引發(fā)則不需要加入1.2-二溴乙烷），至反應(yīng)引發(fā)，停止加熱，待回流速度減慢時，開始滴加混合液，控制滴加速度以控制微回流為宜。7-8小時滴加完畢，稱取2.0kg四氫呋喃沖洗高位罐，繼續(xù)反應(yīng)1小時，放出反應(yīng)液，將制得格氏試劑二打至1號不銹鋼反應(yīng)罐的高位罐中，稱量過量鎂屑的干重（過量鎂屑干重應(yīng)在1.0-1.4kg之間)。格式試劑的合成與應(yīng)用概述格氏反應(yīng)二 將1

13、號反應(yīng)罐（設(shè)備編碼：101001）攪拌調(diào)至45Hz，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，格氏反應(yīng)一液降溫至0-8之間，開始滴加并每30分鐘記錄一次溫度。滴加速度以控制內(nèi)溫在0-8之間，5-6小時滴加完畢。繼續(xù)低溫反應(yīng)1小時后放出冷卻液，夾層通25-35的熱水使內(nèi)溫升至20-25之間，（30Hz）攪拌反應(yīng)14土1小時，每2小時記錄一次溫度，反應(yīng)結(jié)束(觀察反應(yīng)液顏色應(yīng)為紅棕色渾濁液體)。格式試劑的合成與應(yīng)用概述格氏劑二的制備格式試劑的合成與應(yīng)用概述格氏反應(yīng)二格式試劑的合成與應(yīng)用概述格式反應(yīng)安全操作規(guī)范操作人員要求1、人員必須有一個是能夠熟悉操作格氏反應(yīng)的，并具有判斷格氏反應(yīng)是否引發(fā)的能力。2、格式反應(yīng)必須要有兩人在崗位

14、，且滴加過程中嚴(yán)禁離崗。3、根據(jù)工藝規(guī)程如實(shí)記錄各工藝參數(shù)，尤其是格式試劑的制備，如不引發(fā)，應(yīng)及時報告給項(xiàng)目經(jīng)理或生產(chǎn)經(jīng)理，嚴(yán)禁擅自處理。格式反應(yīng)安全操作規(guī)范操作人員要求原料控制1、格氏反應(yīng)的各個物料必須要按照QS的要求進(jìn)行檢測，尤其是其中的水分，還需要注意其中可能引起問題的醇類的含量，如溶劑中的甲醇乙醇等，對于四氫呋喃中的過氧化物，需要特別注意，還有就是THF中的BHT含量2、在操作投料前，對如溶劑類的原料必須要重新每桶取樣檢查。3、對于固體原料，不能在熱水池中融化，防止包裝破損后水分進(jìn)入體系。4、硼酸三甲酯有條件的話，現(xiàn)精餾現(xiàn)用，儲存期不要超過半個月，否則時間長容易水解。5、金屬原料鎂應(yīng)選

15、擇鎂屑，內(nèi)用PE袋包裝，外用紙板桶，放干躁處儲存。每次用后，如有剩余，及時扎緊袋口，放入紙板桶密閉保存，鎂屑應(yīng)用公司指定的供應(yīng)商6、氮?dú)庀到y(tǒng)，無論是用液氮還是瓶裝氮?dú)?，都?yīng)符合質(zhì)量要求，且供應(yīng)商一定要有資質(zhì)。如是經(jīng)銷商代理，應(yīng)現(xiàn)場查看是否符合QA要求。原料控制 各步操作要點(diǎn) 格式試劑的制備1、用不銹鋼反應(yīng)釜，反應(yīng)體系密封性好，試壓，無泄露2、攪拌效果較強(qiáng)，設(shè)備最好沒有死角，如大法蘭等，避免局部的水分影響反應(yīng)。3、溴苯滴加閥門要用雙閥門控制，防止其中一只有內(nèi)漏4、反應(yīng)釜必須有防爆片等安全裝置5、回流冷凝器的冷卻液宜選用非水介質(zhì)，防止管程破裂，冷卻水進(jìn)入反應(yīng)釜。6、高位槽的真空系統(tǒng)應(yīng)是單獨(dú)的真空系

16、統(tǒng)，切忌和反應(yīng)釜真空混用。7、抽溶劑使用不銹鋼軟管抽料，溶劑桶要接靜電夾；8、溫度計(jì)顯示要準(zhǔn)確（校準(zhǔn)），且物料攪拌起來后，能碰到料液。9、要設(shè)計(jì)有冷凍鹽水的進(jìn)出管，防止放熱過大，冷卻水降不下來。 各步操作要點(diǎn)操作注意事項(xiàng)：1、禁止用氮?dú)鈮和把b溶劑進(jìn)反應(yīng)釜（或高位槽），抽溶劑使用不銹鋼軟管抽料，溶劑桶要接靜電夾； 宜使用氣動隔膜泵進(jìn)料，比較安全。2、首次投料前要徹底洗釜（含高位槽及管道）并烘釜（帶真空），去除水份。溶劑進(jìn)入反應(yīng)釜后，氮?dú)庵脫Q二次，并保持氮?dú)獗Ｗo(hù)狀態(tài)。3、首次投料應(yīng)預(yù)熱至比工藝溫度低10左右，此時溫度恒定，夾套內(nèi)多余蒸汽排盡。高位槽先抽入78kg溴苯，打開高位槽底閥，一次性加入引發(fā)

17、反應(yīng)。反應(yīng)引發(fā)后，抽入剩余的溴苯，控制在工藝溫度內(nèi)，繼續(xù)滴加。第二批次投料反應(yīng)時，釜內(nèi)應(yīng)留少部分格式試劑用作引發(fā)用（一般在510kg的量，可通過反應(yīng)釜視鏡經(jīng)驗(yàn)觀察，如無把握，可放出少部分格式試劑裝桶，待下次投料時再投入，但如次操作太麻煩）。此時，無須再升溫，待釜內(nèi)溫度恒定后，直接加入78kg溴苯引發(fā)。4、引發(fā)的判斷：溫度明顯上升，一般在510。同時也可以觀察到冷凝器下方的視盅有溶劑蒸汽上升且有回流。引發(fā)的判斷最為關(guān)鍵，如果引發(fā)判斷錯誤，而繼續(xù)滴加原料，后期突然引發(fā)的話，將會產(chǎn)生燃燒和爆炸的嚴(yán)重后果！操作注意事項(xiàng)：反應(yīng)如果不引發(fā)怎么辦？ 一般來說，反應(yīng)不引發(fā)主要有以下原因：體系水份超標(biāo)；引發(fā)溫度

18、過低；格式試劑濃度低。 如果反應(yīng)過程中不引發(fā)，用如下方法：反應(yīng)繼續(xù)攪拌半小時，觀察溫度及回流變化；如果還沒動靜，加入少量的引發(fā)劑（溴素（15ml）、碘等）；如果還沒引發(fā)，工廠自己在實(shí)驗(yàn)室里制備格式試劑后加入引發(fā)（500ml左右）；如果還是沒動靜，那就把反應(yīng)液放料裝桶（濾掉鎂屑），同時加少量水進(jìn)桶，當(dāng)廢液處理?！叭！鳖A(yù)案 停循環(huán)水（冰鹽水）：停止滴加溴苯（格式試劑） 停電： 停止滴加溴苯及格式試劑，同時格式試劑釜開冷卻水 降溫 停蒸汽： 無影響反應(yīng)如果不引發(fā)怎么辦？ 放熱量過大怎么辦？ 對格式試劑釜來說，如放熱大，應(yīng)立即停止滴加，同時開冷卻水降溫。若還是放熱太大（冷凝器有劇烈液泛）再停攪拌，同時打開應(yīng)急冰鹽水閥門，如放熱過猛，應(yīng)立即通知崗位其它人員遠(yuǎn)離。 設(shè)備及管道要