從ESC-ESH 2007高血壓指南看聯(lián)合治療課件

1、從ESC-ESH 2007高血壓指南看聯(lián)合治療吳學(xué)思2008年8月中國(guó)1998年260萬人死于心腦血管疾病每13秒鐘死亡1人血壓每升高20/10mmHg,心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)加倍*個(gè)體年齡 40-69 歲, 最低血壓 BP 115/75 mm Hg.Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.CV死亡風(fēng)險(xiǎn)收縮壓/舒張壓 (mm Hg)012345678115/75135/85155/95175/105降壓治療的益處收縮壓降低1012mmHg或舒張壓降低56mmHg目前公認(rèn)的降壓目標(biāo)一般 140/90mmHg老年人 150/90mmHg糖尿病 130/8

2、0mmHg高血壓控制率（）加拿大16.0USA27.4蘇格蘭17.5英格蘭9.0法國(guó)27.0西班牙15.5薩伊2.5意大利23.4印度9.0澳大利亞7.0德國(guó)22.5芬蘭20.5JNC-VI Arch Intern Med. 1997;157：2413-2446.Burt et al. Hypertension.1995;26:60-69.Mancia G et al. Eur Heart J. 1999;(supplL):L14-L19.Pnmatesta P et al. Hypertension.2001;38:827-832中國(guó)6%中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康現(xiàn)狀調(diào)查-中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部、中華

3、人民共和國(guó)科學(xué)技術(shù)部、中華人民共和國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局；2004年10月12日世界各國(guó)高血壓控制率均不樂觀中國(guó)高血壓治療現(xiàn)狀仍不容樂觀我國(guó)最新調(diào)查顯示：高血壓患者1.6億，知曉率為30.2%，治療率為24.7%，控制率僅為6，94的患者未得到控制3。11 Executive Summary. The 14th meeting of the European Society of Hypertension ( ESH ), June 14, 2004, Pairs, France22Cardiovascular Diseases-Prevention and Control, WHO, 2001-200

4、333 中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康現(xiàn)狀調(diào)查，中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部，中華人民共和國(guó)科學(xué)技術(shù)部，中華人民共和國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局，2004年10月12日全球有6億人口受到高血壓的侵害（WHO）21991年與2002年中國(guó)居民高血壓發(fā)病率、知曉率和治療率3Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.絕大多數(shù)高血壓病患者存在代謝異常危險(xiǎn)因子和亞臨床的器官損害高血壓與這些因素的同時(shí)存在并相互影響共同構(gòu)成總心血管危險(xiǎn)總心血管危險(xiǎn)的危害比各種單個(gè)危險(xiǎn)因素危害的總和更大總心血

5、管危險(xiǎn)應(yīng)作為藥物治療開始的血壓閾值、降壓目標(biāo)和聯(lián)合用藥等治療策略的一個(gè)重要依據(jù)Prospective Studies Collaboration. Lancet. 2002;360:1903-1913舒張壓 (mm Hg)收縮壓 (mm Hg)缺血性心臟病死亡率50-5960-6970-7980-89年齡相關(guān)風(fēng)險(xiǎn) (Y)40-492561286432168421012014016018050-5960-6970-7980-89年齡相關(guān)風(fēng)險(xiǎn) (Y)40-4925612864321684210809010011070血壓降低：缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)降低缺血性心臟病死亡率與2003年相比，2007版歐洲高

6、血壓防治指南的顯著變化Giuseppe Mancia 教授指南工作組主席Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.在傳統(tǒng)由測(cè)量血壓數(shù)值指導(dǎo)高血壓治療策略的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)判斷總心血管風(fēng)險(xiǎn)的程度開始降壓治療的閾值和目標(biāo)血壓有了新的標(biāo)準(zhǔn)，高危人群的目標(biāo)血壓是130/80 mmHg年齡是決定心血管風(fēng)險(xiǎn)的重要參考指標(biāo)指南明確指出，并非只有高?；颊卟判枰邮苤委?，所有高血壓患者均需要接受推薦的治療方案我國(guó)高血壓防治現(xiàn)狀：三高三低94%高血壓患者血壓不達(dá)標(biāo)2

7、004年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查報(bào)告 三高三低05101520253035知曉率治療率控制率百分比（）30.224.7 6.1 患病率高（超過1.6億）增長(zhǎng)趨勢(shì)高危害性高治療率低知曉率低控制率低 2006年世界高血壓聯(lián)盟呼吁: 降壓達(dá)標(biāo)是高血壓治療的關(guān)鍵Treat to goal！2007年歐洲高血壓指南高血壓病的治療目標(biāo)首要治療目標(biāo)是長(zhǎng)期最大限度地降低總心血管危險(xiǎn)控制血壓和降低危險(xiǎn)同樣重要一般患者目標(biāo)血壓：140/90mmHg（如果患者可以耐受，應(yīng)降到更低水平）糖尿病患者和高度或極高度危險(xiǎn)患者(卒中、心肌梗死、腎功能不全蛋白尿)目標(biāo)血壓：130/80mmHg為了更容易達(dá)到目標(biāo)血壓，應(yīng)該在出

8、現(xiàn)明顯心血管損傷之前就開始降壓治療Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.2007年歐洲高血壓指南降壓藥物的選擇降壓治療的主要獲益源自降低血壓本身大部分患者需要通過聯(lián)合治療才能降壓達(dá)標(biāo)五大類降壓藥物均可單獨(dú)或聯(lián)合用于起始和維持降壓治療：噻嗪類利尿劑鈣拮抗劑ACEI血管緊張素II受體拮抗劑受體阻滯劑注：受體阻滯劑,尤其與噻嗪類利尿劑聯(lián)合不適于治療MS或有糖尿病發(fā)病危險(xiǎn)的患者Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Gu

9、y De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.臨床上常用的降壓藥利尿劑:排鉀利尿劑,保鉀利尿劑CCB:DHP-CCB,NDHP-CCB受體阻滯劑:美托洛爾,比索洛爾,阿替洛爾等ACEI:卡托普利,福辛普利,依那普利,苯那普利等ARB:氯沙坦,厄貝沙坦,替米沙坦等 1受體阻滯劑:特拉唑嗪,多沙唑嗪等抗交感神經(jīng)藥物:利血平等中樞降壓藥:可樂定,甲基多巴,莫索尼定等各類降壓藥物的禁忌癥噻嗪類利尿劑 痛風(fēng) 妊娠-阻滯劑 哮喘、慢阻肺 外周血管病、糖耐量異常 A-V阻滯(2或3度) 運(yùn)動(dòng)員和強(qiáng)體力活動(dòng)者 二氫吡啶類CCB 快

10、速性心律失常、心力衰竭 非二氫吡啶類CCB A-V阻滯(2或3度) 心力衰竭 ACEI和ARB 妊娠、高血鉀癥 雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄 絕對(duì)禁忌癥 相對(duì)禁忌癥2003年ESH/ESC高血壓指南：各類藥物適應(yīng)癥 噻嗪類利尿劑 袢利尿劑 醛固酮拮抗劑 受體阻滯劑 CCB（DHP） CCB（非DHP） ACEI ARB 受體阻滯劑 CHF/老年/ISH/黑人腎功能不全/CHFCHF/心梗心絞痛/心梗/CHF/妊娠/快速心律失常老年/ISH/PVD/心絞痛/頸動(dòng)脈粥樣硬化/妊娠心絞痛/頸動(dòng)脈粥樣硬化/室上性心動(dòng)過速CHF/LV功能不全/心梗/非DN/1型DN/蛋白尿2型DN/糖尿病微蛋白尿/蛋白尿/LVH/A

11、CEI不耐受BPH/高脂血癥2007年 ESH/ESC高血壓指南-首選降壓藥 左室肥厚 - 糖尿病, 代謝綜合癥 - 心功能不全, 蛋白尿 - 心梗史 - 房顫 - 腦卒中史 - 心絞痛 - 無癥狀動(dòng)脈硬化 - CCB, ARB, ACEI ACEI, ARBACEI, ARBB-B, ACEI, ARBARB, ACEI任何降壓藥B-B, CCBCCB, ACEIHOT 研究單藥治療和聯(lián)合治療的情況比較90mmHg85mmHg80mmHgDBP全球亞洲SBP/DBP144/85142/83140/81SBP/DBP136/80133/79132/78降壓藥物數(shù)量控制血壓要用多少種藥物高血壓為

12、什么需要聯(lián)合降壓治療 (1)高血壓是一種多因素疾病,發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜 血容量過多 RAAS,交感神經(jīng) 內(nèi)皮功能等 一類藥物只針對(duì)一種發(fā)病機(jī)制,難以對(duì)所有病人有效 一種降壓藥降壓達(dá)標(biāo)率只有4050%高血壓為什么需要聯(lián)合降壓治療（2）單藥治療劑量倍增,降壓療效并不相應(yīng)倍增而副作用卻明顯增加 不同作用機(jī)制降壓藥小劑量聯(lián)合應(yīng)用,可增加降壓療效,而不增加副作用 兩種降壓藥的有些副作用可能相互抵消或減輕使用低劑量固定復(fù)方治療的理論基礎(chǔ)1007550250最大效應(yīng)藥物療效 (%)BP降低不良反應(yīng)1 / 41 / 21 / 1日劑量1/41/21/41/21/1Holzgreve H. Herz, 2003;

13、28:725-732.1 / 1 = 全劑量:100 % 效應(yīng) + 100 % 不良反應(yīng)1 / 4 = 劑量:1 / 2 = 半劑量: 60 %效應(yīng)+ 10 %不良反應(yīng) 75 %效應(yīng)+ 25 %不良反應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用 1/4 + 1/2: 135 % 效應(yīng) + 35 % 不良反應(yīng)INVESTALLHATLIFEINVESTInternational Verapamil SR-Trandolapril StudyVera tran Chlor Aml Lis Los Aten 140/90mmHg病人數(shù)%INVEST需2種以上降壓藥 82%需3種以上降壓藥 51%單藥治療 18%聯(lián)合治療是高血壓臨床實(shí)

14、踐中最廣泛應(yīng)用的治療方案%(卡托普利)(非洛地平)(硝苯地平)單一藥物降壓有效性高血壓聯(lián)合治療的原則不同作用機(jī)制降壓藥聯(lián)合(如CCB+ACEI)相同作用機(jī)制藥物聯(lián)合(如DHP-CCB+NDHP-CCB, ACEI+ARB) 副作用相互抵消或減輕的藥物聯(lián)合(如DHP-CCB+ B,CCB+ACEI)血壓形成機(jī)制血壓與 心輸出量(CO)成正比 外周阻力(SVR)成正比CO = SVHR (心肌收縮力心率) SVR (小動(dòng)脈直徑)根據(jù)不同作用機(jī)制選擇聯(lián)合用藥(1)CO SVR利尿劑 CCB ACEI受體阻滯劑 ARB 根據(jù)不同作用機(jī)制選擇聯(lián)合用藥(2) 減少血容量 抑制RAAS CCB ACEI A

15、RB 利尿劑 受體阻滯劑ESC/ESH聯(lián)合用藥選擇利尿劑1BBCCBARBACEI紅線為最值得推薦的聯(lián)合綠線為目前證據(jù)不足的聯(lián)合不宜聯(lián)合應(yīng)用的幾種情況療效不互補(bǔ):相同作用機(jī)制的不同種藥物 如：尼群地平和硝苯地平 卡托普利和依那普利副作用可能為疊加的藥物 如：ACEI/ARB和保鉀利尿劑 受體阻滯劑和NDHP-CCB 聯(lián)合治療方案 (1)CCB+受體阻滯劑降壓療效互補(bǔ): CCB減少SVR和血容量, 受體阻滯劑減少CO不良反應(yīng)抵消:CCB可抵消受體阻滯劑引起的SVR增高, 受體阻滯劑可抵消CCB引起的交感神經(jīng)興奮(心悸等) 抗心絞痛作用增強(qiáng)聯(lián)合治療方案 (2)CCB + ACEI/ARB降壓協(xié)同作

16、用:兩者都使SVR減小不良反應(yīng)抵消:CCB引起的交感神經(jīng)興奮及踝部水腫可被ACEI/ARB抵消 其它方面的作用:ACEI/ARB可抑制心肌重構(gòu),保護(hù)腎功能,減少蛋白尿,CCB有抗心絞痛的作用對(duì)血糖和脂質(zhì)代謝無不良影響ASCOT-BPLA病例數(shù) 19342例治療分組 培哚普利+ CCB (A+C) 阿替洛爾+芐氟噻嗪 (B+D) 血壓平均差異 2.7/1.9 mmHg (A+C優(yōu)于B+D)ASCOT-BPLA 結(jié)果(1) 致死和非致死卒中23%(P=0.0003)(5) 新發(fā)糖尿病 30%(P0.0001)(3)心血管死亡24%(P+0.001)(2) 總的心血管事件及血運(yùn)重建16%(P0.00

17、01)(4)全因死亡 11%(P=0.0247)ACCOMPLISH研究聯(lián)合治療預(yù)防高血壓患者心血管事件的研究Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5 for the ACCOMPLISH InvestigatorsUniversity of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine

18、, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine, Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5 ACCOMPLISH: 試驗(yàn)設(shè)計(jì)Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A*阻滯劑; a阻滯劑;可樂定; (袢利尿劑).14 天 第1天 1月 2月 5年篩選氨氯地平 5 mg +貝那普利 20 mg隨機(jī)分

19、組貝那普利 40 mg + HCTZ 12.5 mg貝那普利 40 mg + HCTZ 25 mg自由加藥*3月自由加藥*氨氯地平 5 mg +貝那普利 40 mg氨氯地平 10 +貝那普利 40 mg貝那普利 20 mg + 氫氯噻嗪（HCTZ） 12.5 mg滴定至血壓 BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg（糖尿病或腎病患者）SBP隨時(shí)間變化mm Hg月5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075患者ACEI / HCTZN=5733ACEI /CCB N=5713*平均值為30個(gè)月隨訪時(shí)數(shù)

20、據(jù)129.3 mmHg130mmHg血壓差0.7 mmHg p 2種降壓藥在平均隨訪30個(gè)月后： 總BP控制率從37%增加至80%平均SBP從145降低到130 mmHg50%的患者僅接受試驗(yàn)藥物治療306090心肌梗死后無心臟事件存活A(yù) pilot study無事件存活%Trandolapril+Verapamil (n-51)Trandolapril (n=49)P0.01HR=0.35(0.150.85)時(shí)間(天)From:Hanson JF et al.Am J Cardiol.1996,77:16D21D%CCB + ACEI對(duì)蛋白尿的影響*#Trandolapril (n=12)V

21、erapamil (n=11)Trandolapril+Verapamil ( n=14)* 與基線比較 P0.05# 組間比較 P0.05From:Bakris GL et al.Kidney Int 1998,54:1283-1289與基線相比變化率%CCB + ACEI 對(duì)血脂的影響TRAVEND血糖小于126mg/dl病人(%)0周 24周Fnal/hydrochlor0周 24周Trando/veropCCB + ACEI 對(duì)血糖的影響TRAVEND蛋白尿變化率%CCB + ACEI 對(duì)蛋白尿影響PROCOPA非糖尿病腎病1.0001.0000.0090.0010.0180.002C

22、CB引起踝部水腫機(jī)制CCB毛細(xì)血管靜水壓降低小動(dòng)脈擴(kuò)張小靜脈不擴(kuò)張CCB+ACEI/ARB組織水腫小動(dòng)脈擴(kuò)張小靜脈擴(kuò)張毛細(xì)血管靜水壓增高組織水腫消失%5/20mg 5/10mg(n=37) (n=138)10mg 5mg(n=144) (n=144)踝部水腫From:Conns Therapy.Philadelphia:WB Saunders 200342%完全消失43%改善13%無變化2%惡化改善率%CCB/苯那普利聯(lián)合治療4周末踝部水腫改善率From:Messerli FH,Grossman E.Am J Hypertens.2002,15:1019-1020聯(lián)合治療方案 (3)ACEI/

23、ARB+利尿劑降壓療效互補(bǔ): ACEI/ARB抑制RAAS,利尿劑減少血容量利尿劑可以延長(zhǎng)ACEI/ARB作用時(shí)間,使降壓更平穩(wěn) 不良反應(yīng)抵消:利尿劑引起的低鉀,RAAS激活,胰島素抵抗,糖耐量異常,血尿酸升高可被ACEI/ARB抵消聯(lián)合治療方案 (4)NDHP-CCB+利尿劑降壓療效互補(bǔ): CCB減少SVR,利尿劑減少血容量不良反應(yīng)抵消:利尿劑激活交感神經(jīng)和RAAS可被NDHP-CCB抵消 缺點(diǎn):CCB引起的踝部水腫不能被利尿劑消除(DHP-CCB和利尿劑聯(lián)合都有激活交感神經(jīng)和RAAS作用,因而不是最好的聯(lián)合聯(lián)合治療方案 (5)受體阻滯劑+利尿劑降壓療效協(xié)同: 受體阻滯劑使CO降低,利尿劑使

24、血容量降低不良反應(yīng)抵消:利尿劑引起的交感神經(jīng)興奮可被抵消受體阻滯劑 其它作用:利尿劑可緩解心衰癥狀, 受體阻滯劑可改善心衰預(yù)后缺點(diǎn):對(duì)血糖,血脂,血尿酸代謝有不利影響,因而合并糖尿病,痛風(fēng)及高脂血癥者不宜使用聯(lián)合治療的方案 (6)ACEI/ARB+ 受體阻滯劑降壓療效:有待進(jìn)一步積累經(jīng)驗(yàn)血管緊張素原B腎素A A ACEACEI療效相互拮抗血管緊張素原B腎素A A 相互加強(qiáng)ACEACEI聯(lián)合治療的方案 (6)ACEI/ARB+ 受體阻滯劑高血壓合并心衰:已證明有效COMET: 1 受體阻滯劑+ACEIVal-HeFT: ARB+受體阻滯劑三聯(lián)治療: 受體阻滯劑+ ACEI+ ARB 已證明有效(

25、CHARM)聯(lián)合治療方案 (7)ACEI+ARB血管緊張素原A A ACEIAT1AT2ARBARB可消除ACEI引起的A ,醛固酮升高,因而可能有協(xié)同降壓作用旁路聯(lián)合治療的方案 (7) ACEI+ARB器官保護(hù)方面的協(xié)同保護(hù)作用心功能,蛋白尿CALM, Val-HeFT,CHARM-added聯(lián)合治療的方案 (7) ACEI+ARB目前只用于重度高血壓或合并心衰,蛋白尿病人的最后選擇聯(lián)合治療的方案 (8)抗交感神經(jīng)藥物+利尿劑降壓療效互補(bǔ): 降低血管阻力+減少血容量部分抵抗利尿劑的不良反應(yīng)(激活交感神經(jīng)活性) 缺點(diǎn):副作用較多(中樞抑制,代謝紊亂) 尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)聯(lián)合治療的方案 (9)保鉀

26、利尿劑+排鉀利尿劑降壓協(xié)同:可增加降壓療效減少低血鉀或高血鉀發(fā)生 缺點(diǎn):可影響血糖、血脂、血尿酸 可影響血鈉,氯等電解質(zhì)臨床上最值得推薦的聯(lián)合治療方案DHP-CCB + 受體阻滯劑CCB(DHP/NDHP) + ACEI/ARBNDHP-CCB + 利尿劑ACEI + 利尿劑(受體阻滯劑 + 利尿劑)鈣拮抗劑聯(lián)合治療方案及適應(yīng)癥CCB + 利尿劑 ISHCCB + -阻滯劑 CHD CCB + ACEI CHD, AS, 腎臟損害 CCB + ARB CHD, AS, 腎臟損害CCB + -阻滯劑 + 利尿劑 重度或急進(jìn)型高血壓CCB + ACEI + 利尿劑 ISH, DMCCB + ARB

27、 + 利尿劑 ISH, DMCCB + -阻滯劑 + ACEI CHD 小劑量聯(lián)合治療方案的優(yōu)點(diǎn)不同作用機(jī)制的降壓藥有協(xié)同降壓作用小劑量副作用較小,且有可能相互抵消 適應(yīng)人群較廣,相對(duì)禁忌癥較少單藥增量方案的缺點(diǎn)劑量倍增,降壓療效不會(huì)倍增劑量倍增,副作用肯定明顯增加 用藥總量可能增加HOT vs INSIGHT (1)HOT:先小劑量聯(lián)合,后增量INSIGHT:先單藥增量,后聯(lián)合其它藥HOT vs INSIGHT (2) HOT INSIGHT第一步 5mg非洛地平 第一步 30mg硝苯地平第二步 5mg非洛地平 +小劑量 第二步 60mg硝苯地平 受體阻滯劑/ACEI第三步 10mg非洛地平

28、 +小劑量 第三步 60mg硝苯地平+ 受體阻滯劑/ACEI 25mg阿替洛爾第四步 10mg非洛地平 +大劑量 第四步 60mg硝苯地平+ 受體阻滯劑/ACEI 50mg阿替洛爾第五步 10mg非洛地平 +大劑量 第五步 60mg硝苯地平+ 受體阻滯劑/ACEI + 50mg阿替洛爾+ 小劑量其它藥物或利尿劑 其它藥物目標(biāo)血壓 90mmHgHOT vs INSIGHTHOT vs INSIGHT (4)兩種治療方案的順應(yīng)性HOT (3.8年) 80%INSIGHT (3年) 60%副作用發(fā)生率HOT vs INSIGHT (5)兩種方案副作用發(fā)生率 利尿劑 受體阻滯劑 ACEI ARB CC

29、B 醛固酮拮抗劑心衰 心梗后 冠心病 糖尿病 慢性腎病 腦卒中后 合并各種臨床情況時(shí)聯(lián)合降壓方案的選擇JNC- 適應(yīng)癥高血壓合并糖尿病ACEI或ARB為首選可聯(lián)合CCB或小劑量利尿劑避免大劑量利尿劑和受體阻滯劑高血壓合并腦血管病利尿劑+ACEI為首選 吲噠帕胺+培哚普利 (PROGRESS)也可選用CCB (ALLHAT)高血壓伴左室肥大ACEI或ARB為首選可聯(lián)合CCB或利尿劑受體阻滯劑效果較差高血壓伴心肌梗死后ACEI+受體阻滯劑為首選可加用醛固酮拮抗劑高血壓伴心衰ACEI,ARB,利尿劑為首選如心衰癥狀已穩(wěn)定, 受體阻滯劑也可作為首選(小劑量開始,滴定法加至靶劑量)ACEI/ARB+ 受體阻滯劑可使患