2022年罕見病行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀分析

1、2022年罕見病行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀分析1、全球罕見病市場(chǎng)概況罕見病指發(fā)病率極低的非常見疾病。罕見病的定義隨不同司法管轄區(qū)而異，如下所示：美國定義的罕見病為患病率低 于萬分之五或患者總數(shù)低于20萬（根據(jù)1983年的孤兒藥法案）；歐盟的定義為患病率低于萬分之五或患者總數(shù)低 于25.6萬的疾?。恢袊鴦t由國家衛(wèi)計(jì)委（現(xiàn)為國家衛(wèi)健委）制定罕見病目錄，目前收錄了121種罕見病。據(jù)弗若斯特 沙利文資料顯示，目前約80%罕見病因遺傳缺陷所致，四分之三的病例在兒童時(shí)期發(fā)現(xiàn)，五歲前的死亡率為30%。總 體而言，估計(jì)罕見病影響全球3.5%-5.9%的人口。然而，大多數(shù)罕見病缺乏治療手段，反映出在全球范圍內(nèi)，對(duì)這類 致命或

2、慢性致殘疾病的迫切醫(yī)療需求尚未得到滿足。據(jù)弗若斯特沙利文資料顯示，全球罕見病市場(chǎng)規(guī)模預(yù)期將由2020年的1,351億美元增至2030年的3,833億美元，期內(nèi) 復(fù)合年增長(zhǎng)率為11.0%。據(jù)Evaluate Pharma資料顯示，孤兒藥預(yù)期將占據(jù)全球處方藥銷售的五分之一。我們認(rèn)為， 其增長(zhǎng)得益于以下因素：1）孤兒藥數(shù)量增加，是由于臨床成功率提升、試驗(yàn)周期縮短，及罕見適應(yīng)癥所需招募的患 者較少；2）由于迫切的醫(yī)療需求未得到滿足，制藥公司在與支付方談判時(shí)具有較強(qiáng)的定價(jià)能力；3）市場(chǎng)獨(dú)占期較 長(zhǎng)（孤兒藥為7-10年，非孤兒藥則為3-5年）；4）報(bào)銷的制度改革提高了患者的負(fù)擔(dān)能力。2、中國罕見病市場(chǎng)有望

3、實(shí)現(xiàn)快速增長(zhǎng)2018年5月22日，中國政府發(fā)布首份中國罕見病目錄（CRDL），其中包括121種罕見病。此外，該目錄主要來源于原 國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)療管理局成立的罕見病診斷、治療和護(hù)理專家委員會(huì)的專業(yè)意見。CRDL共收錄121種 罕見病，如白化病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、戈謝氏病、卡爾曼綜合征、馬凡綜合征、法布雷病、血友病、低磷血癥、粘 多糖癥貯積癥（MPS）、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥（PNH）、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）等。在發(fā)布CRDL后，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)（“國家衛(wèi)健委”）還推出了罕見病目錄制訂工作程序，為未來的CRDL更新 提供了更清晰的指引。這項(xiàng)文件工作程序指出被納入CRD

4、L的罕見病需要滿足四項(xiàng)條件：1）基于國際國內(nèi)臨床 證據(jù)，具有低患病/發(fā)病率，2）對(duì)患者及患者家庭造成沉重的負(fù)擔(dān)，3）明確知曉發(fā)病機(jī)制，并已確定診斷方法，4） 已有經(jīng)濟(jì)上可負(fù)擔(dān)的干預(yù)措施，或疾病療法（暫未獲批的療法）已被納入國家研究項(xiàng)目。2021年，國家衛(wèi)生健康委 員會(huì)（“國家衛(wèi)健委”）宣布啟動(dòng)第二版CRDL的編撰工作，預(yù)計(jì)將收錄更多罕見病。 弗若斯特沙利文估計(jì)，首份CRDL收錄中國的121種罕見病的將惠及超過300萬患者。同時(shí)罕見病在歐盟和美國分別影 響約3,000萬和2,500-3,000萬的患者。因此，若采用美國或歐洲的更廣泛定義來推斷，估計(jì)中國患有一種或多種罕見 病的患者總數(shù)可能超過1億

5、人。據(jù)弗若斯特沙利文資料顯示，中國罕見病藥物市場(chǎng)總額從2016年的5億美元增至2020年的13億美元，期間復(fù)合年增 長(zhǎng)率為29.9%。弗若斯特沙利文預(yù)計(jì)，2020年至2030年，中國罕見病藥物市場(chǎng)總額將以34.5%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng) 至259億美元，而美國和世界其他地區(qū)于同期的市場(chǎng)增長(zhǎng)率分別為10.5%和10.0%。此外，中國罕見病藥物市場(chǎng)占全 球市場(chǎng)的比重預(yù)計(jì)將從2020年的1.0%增至2030年的6.8%，主要是是中國的改革將利好罕見病市場(chǎng)前景，有望帶來更 多創(chuàng)新藥物的上市，以及藥物可及性和可負(fù)擔(dān)性的提高與改善。圖：2016年至2030年中國罕見病用藥市場(chǎng)預(yù)測(cè)我們認(rèn)為，中國罕見病藥物市場(chǎng)的

6、增長(zhǎng)得益于以下主要驅(qū)動(dòng)因素：大量未被醫(yī)治的患者群體：中國有大量的罕見病患者。但由于治療選擇有限，診斷不足，以及市場(chǎng)發(fā)展和法 規(guī)的制定有待完善，因此較美國和歐盟地區(qū)相比，中國患者獲得的治療不足。與美國相比，基于總?cè)丝谝?guī)模 和患病率，中國的患者總數(shù)估計(jì)至少為美國市場(chǎng)的4倍。但按美元計(jì)，中國罕見病藥物的市場(chǎng)規(guī)模僅相當(dāng)于 美國的一小部分，這表明中國罕見病藥物市場(chǎng)存在較大的增長(zhǎng)空間。此外，隨著新的罕見病病種研究不斷被 納入醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，以及診療水平的提高，罕見病生態(tài)系統(tǒng)將迎來持續(xù)發(fā)展，并能繼續(xù)拓寬全球的罕見病目錄。罕見病診療意識(shí)提高及精準(zhǔn)療法進(jìn)步：由于醫(yī)患對(duì)罕見病缺乏了解，診斷延誤屬常見現(xiàn)象，尤其是在罕見病

7、 生態(tài)系統(tǒng)構(gòu)建尚不成熟的地區(qū)。此外，由于治療方法有限，全球包括中國在內(nèi)的大量患者在確診后無法得到 有效的治療。截至2020年12月，中國首個(gè)CRDL收錄的罕見病中，僅有約69款藥物獲批上市（其中29款為專 門治療罕見病的藥物）。而美國、歐洲和日本等發(fā)達(dá)地區(qū)約有180款的獲批上市。相比之下，國內(nèi)市場(chǎng)具有巨 大潛力，但市場(chǎng)開發(fā)滯后。有望出臺(tái)配套政策：2018年5月22日，中國政府正式發(fā)布首批CRDL，其中收錄了121種罕見病。CRDL的發(fā) 布解決了中國罕見病“沒有官方定義、沒有具體政策支持、沒有醫(yī)療保險(xiǎn)承?！钡葐栴}。該目錄的出現(xiàn)有助 于提高社會(huì)對(duì)罕見疾病的意識(shí)，提高醫(yī)務(wù)人員罕見疾病的診療能力，為孤

8、兒藥研發(fā)提供激勵(lì)并加快行業(yè)發(fā)展 ，并提高孤兒藥的可負(fù)擔(dān)性。罕見病的分類基于國際共識(shí)， 這必將促進(jìn)罕見病臨床試驗(yàn)和醫(yī)療政策制定方面的國際合作。值得注意的是，2021年，國家衛(wèi)健委宣布啟動(dòng) 第二版CRDL的編撰工作，有望納入更多罕見病。中國政府已出臺(tái)一系列政策，以支持罕見病藥物行業(yè)發(fā)展，并解決目前患者、支付方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥企面臨的挑戰(zhàn)。 我們預(yù)期長(zhǎng)期政策扶持在未來將延續(xù)。2015年1月：關(guān)于發(fā)布國際多中心藥物臨床試驗(yàn)指南（試行）的通告：該文件由國家藥監(jiān)局于2015年1月發(fā)布并于 2015年3月生效，就開展國際多中心臨床試驗(yàn)及為涉及中國或國內(nèi)的國際多中心臨床試驗(yàn)提供數(shù)據(jù)參考提供指引。2016年5月：

9、藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案：該文件由國務(wù)院辦公廳于2016年5月發(fā)布，提供了中國10個(gè)省藥 品MAH制度的詳細(xì)試點(diǎn)方案。根據(jù)MAH制度，試點(diǎn)區(qū)內(nèi)的國內(nèi)藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)及人員有資格成為藥品上市許可持有人， 而毋需成為藥品生產(chǎn)企業(yè)。2017年10月：關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見：由國務(wù)院發(fā)布，并于2017年10月8日起 生效，該文件包含如下支持政策：在中國境內(nèi)開展多中心臨床試驗(yàn)的，經(jīng)臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位倫理審查后，其他成員單 位應(yīng)認(rèn)可組長(zhǎng)單位的審查結(jié)論，不再重復(fù)審查。2018年7月：接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則：該文件由國家藥品監(jiān)督管理局于2018年7月發(fā)布，提供 了接

10、受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的基本原則。2018年11月：臨床急需境外新藥名單：該文件由藥品審評(píng)中心于2018年11月發(fā)布，并分別于2019年和2020年更新。 根據(jù)國家藥監(jiān)局和國家衛(wèi)健委就新藥納入臨床急需境外新藥名單事宜發(fā)布的關(guān)于臨床急需境外新藥審評(píng)審批相關(guān)事 宜的公告，據(jù)此，申請(qǐng)人可直接遞交其新藥申請(qǐng)以及相關(guān)材料。CDE將設(shè)立特別渠道加快審評(píng)程序。就尚未確定及 尚未官方宣布的藥物品種，申請(qǐng)人可隨時(shí)與CDE溝通并盡快遞交新藥申請(qǐng)。2019年11月：關(guān)于延長(zhǎng)授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)期限的決定：該文件由全國人民 代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)于2018年10月26日發(fā)布。該文件將MAH制度延

11、期至2019年11月4日。2020年7月：藥品注冊(cè)管理辦法：該辦法由國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布，自2020年7月起生效。該辦法旨在取代2007 年發(fā)布的藥品注冊(cè)管理辦法、中華人民共和國藥品管理法以及中華人民共和國藥品管理法實(shí)施辦法。 2020年7月：藥品上市許可優(yōu)先審評(píng)審批工作程序（試行）：該文件由國家藥品監(jiān)督管理局于2020年7月發(fā)布，進(jìn) 一步明確了創(chuàng)新藥的快速審批路徑。2020年12月：藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法：該文件由國家藥品監(jiān)督管理局于2020年12月發(fā)布，旨在引 導(dǎo)創(chuàng)新藥物的開發(fā)者與藥品審評(píng)中心根據(jù)事項(xiàng)的重要性進(jìn)行溝通。與藥品審評(píng)中心的溝通可分類為一類/二類/三類會(huì) 議。I類會(huì)

12、議為解決藥物臨床試驗(yàn)過程中遇到的重大安全性問題和突破性治療藥物研發(fā)過程中的重大技術(shù)問題而召開 的會(huì)議；II類會(huì)議為藥物在研發(fā)關(guān)鍵階段而召開的會(huì)議，主要包括IND前會(huì)議、II期臨床試驗(yàn)結(jié)束及III期臨床試驗(yàn)啟動(dòng) 前會(huì)議、遞交新藥上市申請(qǐng)前會(huì)議及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制會(huì)議；III類會(huì)議指I類或II類會(huì)議之外的會(huì)議。豐富的臨床資源可促進(jìn)臨床推進(jìn)：據(jù)我們的文獻(xiàn)研究的檢索，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及患者招募是孤兒藥獲批上市過 程中面臨的主要障礙。但研究表明，疾病診斷方案一經(jīng)確定，罕見病的臨床試驗(yàn)患者招募工作更加順利，其 患者脫落率遠(yuǎn)低于一般臨床試驗(yàn)。此外，罕見病患者對(duì)新藥以及實(shí)驗(yàn)性療法的接受度更高。這降低了患者招 募成本并

13、減少了大量招募以防患者脫落的必要。在中國，罕見病患者在數(shù)量較為集中的?？漆t(yī)院接受治療， 有助于更高效地獲取患者和KOL的臨床資源。因此，我們認(rèn)為，中國豐富的臨床資源將進(jìn)一步推動(dòng)罕見病治 療研究的發(fā)展?？韶?fù)擔(dān)性的提高有望進(jìn)一步加強(qiáng)商業(yè)模式的吸引力：罕見病行業(yè)具有高效的業(yè)務(wù)模式。據(jù)弗若斯特沙利文， 大多數(shù)罕見疾病由病理明確的基因突變引起，這有助于提高技術(shù)和監(jiān)管成功率（“PTRS”）。根據(jù)Evaluate Pharma，相較非孤兒藥，處于臨床三期/已遞交NDA/BLA階段的孤兒藥的試驗(yàn)規(guī)模較?。ü聝核幣c非孤兒藥 的臨床試驗(yàn)，平均分別招募538名與1,491名患者），審批期較短（分別為10.2個(gè)月與1

14、3.0個(gè)月），處于臨床三 期/已遞交NDA/BLA階段的孤兒藥項(xiàng)目預(yù)期投資回報(bào)率是非孤兒藥的1.89倍。我們認(rèn)為，隨著支付政策的逐 步完善(如，省級(jí)醫(yī)保目錄以及省/市罕見病支付試點(diǎn)項(xiàng)目)，罕見病藥物的投資回報(bào)將進(jìn)一步得到提高。技術(shù)創(chuàng)新及基因療法的出現(xiàn)：在對(duì)癥治療（ST）和酶替代療法（ERT）之外，罕見病創(chuàng)新療法不斷涌現(xiàn)，可 滿足大量未滿足的醫(yī)療需求。創(chuàng)新療法包括補(bǔ)體靶向療法或基因療法。值得注意的是，約80%的罕見病由遺 傳缺陷引起，而CRISPR和RNAi等基因療法已經(jīng)顯示出在治療罕見病方面的潛力。近期在基因工程及重組病 毒載體開發(fā)領(lǐng)域的進(jìn)展，激發(fā)了外界對(duì)該領(lǐng)域的關(guān)注。目前有多個(gè)基因治療產(chǎn)品已

15、獲得批準(zhǔn)，如渤健開發(fā)的 SPINRAZA以及諾華（AveXis）開發(fā)的用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的Zolgensma。3、罕見病治療的可負(fù)擔(dān)性正逐漸提高在過往的孤兒藥開發(fā)過程中，有多項(xiàng)政策鼓勵(lì)和創(chuàng)新溢價(jià)支持，以幫助創(chuàng)新藥企收回?cái)?shù)額龐大的研發(fā)成本。在沒有這 些扶持政策的情況下，這些創(chuàng)新藥企可能面臨虧損。根據(jù)Evaluate Pharma，每位孤兒藥患者的年平均治療費(fèi)用為 150,854美元，而非孤兒藥則為33,654美元（基于對(duì)2018年美國銷售排名前100的藥物分析）。孤兒藥溢價(jià)造成患者獲 得治療的難度不斷增加。圖：美國前100種藥物每年每位患者的中位成本（2014年至2018年）針對(duì)這

16、些罕見病創(chuàng)先療法，目前當(dāng)務(wù)之急是如何改善支付端的瓶頸。但目前國家/地區(qū)之間的醫(yī)療支付制度存在較大 差異。這是由于各國家/地區(qū)在政策、財(cái)政能力、醫(yī)療資金分配、醫(yī)療保險(xiǎn)和報(bào)銷制度不同所致。我們總結(jié)了部分地 區(qū)基于社會(huì)保險(xiǎn)和商業(yè)保險(xiǎn)模式下的罕見病的支付政策：社保模式：在社保模式下，罕見病費(fèi)用由政府資助保險(xiǎn)報(bào)銷。在大多數(shù)歐盟公司中，罕見病藥物由公共醫(yī)療 基金支付（根據(jù)Orphanet Journal of Rare Disease以及艾昆緯，罕見病藥物支出約占?xì)W盟醫(yī)藥支出總額的 7.2%）。此外，由于罕見病藥物和非罕見病藥物的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)計(jì)算方式不同，罕見病藥物費(fèi)用由專項(xiàng)的基金 報(bào)銷。商業(yè)保險(xiǎn)模式：在美

17、國商業(yè)保險(xiǎn)行業(yè)發(fā)展較為完善，商業(yè)保險(xiǎn)公司為有保險(xiǎn)的患者支付罕見病藥物的大部分 費(fèi)用，作為補(bǔ)充，由制藥公司為沒有參?；蚋采w不足的患者提供患者援助計(jì)劃（PAP）。在2018年發(fā)布首份CRDL后，中國政府也出臺(tái)多項(xiàng)與定價(jià)及醫(yī)保支付相關(guān)的政策，以提高罕見病藥物的可負(fù)擔(dān)性及可 及性，包括納入國家醫(yī)保目錄（即，約40種罕見病藥物已納入2020年國家醫(yī)保目錄，其中16種為罕見病專用藥）。并 對(duì)一批21種孤兒藥和4種原料藥給予定價(jià)優(yōu)惠，其中進(jìn)口與國產(chǎn)的增值稅（VAT）降至3%，我們認(rèn)為，中國罕見病支 付環(huán)境正逐漸發(fā)展，這將顯著提高患者治療的費(fèi)用可負(fù)擔(dān)性和藥物可及性。目前，由于各地醫(yī)療預(yù)算和報(bào)銷政策不同，各省市

18、的醫(yī)保覆蓋范圍有一定差異。例如，對(duì)于目前未納入國家醫(yī)保目錄 的罕見病藥物，北京對(duì)若干罕見病藥物的治療費(fèi)用報(bào)銷高達(dá)80%，而浙江和青島則采用地方報(bào)銷目錄，以減輕患者的 經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)（例如，戈謝病患者每年自付費(fèi)用可低至人民幣3萬至15萬元，而報(bào)銷政策出臺(tái)前則為人民幣300萬元）。在所有地方政府的罕見病報(bào)銷政策中，可以從提供較高罕見病報(bào)銷標(biāo)準(zhǔn)的地區(qū)歸納出7種主要模式，包括專項(xiàng)基金模 式、大病談判模式、財(cái)政繳費(fèi)模式、政策性商業(yè)保險(xiǎn)模式、醫(yī)療救助模式、醫(yī)療保險(xiǎn)補(bǔ)充模式和自我申報(bào)模式。例如，在浙江省的報(bào)銷模式下，罕見病治療年度總費(fèi)用人民幣30萬元以下按80%報(bào)銷，人民幣30萬元至70萬 元之間按90%報(bào)銷，人

19、民幣70萬元以上按100%報(bào)銷。4、細(xì)胞基因療法技術(shù)推動(dòng)罕見病產(chǎn)品管線發(fā)展根據(jù)弗若斯特沙利文，目前全球有7,000多種罕見病缺少已獲批上市或者效果理想的療法。目前罕見病臨床前藥物開 發(fā)所面臨的最大障礙之一是缺乏有效的動(dòng)物模型。但最新的技術(shù)進(jìn)步可以賦能嚙齒動(dòng)物模型的創(chuàng)新開發(fā)，并加快藥物 發(fā)現(xiàn)的進(jìn)程。這也為生物科技公司提供了與大型制藥公司在罕見病領(lǐng)域的同臺(tái)競(jìng)爭(zhēng)機(jī)會(huì)。從治療的角度出發(fā)，基因療法是治愈因突變導(dǎo)致功能喪失的罕見遺傳性疾病的最具潛力的療法。FDA批準(zhǔn)的兩種治療 罕見病的基因療法（即Spark Therapeutics公司用于治療RPE65突變相關(guān)視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良的Luxturna以及諾華用于

20、治 療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的Zolgensma）已在市場(chǎng)上贏得一席之地，即是基因療法臨床潛力的證明。我們注意到 生物制藥行業(yè)正積極探索創(chuàng)新療法來治療由基因錯(cuò)位引起的罕見病。具體方法包括新的基因插入方法，以及在治療過 程中能有效穿透人體，以觸及難以達(dá)到的組織的創(chuàng)新療法。罕見病研究領(lǐng)域正在探索的一項(xiàng)基于細(xì)胞基因療法的腺相關(guān)病毒（AAV）技術(shù)，該項(xiàng)技術(shù)憑借較好的安全性、高效的 藥物遞送和廣泛的血清型選擇，其受認(rèn)可程度正逐漸提高，最近獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的兩款產(chǎn)品（Luxturna和Zolgensma） 即是佐證。腺相關(guān)病毒（AAV）載體是治療多種人類疾病的主要基因藥物遞送平臺(tái)。近年來，在開發(fā)臨床所需的AAV衣殼、優(yōu)化 基因組設(shè)計(jì)和利用革命性創(chuàng)新生物技術(shù)方面取得了進(jìn)步，極大地促進(jìn)了基因療法的發(fā)展。AAV介導(dǎo)在基因置換、基因 默化和基