腦出血進(jìn)展與2010年指南解讀(白色)課件

1、腦出血研究進(jìn)展及2010年美國腦出血指南的解讀ICH在評(píng)估與治療方面的最新進(jìn)展分子標(biāo)志物與在整個(gè)病程中所發(fā)生事件有關(guān)的分子標(biāo)志物的確定臨床與影象學(xué)超早期, 血腫擴(kuò)大,大腦微出血STICH國際STICH（Surgical Trial in Intracerebral Hemorrhage)研究報(bào)告結(jié)果rFa人類基因重組活性凝血因子在ICH中作用的研究結(jié)果分子標(biāo)志物進(jìn)一步明確在其病程的早期發(fā)生的事件最近ICH的研究主要集中在那些可以引起早期神經(jīng)性潰變并影響其遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸的因素血腫的增長血腫周圍水腫帶的發(fā)展最終的組織損傷分子標(biāo)志物谷氨酸凝血酶細(xì)胞粘附分子-1白介素-1TNF-分子標(biāo)志物與血腫周圍水腫帶相

2、關(guān)一旦發(fā)生ICH，通常在3h以內(nèi)血腫周圍水腫帶的形成過程就已經(jīng)開始了，而在至少以后的72h會(huì)逐漸加重水腫帶形成機(jī)制Phase 1Phase 2Phase 3血清釋出血塊退縮（3d）紅細(xì)胞裂解血紅蛋白誘導(dǎo)神經(jīng)損害實(shí)驗(yàn)室和人體的實(shí)驗(yàn)中都發(fā)現(xiàn)給予凝血酶抑制劑后可以減少血腫周圍水腫帶的形成凝血酶關(guān)鍵角色凝血酶在血腫周圍組織中的毒性作用是由炎癥反應(yīng)、細(xì)胞毒性作用和血腦屏障的破壞介導(dǎo)高水平血清谷氨酸則和ICH后不良的神經(jīng)功能恢復(fù)有關(guān)只有TNF-水平和水腫帶體積有著獨(dú)立的相關(guān)性分子標(biāo)志物也許糖水平與MMP-9濃度之間的關(guān)系可以解釋為什么高血糖癥會(huì)與動(dòng)靜溶栓后出現(xiàn)癥狀性ICH的高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系在一起分子標(biāo)志物與IC

3、H并發(fā)癥和轉(zhuǎn)歸相關(guān)在使用靜脈內(nèi)tPA治療的患者中MMP-9基礎(chǔ)水平的抬升可以獨(dú)立的作為ICH的預(yù)警器MMPs，尤其是MMP-9，在急性缺血性卒中使用tPA后可能發(fā)生的出血并發(fā)癥中起到一定的作用此類酶中的MMP-9在血清中的水平與ICH發(fā)生后水腫的最初體積及后來的進(jìn)一步增大有關(guān)血漿中的細(xì)胞纖維連接蛋白水平的升高可能提示有內(nèi)皮損傷，而后者也是使用tPA治療后增加出血并發(fā)癥的可能機(jī)制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一類鋅依賴的蛋白水解酶，可以降解內(nèi)皮基底層細(xì)胞纖維連接蛋白被認(rèn)為是血管內(nèi)皮中的一種糖蛋白分子標(biāo)志物ICH在評(píng)估與治療方面的最新進(jìn)展分子標(biāo)志物與在整個(gè)病程中所發(fā)生事件有關(guān)的分子標(biāo)志物的確定臨床與

4、影象學(xué)超早期, 血腫擴(kuò)大,大腦微出血STICH國際STICH（Surgical Trial in Intracerebral Hemorrhage)研究報(bào)告結(jié)果rFa人類基因重組活性凝血因子在ICH中作用的研究結(jié)果 ICH有關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素慢性動(dòng)脈高壓酗酒抗凝治療危險(xiǎn)因素超早期血腫周圍病灶性質(zhì)血凝塊血清成分析出液對(duì)于在超早期行微創(chuàng)手術(shù)治療的重要意義可在第一時(shí)間確定病灶性質(zhì)血腫擴(kuò)大新觀念以往的觀點(diǎn)認(rèn)為：腦出血以后，由于顱內(nèi)容積恒定，周圍腦組織的壓迫會(huì)使出血在數(shù)分鐘內(nèi)很快停止出血后第一天所發(fā)生的神經(jīng)癥狀惡化主要是由于血腫周圍腦組織的水腫和壓迫因此，傳統(tǒng)治療不主張使用止血?jiǎng)┙陙淼难芯勘砻鳎耗X出血早

5、起血腫擴(kuò)大并不少見約13病例由于繼續(xù)出血或者再出血，會(huì)在癥狀出現(xiàn)后的最初幾個(gè)小時(shí)內(nèi)發(fā)生血腫繼續(xù)擴(kuò)大，伴隨神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)的惡化所以，以阻止再出血為目標(biāo)的治療可能會(huì)有很好的臨床效果前瞻性和回顧性的研究表明：出血3小時(shí)之內(nèi)血腫擴(kuò)大的發(fā)生率為1838并與神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)的惡化高度相關(guān)Brott等前瞻性研究 腦出血3小時(shí)之內(nèi)，有38復(fù)查CT后看到血腫體積增大了33 其中23發(fā)生在出血后1小時(shí)內(nèi)回顧性研究 血腫擴(kuò)大發(fā)生在6小時(shí)之內(nèi)相對(duì)常見，6小時(shí)之后顯著降低。血腫擴(kuò)大新觀念繼發(fā)血腫擴(kuò)大類似的相關(guān)報(bào)道雖然在具體數(shù)值上有一些差異，但均一致認(rèn)為腦出血后血腫擴(kuò)大較為常見，腦出血后血腫擴(kuò)大是神經(jīng)癥狀加重和預(yù)后不良的重要原

6、因，發(fā)病后6小時(shí)內(nèi)為血腫擴(kuò)大的高發(fā)期，尤其在最初的幾個(gè)小時(shí)內(nèi).6小時(shí)以內(nèi)最多,6-24小時(shí)內(nèi)少數(shù),24小時(shí)后少見,活動(dòng)性出血是導(dǎo)致血腫擴(kuò)大主要的原因。 STICH而最新的一項(xiàng)國際外科手術(shù)治療腦出血小組在2005年的研究報(bào)告STICH16指出：超早期手術(shù)治療再出血的風(fēng)險(xiǎn)性大，治療好轉(zhuǎn)率為26，并不比傳統(tǒng)保守治療（治療好轉(zhuǎn)率為24）更為有效，手術(shù)治療效果尚存在爭議，不值得推廣腦微出血(MRI梯度回波序列廣泛應(yīng)用)在不同人群中腦微出血的例子（GE MRI序列）A在顳葉和枕葉處有多個(gè)微出血灶的CAA病人 B在丘腦和皮質(zhì)皮質(zhì)下結(jié)合處有多個(gè)微出血灶的CADASIL病人 C在深部結(jié)構(gòu)及皮質(zhì)皮質(zhì)下結(jié)合處有微出

7、血的 長期高血壓病史的病人。 腦微出血大腦微出血在有微出血證據(jù)的腦葉ICH患者中:其出血如限于腦葉區(qū)，就能可靠的診斷為可能CAA。在這些患者中，再發(fā)ICH和功能損害的最重要的危險(xiǎn)因素是腦微出血灶的數(shù)目。大腦微出血抗凝可能提高這些患者再發(fā)ICH的風(fēng)險(xiǎn)，因此盡可能的避免。相反地，在這種情況下，基于回顧數(shù)據(jù)的決策分析模型中提示了抗血小板治療引起出血的風(fēng)險(xiǎn)可能不顯著或非常低治療決策應(yīng)權(quán)衡于患者缺血性的風(fēng)險(xiǎn)和血栓性疾病。大腦微出血然而，在其他人群中， 還需要進(jìn)一步的研究來確定腦微出血的風(fēng)險(xiǎn) 特別是健康年長人群， 深部ICH的幸存者， 缺血性卒中的患者。 基于高場MRI的新的成像方法 可大規(guī)模的用于臨床，

8、 檢測腦微出血的敏感度也可得到提高。 ICH在評(píng)估與治療方面的最新進(jìn)展分子標(biāo)志物與在整個(gè)病程中所發(fā)生事件有關(guān)的分子標(biāo)志物的確定臨床與影象學(xué)超早期, 血腫擴(kuò)大,大腦微出血STICH國際STICH（Surgical Trial in Intracerebral Hemorrhage)研究報(bào)告結(jié)果rFa人類基因重組活性凝血因子在ICH中作用的研究結(jié)果計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)接下來2項(xiàng)研究 1989 另外幾個(gè)小樣本隨機(jī)研究 以后國際STICH研究 大型前瞻性隨機(jī)20051961自發(fā)性幕上ICH 前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究陰性其結(jié)果均不能說明以手術(shù)治療基底節(jié)區(qū)的血腫可以改善患者的恢復(fù) 國際STICH研究結(jié)果使用與預(yù)后

9、有關(guān)的結(jié)局評(píng)估的方法503早期手術(shù)組530初期保守治療組1033名患者來自于27個(gè)國家83個(gè)中心平均手術(shù)時(shí)間是30h25-75的范圍是16-49h各組的轉(zhuǎn)歸則由不同的轉(zhuǎn)歸閾值來評(píng)估預(yù)后差GCS評(píng)分血腫體積患者年齡預(yù)后分?jǐn)?shù)預(yù)后好國際STICH研究結(jié)果在隨機(jī)選擇外科手術(shù)的患者中有26有好的結(jié)局，而相應(yīng)的選保守治療的是24 2STICH無法確定早期手術(shù)治療（隨機(jī)定為24小時(shí)）對(duì)于自發(fā)性幕上ICH的結(jié)局是有利的3133從STICH的所有結(jié)果看并不是全部的ICH病人施行手術(shù)都是無用的STICH排除了那些被主管的神經(jīng)外科醫(yī)生認(rèn)為需要早期手術(shù)清除血腫的病人國際STICH研究結(jié)果在特定的亞組分析中則顯示對(duì)于位

10、置表淺（距皮層表面1cm）腦葉血腫手術(shù)治療可能具有優(yōu)勢 國際STICH研究結(jié)果沒有實(shí)施手術(shù)，那么整體的手術(shù)治療皮質(zhì)下血腫益處可能會(huì)更為顯著初期保守治療組臨床情況明顯惡化原因140個(gè)患者（占26）做了手術(shù)在出血后很快做了手術(shù)后，是否情況就將不會(huì)惡化STICH的結(jié)果沒有顯著的改變現(xiàn)狀皮層下或小腦的血腫直徑3cm意識(shí)障礙殼核的ICHGCS在7-12分基底節(jié)或丘腦GCS8國際STICH研究結(jié)果rFVIIa的概述肝臟合成， 406個(gè)氨基酸維生素K依賴的單鏈糖蛋白酶原生理濃度低，僅為200400ng/mL體內(nèi)作為外源性凝血途徑的啟動(dòng)因子相對(duì)分子量大,約為50,000 kDa血漿中的半衰期約為2-3小時(shí) V

11、IIa NOVO-FVIIa: 作用機(jī)理 組織因子 - 呈遞細(xì)胞VaTFXaVIIaIIa血小板XaVaIIIIaXXaIIIIaXII纖維蛋白原纖維蛋白IIaIIaPlatelet 活化的血小板腦出血超早期血腫擴(kuò)大以往的觀點(diǎn)不主張使用止血?jiǎng)?顱內(nèi)容積恒定，周圍腦組織的壓迫血腫周圍腦組織的水腫和壓迫現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)13病例繼續(xù)出血或者再出血最初幾個(gè)小時(shí)內(nèi)（6h）血腫繼續(xù)擴(kuò)大伴隨神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)的惡化因此，以阻止再繼續(xù)出血為目標(biāo)的治療可能有很好的臨床效果。國際外科手術(shù)治療腦出血小組（STICH）在2005年的研究報(bào)告：手術(shù)治療效果尚存在爭議 超早期手術(shù)治療再出血的風(fēng)險(xiǎn)性大手術(shù)治療好轉(zhuǎn)率為26傳統(tǒng)保守治

12、療為24采用藥物超早期止血治療具有更加獨(dú)特的地位和治療價(jià)值 STICH國際上大型臨床試驗(yàn)：（一）20018200210Mayer etc.目的：判斷rFVIIa在腦出血早期治療的安全性和可行性 對(duì)象：7個(gè)國家14個(gè)研究中心，納入48例腦出血病例性質(zhì)：小型II期臨床試驗(yàn)（多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲）方法：3小時(shí)內(nèi)分別接受安慰劑和rFVIIa（10、20、40、80、120、160g/kg）治療結(jié)果：觀察不同劑量副反應(yīng)的發(fā)生頻率 試驗(yàn)結(jié)果：從10到160g/kg劑量范圍內(nèi)rFVIIa都是安全的。國際上大型臨床試驗(yàn)：（二）2002820043Mayer etc.目的：驗(yàn)證并評(píng)估不同劑量rFVIIa在腦出血早

13、期減輕血腫擴(kuò)大的作用對(duì)象：20個(gè)國家73所醫(yī)院，納入399例腦出血病例性質(zhì)：大型IIb期臨床試驗(yàn)（多中心雙盲安慰劑對(duì)照）方法：4小時(shí)之內(nèi)分別接受安慰劑或者rFVIIa（40、80和160g/kg），分析 24小時(shí)血腫增加的平均百分?jǐn)?shù)。 試驗(yàn)結(jié)果：血腫體積相對(duì)減少了52 ，總病變體積平均減 少11ml ，劑量依賴關(guān)系也十分顯著 ，3個(gè)月后總死亡率相對(duì)降低38 存在的問題:3. 時(shí)間窗太短時(shí)間窗確切時(shí)間是否可能延長時(shí)間窗4. rFVIIa昂貴的費(fèi)用目前國際上的價(jià)格大約為6000美元/支,1000美元如何提高生產(chǎn)工藝降低產(chǎn)品價(jià)格,開發(fā)廉價(jià)的rFVIIa，是未來努力的重要方向之一。展望： 安全性有效性

14、最佳治療劑量治療時(shí)間窗血液監(jiān)測衡量指標(biāo) 開發(fā)廉價(jià)產(chǎn)品，降低價(jià)格Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage2010年美國心臟病協(xié)會(huì)自發(fā)性顱 內(nèi)出血指南Guidelines principlePurposeMethodsResultsConclusions介紹目前急性自發(fā)性顱內(nèi)出血的診斷和治療建議 MEDLINE 證據(jù)列表 美國心臟協(xié)會(huì)中風(fēng)分會(huì)的證據(jù)分級(jí)法則 為自發(fā)性顱內(nèi)出血病人的管理提供建議 顱內(nèi)出血是嚴(yán)重的疾病，但其結(jié)局可以通過早期、積極干預(yù)來改善 。中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-15

15、2Emergency diagnosis and assessment of ICH and its causesICH的急診診斷和評(píng)估及病因 Recognizing ICHICH？嘔吐，收縮壓220mmHg，嚴(yán)重頭痛，昏迷，或不同程度的意識(shí)喪失，在數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)時(shí)間內(nèi)進(jìn)行性加重1.CT 2.MRI梯度回波T2加權(quán)像 Neuroimaging行CT血管造影和增強(qiáng)CT以篩選具有血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)的患者（b，B） CT血管造影，靜脈造影，增強(qiáng)CT，增強(qiáng)MRI，MR血管造影、靜脈造影對(duì)發(fā)現(xiàn)潛在器質(zhì)性病變包括血管畸形，腫瘤-具有一定價(jià)值（a，B）快速影像學(xué)檢查（CT或MRI）來鑒別缺血性中風(fēng)和ICH（，A）

16、 (New recommendation) 合并嚴(yán)重凝血因子缺乏或嚴(yán)重血小板減少的患者應(yīng)該分別給予適當(dāng)補(bǔ)充凝血因子或血小板（, C）應(yīng)用rFVIIa會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，且缺乏增加臨床收益的證據(jù)，因此，在不篩選病例的條件下，不推薦應(yīng)用rFVIIa（ ,A） 曾經(jīng)應(yīng)用抗血小板藥物治療的ICH 患者，輸血小板的有效性并不清楚，需要進(jìn)一步研究（b ,B）New recommendationICH的診治(一)INR升高的OACs相關(guān)ICH患者，應(yīng)停用華法林，補(bǔ)充維生素K依賴的凝血因子，并靜脈應(yīng)用維生素K II a，BPCCs可以作為FFP之外的替代選擇 III,C不推薦常規(guī)應(yīng)用rFVIIa 231I,

17、CICH的診治(二)ICH患者可行氣壓動(dòng)力治療聯(lián)合應(yīng)用彈力襪來防止深靜脈血栓形成（I,B ）癥狀發(fā)生1-4天后活動(dòng)較少的患者，在證據(jù)表明出血停止的條件下，可應(yīng)用小劑量低分子量肝素或普通肝素皮下注射以預(yù)防靜脈血栓形成（b，B）中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152ICH的診治(三) 收縮壓150-220mmHg的住院患者，快速降壓至140mmHg可能是安全的（a B )New recommendationBlood pressure(血壓)Inpatient Management and Prevention of Secondary Brain Injury住院病人管理和繼發(fā)性腦損

18、傷的預(yù)防 1.持續(xù)生命體征監(jiān)測2.神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估3.持續(xù)心肺監(jiān)護(hù)(袖帶血壓監(jiān)測、心電圖監(jiān)測、氧飽和度監(jiān)測 )1.監(jiān)測顱內(nèi)壓、腦灌注和血流動(dòng)力學(xué) 2.執(zhí)行顱內(nèi)壓、血壓、機(jī)械通氣、發(fā)熱和血糖調(diào)整的相關(guān)醫(yī)囑并調(diào)定上述指標(biāo) 3.通過特定體位、保持氣道通暢和允許范圍內(nèi)的適當(dāng)活動(dòng)來預(yù)防長期臥床導(dǎo)致的并發(fā)癥 General MonitoringNursing CareRecommendations新入ICH患者的監(jiān)護(hù)和管理應(yīng)該在重癥監(jiān)護(hù)病房展開，并配備具有神經(jīng)重癥專業(yè)知識(shí)的醫(yī)護(hù)人員。（ B）應(yīng)監(jiān)測血糖，且建議維持血糖正常。（ C）沒有證據(jù)表明治療發(fā)熱與預(yù)后的關(guān)系 .中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-

19、152GlucoseTemperatureNew recommendation抽搐的患者應(yīng)該應(yīng)用抗癲癇藥物（ A） 持續(xù)EEG監(jiān)測可能被用于精神憂郁超過腦損傷程度的ICH患者（a B） 中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152Seizures and Antiepileptic Drugs精神狀態(tài)改變且EEG捕捉到癲癇樣放電的患者可應(yīng)用抗癲癇藥物（ C） 不建議預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物（ B）中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152Seizures and Antiepileptic DrugsNew recommendation系統(tǒng)性應(yīng)用離子螯合劑去鐵敏可以改 善ICH誘發(fā)的

20、改變。去鐵敏還可激動(dòng)其他的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制 目前的證據(jù)尚不足以給出任何推薦意見 Iron(電解質(zhì))Procedures/Surgery(手 術(shù))ICH患者GCS評(píng)分小于或等于8 出現(xiàn)小腦幕疝的臨床表現(xiàn) 嚴(yán)重IVH，腦積水 建議在腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)上保持腦灌注壓在50-70mmHg（b C）中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152ICP Monitoring and TreatmentNew recommendation意識(shí)水平下降的腦積水患者可行腦室引流。（a ，B）中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152New recommendation中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2

21、）146-152盡管腦室內(nèi)應(yīng)用r-tPA看起來并發(fā)癥發(fā)生率不高，但是這種治療方法的有效性和安全性仍處于研究階段。（b B）Intraventricular hemorrhage (IVH)New recommendation 123對(duì)于大多數(shù)ICH患者而言，手術(shù)的作用尚不確定。（b, C） (New recommendation)腦葉出血超過30ml且血腫距皮層表面1cm以內(nèi)者，可考慮開顱清除幕上血腫。（b, B）中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152Clot removal小腦出血伴神經(jīng)功能惡化、腦干受壓和/或腦室梗阻致腦積水者應(yīng)盡快手術(shù)清除血腫。（ B）。不推薦以腦室引流作為該

22、組患者的初始治療。（,C） (New recommendation)45早期開顱清除血腫可能增加再出血的風(fēng)險(xiǎn)，從而產(chǎn)生負(fù)面作用。（， B） 中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152把立體定向設(shè)備或內(nèi)鏡單用，或與溶栓藥物聯(lián)用，以微創(chuàng)的方式清除血腫，其效果尚不確定，目前正處于研究階段。（b ，B） (New recommendation)Outcome Prediction(預(yù)后的預(yù)測)GCS和NIHSSDNR和放棄技術(shù)支持年齡血腫體積合并IVH及IVH量位置預(yù)后早期積極治療以及最早從第二天開始DNR可能是正確的（a B）。先前存在DNR的患者不在此列Prevention of recurrent ICH(ICH復(fù)發(fā)的預(yù)