醫(yī)藥行業(yè)研究之凝膠膏劑專題報(bào)告

1、 醫(yī)藥行業(yè)研究之凝膠膏劑專題報(bào)告 一、 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是制劑創(chuàng)新熱門方向1.1 經(jīng)皮給藥是口服和注射之外的第三種給藥系統(tǒng)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（Transdermal drug delivery systems,TDDS）又稱透皮給藥系統(tǒng)或透皮治療系統(tǒng)，系 指藥物由皮膚吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度，實(shí)現(xiàn)經(jīng)臨床批準(zhǔn)的疾病治療或預(yù)防目的。 與口服和注射給藥相比，經(jīng)皮給藥具有如下優(yōu)勢(shì)：1）避免了口服給藥可能發(fā)生的肝臟首過效應(yīng)及胃 腸滅活，提高了治療效果；2）維持相對(duì)恒定的血藥濃度或藥理效應(yīng)，增強(qiáng)治療效果，減少副作用； 3）延長(zhǎng)作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)，增加患者的順應(yīng)性；4）患者可以自主用藥，相對(duì)減少個(gè)體

2、差異。 但經(jīng)皮給藥也存在一定的局限性。皮膚是限制藥物吸收程度和速度的主要屏障，經(jīng)皮給藥起效慢， 且對(duì)大多數(shù)藥物來說難以達(dá)到有效治療劑量，一些對(duì)皮膚有刺激性或過敏性的藥物不適合設(shè)計(jì)成 TDDS。表皮層和真皮層對(duì)藥物吸收影響較為關(guān)鍵。皮膚由外到內(nèi)分別為表皮層、真皮層和皮下層，還包括 一些附屬物，如毛囊、汗腺和皮脂腺。表皮層和真皮層對(duì)藥物經(jīng)皮吸收影響較為關(guān)鍵。其中最外層 的角質(zhì)層承擔(dān)著皮膚的主要屏障作用，是藥物經(jīng)皮吸收的主要障礙。藥物滲透入皮膚主要通過跨細(xì)胞通路、細(xì)胞間通路和皮膚附屬器通路三種途徑。因表皮層無血液循 環(huán)系統(tǒng)，藥物滲透進(jìn)皮膚后，靠皮膚表面與皮膚深層之間的濃度差為動(dòng)力進(jìn)行被動(dòng)擴(kuò)散，并最終

3、被 真皮及皮下組織中的毛細(xì)血管及淋巴管所吸收。TDDS 釋放藥物主要包括以下步驟：1）藥物溶解并 從 TDDS 中釋放；2）分布到皮膚的最外層角質(zhì)層；3）通過角質(zhì)層擴(kuò)散；4）從角質(zhì)層分布到水性 的活性表皮層；5）通過活性表皮層擴(kuò)散到真皮層的上部；6）吸收如局部毛細(xì)血管網(wǎng)，并最終進(jìn)入 體循環(huán)。如何使藥物突破角質(zhì)層進(jìn)行透皮吸收，是經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究的重點(diǎn)。影響藥物經(jīng)皮吸收的因素主要 分為生理因素、藥物性質(zhì)和給藥系統(tǒng)三個(gè)方面。透皮給藥技術(shù)歷經(jīng)了三代發(fā)展，其中第一代是選用 小劑量、親脂、低分子量的藥物；第二代是采用超聲、離子導(dǎo)入和化學(xué)增強(qiáng)劑給藥；第三代是使用 微針、電穿孔、熱消融、微晶磨皮等技術(shù)。伴隨著

4、經(jīng)皮給藥技術(shù)的突破，TDDS 領(lǐng)域潛力巨大。根據(jù) Research and Markets 數(shù)據(jù)，2019年全 球 TDDS 市場(chǎng)規(guī)模約 60.64億美元，并預(yù)計(jì)到 2027年達(dá)到 84.15億美元，CAGR 為 4.3%。TDDS 憑借高安全性、恒定的藥效釋放速度、高患者依從性等優(yōu)勢(shì)在多個(gè)治療領(lǐng)域均有豐富需求。上世紀(jì) 70 年代開始，新型經(jīng)皮給藥制劑率先在美國(guó)、日本等地發(fā)展起來。目前行業(yè)主要參與者包括諾華、 強(qiáng)生（ALZA）、Mylan、4P Therapeutics、Transdermal Corporation、Echo Therapeutics、久光制 藥、小林制藥等。1.2 經(jīng)皮給藥

5、屬于改良型新藥熱門方向劑型創(chuàng)新較分子創(chuàng)新性價(jià)比高。一個(gè)新化合物新藥研發(fā)通常需要 10年以上時(shí)間，且花費(fèi) 5-10 億美 元。而以 505(b)(2)方式申報(bào)的以 TDDS 為代表的新型制劑通常只需要 5 年左右時(shí)間，平均只需要 0.2-0.5 億美元花費(fèi)。從市場(chǎng)效益來看，化合物新藥通常有 5 年市場(chǎng)監(jiān)測(cè)期，而 505(b)(2)同樣具有 3-5 年市場(chǎng)獨(dú)占期。TDDS 成為 505(b)(2)熱門方向。1979年 FDA 批準(zhǔn)了第一個(gè)經(jīng)皮給藥產(chǎn)品東莨菪堿貼片，用于 治療暈動(dòng)癥。此后 TDDS 獲批產(chǎn)品逐步增多，2019 年達(dá)到 23 個(gè)。TDDS 可開發(fā)用于多種適應(yīng)癥的治療。FDA 已批準(zhǔn)的

6、TDDS 藥品涉及高血壓、心絞痛、暈吐、AD、 抑郁癥、鎮(zhèn)痛、尼古丁依賴、避孕和尿失禁等。雖然獲批的 TDDS 藥物較多，但對(duì)應(yīng)的活性成分?jǐn)?shù) 量相對(duì)較少，主要原因是經(jīng)皮給藥并不適合所有藥物。1.3 國(guó)內(nèi)經(jīng)皮給藥市場(chǎng)約 130 億元，由傳統(tǒng)中成藥貼膏劑主導(dǎo)在我國(guó)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)可分為新型經(jīng)皮給藥制劑和傳統(tǒng)貼膏劑兩種。其中上世紀(jì) 70年代開始興起于美 國(guó)和日本的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是指新型經(jīng)皮給藥制劑。我國(guó)以橡皮膏、黑膏藥等為代表的傳統(tǒng)貼膏劑同 樣屬于經(jīng)皮給藥范疇，擁有上千年的發(fā)展歷史。但我國(guó)傳統(tǒng)貼膏劑以中成藥為主，在透皮技術(shù)上落 后，存在載藥量低、藥理不明、副作用大等問題。我國(guó)經(jīng)皮給藥市場(chǎng)規(guī)模約 130億元

7、，仍由傳統(tǒng)貼膏劑主導(dǎo)。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2019年我國(guó)城市零售 藥店中成藥貼膏劑 Top10 品種合計(jì)銷售額 35 億元，占比超過 70%，則我國(guó)零售藥店中成藥貼膏劑 總規(guī)模約 50億元；2019年公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端中云南白藥膏突破 10億元，占中成藥貼膏劑的 17%， 則公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)總規(guī)模約 60億元。而新型經(jīng)皮給藥制劑目前占比較小，以氟比洛芬、吲哚美辛和洛 索洛芬等鎮(zhèn)痛類貼膏劑為主。根據(jù) PDB 數(shù)據(jù)，樣本醫(yī)院非中成藥貼膏劑市場(chǎng)規(guī)模約 4.85 億元，按 3.5的系數(shù)計(jì)算，則實(shí)際市場(chǎng)規(guī)模約 17億元。則我們認(rèn)為 2019年我國(guó)經(jīng)皮給藥市場(chǎng)規(guī)模合計(jì)約 127 億元。我國(guó)新型經(jīng)皮給藥制劑快速放量。

8、根據(jù) PDB 數(shù)據(jù)，2019年非中成藥貼膏劑銷售規(guī)模 4.85億元，同 比增長(zhǎng) 42.93%，2012-2019 年 CAGR 高達(dá) 44.05%，增速遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)貼膏劑。二、 凝膠膏劑是經(jīng)皮給藥發(fā)展的新方向2.1 凝膠膏劑較傳統(tǒng)橡膠膏劑優(yōu)勢(shì)明顯凝膠膏劑（原稱巴布劑）是指原料藥物與適宜的親水性基質(zhì)混合后涂布于背襯材料上制成的貼膏劑。 屬于新型經(jīng)皮給藥劑型的一種。巴布劑起源于日本的泥罨劑，在上世紀(jì) 70年代研發(fā)成功并上市，80 年代進(jìn)入歐美市場(chǎng)，我國(guó)對(duì)巴布劑的研發(fā)開始于 80年代初。中國(guó)藥典2000版中首次正式收錄了 巴布膏劑，2010版中國(guó)藥典將巴布劑更名為凝膠膏劑。與以橡膠膏為代表的我國(guó)傳統(tǒng)貼

9、膏劑相 比，凝膠膏劑具備以下優(yōu)勢(shì)：1）含水量高、透氣性好，皮膚刺激性小，不易發(fā)生過敏反應(yīng)；2）載 藥量大，透皮吸收效率高，臨床效果好；3）鎖水性強(qiáng)，可反復(fù)粘貼；4）敷貼舒適性強(qiáng)，無撕揭痛 感，沒有皮膚貼痕，無異味；5）活性成分以化藥為主，更容易被臨床醫(yī)生所接受。凝膠膏劑已成為 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)發(fā)展的熱門方向之一。凝膠膏劑的基質(zhì)決定質(zhì)量的優(yōu)劣。凝膠膏劑主要由支持層、背襯層和膏體層三部分組成，其中膏體 層是凝膠膏劑的基質(zhì)。基質(zhì)是藥物的儲(chǔ)庫，對(duì)含水量、生物利用度及透氣性等因素起主導(dǎo)作用，直 接決定了凝膠膏劑的優(yōu)劣。凝膠膏劑通常采用親水性高分子材料作為骨架材料，加入交聯(lián)劑、保濕 劑、填充劑和透皮促滲劑等形

10、成具有一定粘性的假塑性流體。新型、高性能藥用輔料的開發(fā)以及皮 膚科學(xué)的進(jìn)步是凝膠膏劑發(fā)展的關(guān)鍵。凝膠膏劑的成型工藝復(fù)雜，壁壘較高。凝膠膏劑成型工藝分為基質(zhì)成型工藝和制劑成型工藝。因此， 在制備過程中不僅要考慮基質(zhì)原料各組分的加入順序、添加方式、攪拌強(qiáng)度等，還要充分考慮基質(zhì)與藥物的相容性、藥物的形狀及添加比例對(duì)成型工藝的影響。因?yàn)槟z膏劑的成型工藝壁壘較高， 構(gòu)成企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力。中成藥凝膠膏劑多為復(fù)方制劑，因此對(duì)制備工藝要求更高。目前我國(guó)尚未形 成中成藥凝膠膏劑系統(tǒng)的制備工藝，仍需進(jìn)一步發(fā)展。2.2 凝膠膏劑在鎮(zhèn)痛領(lǐng)域發(fā)展空間廣闊我國(guó)新獲批凝膠膏劑以化藥為主。國(guó)外凝膠膏劑的成分多為非甾體抗炎藥，

11、如吲哚美辛、氟比洛芬、 洛索洛芬等。國(guó)內(nèi)研究和上市的凝膠膏劑成分除非甾體抗炎藥外，還包括一些具有活血化瘀、消腫 止痛、祛風(fēng)除濕的中藥成分。但值得注意的是，2010年之后我國(guó)新批準(zhǔn)的凝膠膏劑均為化藥品種。目前消炎鎮(zhèn)痛是經(jīng)皮給藥制劑最主要的適應(yīng)癥。無論是零售還是醫(yī)院市場(chǎng)，消炎鎮(zhèn)痛都是貼膏劑產(chǎn) 品主要應(yīng)用領(lǐng)域。以 PDB 數(shù)據(jù)為例，2019 年樣本醫(yī)院貼膏劑市場(chǎng)中骨骼與肌肉用藥銷售額占比高 達(dá) 96%。主要原因包括：1）疼痛發(fā)病率高，且以對(duì)癥治療為主，市場(chǎng)空間大；2）我國(guó)傳統(tǒng)橡膠膏 就是以消腫止痛適應(yīng)癥為主，該類患者對(duì)貼膏劑接受程度高；3）海外凝膠膏劑原研以非甾體抗炎藥 為主，臨床優(yōu)勢(shì)明顯，目前我國(guó)

12、化藥凝膠膏劑主要為其仿制藥。我國(guó)消炎鎮(zhèn)痛治療需求旺盛，市場(chǎng)空間超 500億元。疼痛是繼呼吸、心跳、血壓、脈搏的第五大生 命特征，是由強(qiáng)烈刺激（或稱為傷害性刺激）引起組織損傷而引起的不愉快的感覺，可分為短暫性 疼痛、急性疼痛和慢性疼痛。其中慢性疼痛是指持續(xù)時(shí)間超過 3 個(gè)月的疼痛，是影響人群健康的最 普遍問題之一。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：慢性疼痛的整體患病率為 24.9%，中國(guó)城市為 8.91% （以北京為例）。按 8.91%患病率計(jì)算，則我國(guó)慢性疼痛人數(shù)約 1.25 億人。長(zhǎng)期受疼痛困擾會(huì)嚴(yán)重 影響患者的健康和生活質(zhì)量，不僅給患者帶來極大的痛苦，還會(huì)導(dǎo)致人體各器官系統(tǒng)的功能紊亂。 因此，我國(guó)

13、消炎鎮(zhèn)痛治療市場(chǎng)需求旺盛。假設(shè)慢性疼痛患者中 20%接受治療，年均治療費(fèi)用為 2000 元，則我國(guó)鎮(zhèn)痛市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到 500億元。非甾體抗炎藥在鎮(zhèn)痛治療中占據(jù)主導(dǎo)地位。非甾體抗炎藥（NSAIDs）通過抑制細(xì)胞膜花生四烯酸代 謝過程中環(huán)氧化酶（COX）的生物活性，減少前列腺素（PGs）的合成與聚積，從而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn) 痛、消炎及抗風(fēng)濕作用。NSAIDs 是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、頸肩腰腿疼、痛風(fēng)以及各類輕 中度疼痛的一線用藥。2.3 外用 NSAIDs 比例提升，將持續(xù)推動(dòng)凝膠膏劑市場(chǎng)擴(kuò)容口服 NSAIDs 副作用明顯，外用比例有望持續(xù)提升?？诜?NSAIDs 可引起嚴(yán)重的上消化道并發(fā)癥， 包

14、括潰瘍、穿孔、阻塞和胃腸道出血等，還與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。外用 NSAIDs 通過改變用藥途 徑，在不降低鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)，可顯著減少藥物系統(tǒng)暴露量，提供安全性。目前外用 NSAIDs的比 例越來越高，在歐洲和日本已達(dá)到全部 NSAIDs的 50%70%，而我國(guó)尚不足 10%，仍有巨大提升 空間。凝膠膏劑在外用劑型中臨床效果優(yōu)勢(shì)明顯。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前已上市數(shù)十個(gè) NSAIDs 外用制劑， 涵蓋 8種劑型、10余個(gè)藥物。其中凝膠膏劑作為封閉式的局部制劑，給藥劑量更精準(zhǔn)，可穩(wěn)定、持 續(xù)地釋放藥物，給藥方便且可隨著中斷治療；與貼劑相比，還具有含水量高、皮膚耐受性好，不易 過敏等優(yōu)勢(shì)。我們認(rèn)為凝膠膏劑

15、將成為未來 NSAIDs外用的主導(dǎo)劑型。以骨骼肌肉系統(tǒng)用藥為例說明，該大類以 NSAIDs 等消炎鎮(zhèn)痛藥物為主。2012-2019 年外用藥物比 例由 7.78%提升至 14.18%，其中凝膠膏劑占比由 0.88%提升至 7.36%，是外用藥物比例提升的主 要原因。2019 年樣本醫(yī)院骨骼與肌肉用藥中凝膠膏劑銷售額為 4.74 億元，同比增長(zhǎng) 41.93%， 2012-2019 年 CAGR 為 45.61%。三、 凝膠膏劑屬于小而美的細(xì)分賽道3.1 凝膠膏劑主要品種競(jìng)爭(zhēng)格局良好以 NSAIDs為主的化藥品種是目前凝膠膏劑市場(chǎng)主導(dǎo)。2010年之后我國(guó)批準(zhǔn)的凝膠膏品種均為化藥 品種，目前僅有氟比

16、洛芬、吲哚美辛、洛索洛芬鈉和利多卡因 4種，其中除利多卡因外均為 NSAIDs 品種。2019年樣本醫(yī)院在售的凝膠膏劑品種僅上述 4種，我們預(yù)計(jì)中成藥凝膠膏劑品種銷售規(guī)模較 小，目前化藥品種是凝膠膏劑市場(chǎng)主導(dǎo)。從競(jìng)爭(zhēng)格局來看，國(guó)產(chǎn)企業(yè)主要有泰德制藥和九典制藥， 進(jìn)口企業(yè)主要有三笠制藥和尼普洛。氟比洛芬凝膠貼膏氟比洛芬凝膠貼膏是首個(gè)國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的化藥凝膠膏劑品種。2010年開始泰德制藥通過銷售三笠制藥進(jìn) 口分包裝的氟比洛芬巴布膏進(jìn)行國(guó)內(nèi)推廣，并于 2011 年開始銷售自主研發(fā)生產(chǎn)的氟比洛芬巴布膏。 氟比洛芬是我國(guó)銷售規(guī)模最大的 NSAIDs 品種，2019年樣本醫(yī)院銷售額達(dá)到 11.89億元，同比下

17、滑 11.48%，對(duì)應(yīng)實(shí)際銷售規(guī)模約 50 億元。其中凝膠膏劑型銷售額 3.84 億元，同比增長(zhǎng) 33.17%，占 氟比洛芬總銷售額的 32.31%。泰德制藥得百安成 10億元級(jí)別重磅品種，占據(jù)氟比洛芬凝膠膏主導(dǎo)地位。2019 年樣本醫(yī)院氟比洛 芬凝膠膏市場(chǎng)中，泰德制藥占比 80%，三笠制藥占比 20%，競(jìng)爭(zhēng)格局良好。泰德制藥氟比洛芬凝膠 貼膏（得百安）2019年實(shí)際銷售額為10.67億元，同比增長(zhǎng)42.4%，2012-2019年 CAGR高達(dá)64.84%。 從在研品種來看，目前九典制藥上市申請(qǐng)?zhí)幱趯徳u(píng)審批階段。吲哚美辛凝膠貼膏凝膠膏劑是吲哚美辛主流劑型。吲哚美辛凝膠貼膏最早是由日本帝國(guó)制藥、

18、久光制藥、興和制藥同 時(shí)獲批，上市規(guī)格為每貼 10cm*14cm；含吲哚美辛 70mg。該規(guī)格產(chǎn)品暫未在國(guó)內(nèi)上市。目前國(guó)內(nèi) 上市的吲哚美辛凝膠膏劑有 3 家，分別是武漢兵兵、青州堯王和日本尼普洛的進(jìn)口產(chǎn)品，規(guī)格均為 每貼 10cm*14cm，含膏體 13g；每克膏體含吲哚美辛 3.5mg。武漢兵兵于 2011 年獲批生產(chǎn)吲哚美 辛巴布膏，屬于國(guó)內(nèi)最早上市的一批化藥凝膠膏劑品種。2019 年樣本醫(yī)院吲哚美辛銷售額為 6329 萬元，同比增長(zhǎng) 34.49%；其中凝膠膏劑銷售額為 6085萬元，同比增長(zhǎng) 37.75%，占總銷售額的 96%。吲哚美辛凝膠膏劑暫未納入醫(yī)保，目前僅九典制藥處于審評(píng)審批階段

19、。根據(jù) 2019年國(guó)家醫(yī)保目錄， 吲哚美辛納入醫(yī)保的劑型有栓劑、口服常釋劑型、緩釋控釋劑型和滴眼劑，尚不包括貼膏劑，這在 一定程度上限制了吲哚美辛的放量。從在研品種來看，目前僅九典制藥處于審評(píng)審批階段，申報(bào)規(guī) 格為 10cm*14cm；含吲哚美辛 70mg。九典制藥按照化藥 3類提交仿制藥上市申請(qǐng)，目前在進(jìn)行臨 床研究，獲批后將成為獨(dú)家規(guī)格。洛索洛芬鈉凝膠貼膏洛索洛芬鈉凝膠膏是九典制藥獨(dú)家劑型。2017年九典制藥洛索洛芬鈉凝膠膏獲批，成為國(guó)內(nèi)首仿品 種，規(guī)格為 10cm*14cm；含洛索洛芬鈉 100mg。目前洛索洛芬鈉貼膏劑屬于醫(yī)保乙類。2019年樣 本醫(yī)院洛索洛芬鈉銷售額為 1.52 億元

20、，同比增長(zhǎng) 43.70%；其中凝膠膏劑銷售額 2854 萬元，同比 增長(zhǎng) 2722%，占比 19%。九典制藥 2020H1洛索洛芬鈉凝膠膏實(shí)際收入約 1.4億元，基本達(dá)到 2019 年全年水平，我們預(yù)計(jì) 2020 年全年有望達(dá)到 4 億元左右收入。目前在研企業(yè)主要有泰德制藥和第 一三共。3.2 基層和零售市場(chǎng)是凝膠膏劑新增長(zhǎng)極縣級(jí)及以下醫(yī)療機(jī)構(gòu)是中成藥膠膏劑主要市場(chǎng)。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2019年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，城 市公立醫(yī)院占中成藥貼膏劑銷售市場(chǎng)的 43.89%，呈持續(xù)下降趨勢(shì)。城市社區(qū)、縣級(jí)公立、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生 等終端合計(jì)占比 56.11%，占比持續(xù)提升。因此，在公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)中非城市公立醫(yī)院市場(chǎng)

21、是中成藥銷 售的主要市場(chǎng)。原因一方面是越基層的醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)橡膠膏等中成藥貼膏劑認(rèn)可度越高；另一方面則 是因?yàn)槟壳颁N售排名靠前的中成藥貼膏劑基本都是基藥品種，在基層配備比例高。2019年公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端中成藥貼膏劑 Top7品種中有 5個(gè)都是基藥品種。基藥品種是適應(yīng)基本醫(yī) 療衛(wèi)生需求，劑型適宜，價(jià)格合理，能夠保障供應(yīng)，公眾可公平獲得的藥品。國(guó)家基本藥物目錄是 各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)配備使用藥品的依據(jù)。因此，一旦納入基藥，將在各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)強(qiáng)制配備，利好產(chǎn)品 放量。“986政策”發(fā)布，基藥品種再迎利好。2019年 10 月 11日，國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)關(guān)于進(jìn)一步做好 短缺藥品保供穩(wěn)價(jià)工作的意見，提出“逐步實(shí)現(xiàn)政府辦基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)、二級(jí)公立醫(yī)院、三級(jí)公 立醫(yī)院基本藥物配備品種數(shù)量原則上分別不低于 90%、80%、60%”。目前各省市對(duì)基層、二級(jí)醫(yī)院、 三級(jí)醫(yī)院的基藥配置比例要求通常是 70%、45%、3