病例分析31例難治腎綜患兒糖皮質(zhì)激素和重組人生長(zhǎng)激素相互作用的

1、病例分析（三）1 例難治腎綜患兒糖皮質(zhì)激素和重組人生長(zhǎng)激素相互作用的病例分析2017 屆學(xué)員：指導(dǎo)老師：/珊廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 臨床藥師培訓(xùn)小兒用藥專業(yè)前言腎病綜合征是由于腎小球?yàn)V過膜對(duì)血漿蛋白的通透性增加，大量的血漿蛋白自尿中丟失，并引起一系列的病理生理改變的臨床綜合征?？诜瞧べ|(zhì)激素是兒童腎病綜合征的一線治療藥物1。長(zhǎng)期、大劑量的糖皮質(zhì)激素治療影響腎臟、腸道對(duì)鈣的吸收，抑制成骨細(xì)胞形成，延長(zhǎng)破骨細(xì)胞的，加速成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的調(diào)亡。抑制生長(zhǎng)激素的，對(duì)蛋白質(zhì)、脂肪等多種物質(zhì)代謝的影響，造成2-4。重組人生長(zhǎng)激素具有刺激骨骺端軟骨細(xì)胞腎病綜合征患兒的生長(zhǎng)發(fā)育分化、增殖，刺激軟骨基質(zhì)的增長(zhǎng)，促

2、進(jìn)全身蛋白質(zhì)的，調(diào)解脂肪的代謝，促進(jìn)生長(zhǎng)的作用。有重組人生長(zhǎng)激素能夠減少或部分抵消糖皮質(zhì)激素所引起的生長(zhǎng)發(fā)育的作用5。參照不同生產(chǎn)廠家說明書，提示重組人生長(zhǎng)激素和糖皮質(zhì)激間可能存在著相互作用。現(xiàn)對(duì)一例難治性腎病綜合征患兒聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和重組人生長(zhǎng)激素是否存在相互作用的病例分析如下：一、病史摘要號(hào) 0596898基本資料：患兒，男，8歲，體重 20kg，身高 104cm，主訴：確診腎病綜合征6年余，尿蛋白轉(zhuǎn)陽(yáng)性24天?，F(xiàn)病史：患兒 6 年前（2011.6）因雙眼瞼浮腫在我院住院治療，為腎病綜合征。2011.6.21 開始口服足量激素（甲潑尼龍片 20mg qd）治療?？诜に?2 月尿蛋白轉(zhuǎn)

3、陰后，激素逐漸減量至 10mg/d，定期查尿蛋白均為。2012.1-2017.2期間有 13 次復(fù)發(fā)，期間有根據(jù)復(fù)況加用嗎替麥考酚酯或他克莫司或三藥聯(lián)合及環(huán)磷酰胺沖擊治療。2017. 2 患兒甲龍片劑量為 8mg qd，在我院行骨齡檢查：骨齡相當(dāng)于3 歲左右水平，身高 100cm,明顯低于同齡兒童。2017.4排除癥后予生長(zhǎng)激素治療，出院后甲潑尼龍片單日 6mg，雙日 4mg，他克莫司膠囊 1mg bid，重組人生長(zhǎng)激素劑量為 3iu IH qd（睡前）。2017.5 甲龍片調(diào)整為 4mg qd。2017.6 甲龍片減量至 2mg qd，他克莫司改為 0.75mgbid，期間監(jiān)測(cè)尿蛋白，201

4、7.7.16 他克莫司改為 0.5mg bid，家屬訴監(jiān)測(cè)尿蛋白（+）至（+）。2017.8.4 他克莫司劑量改為 0.75mg bid，今到門診查尿常規(guī)提示尿蛋白（+），8 月 9 日收入院治療?；純喝朐簽殡y治性腎病綜合征，入院后予以調(diào)整甲潑尼龍片劑量為8mg/d，他克莫司膠囊 0.75mg/bid，藥師建議停用了重組人生長(zhǎng)激素治療。入院第 3 天，查 24 小時(shí)尿蛋白定量 4.84g，定性為 4+，他克莫司 8.39ng/ml。入院第 6 天，尿蛋白定性為 4+，調(diào)整甲龍片至足量 24mg po qd 治療。入院第7 天，查炎癥指標(biāo)正常，激素加量后無(wú)不適，精神、反應(yīng)好，予以帶藥出院。出院帶

5、藥為甲龍片 24mg po qd，他克莫司膠囊 0.75mg po bid，維 D 鈣咀嚼片 1 片 po bid，L-谷氨酰胺胍侖酸鈉顆粒 0.67g po qd，片 5mgpo qd，腎炎康復(fù)片 0.96g po tid。二、分析1、糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素對(duì)腎病綜合征患兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響。糖皮質(zhì)激素通過影響影響腎臟、腸道對(duì)鈣的吸收，導(dǎo)致負(fù)鈣平衡，抑制骨骼形成，增加骨鈣溶解2。抑制生長(zhǎng)激素的6。促進(jìn)蛋白質(zhì)分解和抑制蛋白質(zhì)，造成負(fù)氮平衡，可引起兒童生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。研究表明 GC 對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響與使用的時(shí)間及劑量密切相關(guān)，最高的骨丟失率在 GC 治療的前 3-6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生，持續(xù)使用有所增加。在 4

6、-17 歲兒童使用激素療程大于 3 個(gè)月時(shí)，應(yīng)盡早的補(bǔ)充鈣劑（100mg）和維生素 D(400IU)9。指南：在需要類固醇治療療程大于 6 個(gè)月或劑量大于 0.75mg/kg.d 的兒科腎病綜合征患者中，應(yīng)盡快通過使用免疫抑制劑如環(huán)孢菌素來(lái)減少或停止使用類固醇劑量，以避免與生長(zhǎng)缺陷10。臨床觀察證實(shí)，生長(zhǎng)激素替代治療可明顯改善糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的 NS 患兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩現(xiàn)象，使其線性生長(zhǎng)明顯加快11?；純耗I病綜合征 6 年，長(zhǎng)療程的服用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療?；純?8 歲，體重 20kg,身高 104.2cm，骨齡相當(dāng)于3 歲左右水平。跟同齡兒童相比患兒存在明顯的生長(zhǎng)發(fā)育。其原因有長(zhǎng)療程的使用

7、糖皮質(zhì)激素抑制生長(zhǎng)發(fā)育，同時(shí)腎病綜合征疾病本身對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育有一定的影響。2、糖皮質(zhì)激素跟重組人生長(zhǎng)激素的相互作用2.1 糖皮質(zhì)激素對(duì)生長(zhǎng)激素的影響：生長(zhǎng)激素（GH）發(fā)揮促生長(zhǎng)的作用通過 GH-IGF-1 軸來(lái)實(shí)現(xiàn)。GH 在肝臟中促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）的與，IGF-1 是生長(zhǎng)激素刺激生長(zhǎng)的主要介質(zhì)。目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素對(duì)生長(zhǎng)激素的影響有兩種不同的觀點(diǎn)：（1）生長(zhǎng)介素假說：認(rèn)為 GC 通過干擾 GH-IGF-1 軸的表達(dá)而出現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩。大劑量GC 抑制肝臟 IGF-1 的與，降低IGF-1 濃度，而出現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩。（2）生長(zhǎng)激素抵抗：大劑量 GC 使靶GH、IGF-1 受體表達(dá)減少，外

8、周組織對(duì) GH、IGF-1 的敏感性降低，而出現(xiàn)生長(zhǎng)激素抵抗7。重組人生長(zhǎng)激素替代治療的臨床試驗(yàn)得出在接受低劑量（0.1 mg/kg/d）的患者中生長(zhǎng)速度可達(dá)到較高的水平。當(dāng)劑量為每天 0.1 至 0.35mg/kg 時(shí)，觀察到中等生長(zhǎng)反應(yīng)。在接受（ 0.35mg / kg .d）的患者的線性生長(zhǎng)沒有增加8。這與藥品更高劑量說明書的的觀點(diǎn)相同。故大劑量的糖皮質(zhì)激素會(huì)抑制生長(zhǎng)激素的促進(jìn)生長(zhǎng)的作用。在需要大劑量糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)暫停生長(zhǎng)激素的使用?；純涸?4 月開始使用重組人生長(zhǎng)激素治療，治療后激素逐漸減量，5 月8 月期間糖皮質(zhì)激素用量都在 0.25mg/kg.d 以下?；純荷L(zhǎng)激素治療 4 個(gè)月

9、，身高增長(zhǎng) 4.2cm，說明在小劑量的糖皮質(zhì)激素治療時(shí)重組人生長(zhǎng)激素治療有較好的促生長(zhǎng)的作用。患兒入院后，因劑量為 0.5mg/kg.d0.35mg/kg.d，通過上面分析，藥師建議患兒暫停重組人生長(zhǎng)激素的治療以降低治療費(fèi)用，減少藥物不良反應(yīng)。待病情緩解，激素逐漸減量后再考慮使用。2.2 生長(zhǎng)激素的影響對(duì)糖皮質(zhì)激素的影響：生長(zhǎng)激素對(duì)糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制主要有：（1）重組人生長(zhǎng)激素干擾了 11-羥類固醇脫氫酶（11-HSD1 在體內(nèi)可將無(wú)活性的可的松轉(zhuǎn)化為有生物活性的氫化可的松）的活性使可的松向皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化減少。（2）重組人生長(zhǎng)激素使皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白減少，加速皮質(zhì)醇的外周代謝。臨床試驗(yàn)證明 GH

10、對(duì) GC 的影響與重組人生長(zhǎng)激素使皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白減少及生長(zhǎng)激素通過抑制 11-HSD1 的活有關(guān)，而后者為主要機(jī)制12?；純菏褂蒙L(zhǎng)激素治療期間，性影響皮質(zhì)醇的GH 給藥劑量在劑量范圍內(nèi)，且患兒服用糖皮質(zhì)激素為甲潑尼龍片，無(wú)需在肝臟中經(jīng)過 11-HSD1 的生物轉(zhuǎn)化作用。故藥師認(rèn)為生長(zhǎng)激素對(duì)糖皮質(zhì)激素的影響不是患兒此次復(fù)發(fā)的主要原因，對(duì)患兒家屬進(jìn)行宣教，減少家屬的對(duì)重組人生長(zhǎng)激素用藥的過分擔(dān)憂。2.3 藥物聯(lián)用不良反應(yīng)的發(fā)生：糖皮質(zhì)激素促進(jìn)糖異生，增加肝糖原的，抑制肝外組織對(duì)糖的攝取利用，因而使血糖濃度升高。長(zhǎng)期大劑量的皮質(zhì)醇則出現(xiàn)血糖升高，甚至出現(xiàn)類固醇性糖尿。重組人生長(zhǎng)激素可引起一過性高

11、血糖現(xiàn)象，常在用藥后或停藥后恢復(fù)正常。故量藥合用時(shí)可能加重高血糖的風(fēng)險(xiǎn)。藥師通過了解患兒病史患兒治療期間未出現(xiàn)高血糖，提醒患兒家屬及醫(yī)生，在兩藥聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患兒血糖。三、小結(jié)長(zhǎng)療程、大劑量的糖皮質(zhì)激素治療造成患兒生長(zhǎng)發(fā)育，在小劑量糖皮質(zhì)激素維持治療時(shí)生長(zhǎng)激素替代治療有較好的促進(jìn)生長(zhǎng)的作用。在需要較大劑量的糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，生長(zhǎng)激素促進(jìn)生長(zhǎng)的作用受到抑制。常規(guī)劑量的生長(zhǎng)激素替代治療對(duì)無(wú)需在肝臟中生物轉(zhuǎn)化的藥物（甲潑尼龍）無(wú)明顯相互作用。患兒入院糖皮質(zhì)激素增加劑量后藥師建議停用重組人生長(zhǎng)激素治療減少藥物治療費(fèi)用及藥物不良反應(yīng)。告知患兒家屬生長(zhǎng)激素對(duì)糖皮質(zhì)激素的影響不是患兒腎病綜合征本次復(fù)發(fā)

12、的主要。在兩種藥物合用時(shí)糖皮質(zhì)激素建議選擇無(wú)需肝臟轉(zhuǎn)換的甲潑尼龍或龍等制劑，還應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患兒血糖等指標(biāo)。參考文獻(xiàn)1諸福棠.實(shí)用兒科學(xué)第 7 版下冊(cè)，人民衛(wèi)生：2002,1729-17312等，糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育及骨骼健康的影響J，國(guó)外醫(yī)學(xué)兒科學(xué)分冊(cè)，2003,30（9）:279-2803 Mir Sadat-Ali,Osteoporosis prophylaxis in patients receiving chronic glucocorticoid therapy，Ann Saudi Med. 2009，29(3): 215218.4 Loke KY，et al. Efficacy

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