SGLT抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用

1、SGLT2抑制劑作用機(jī)制及臨床應(yīng)用第1頁(yè)目 錄CONTENTS01糖 尿 病 概 述各類口服降糖藥介紹SGLT2抑制劑作用機(jī)制SGLT2抑制劑臨床應(yīng)用020304第2頁(yè)01糖尿病概述第3頁(yè) 正常糖代謝過程食物（糖原）甘油、脂肪酸、氨基酸等其它代謝物質(zhì)H2O,CO2,ATP分解代謝 合成代謝 消化、吸收（糖異生） （糖酵解）血糖胰島素對(duì)糖代謝作用：促進(jìn)葡萄糖氧化促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；促進(jìn)葡萄糖磷酸化；促進(jìn)糖原合成；抑制糖異生第4頁(yè)各種病因造成胰島素分泌和/或作用缺點(diǎn)，以慢性高血糖為特征，同時(shí)伴有碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂代謝性疾病。糖尿病定義第5頁(yè)2型糖尿病病理機(jī)制遺傳易感性,肥胖, 生活

2、方式T2DM胰島素抵抗IRb-細(xì)胞功效異常第6頁(yè)胰島素抵抗 降低胰島素效應(yīng)胰島素抵抗 葡萄糖異生 葡萄糖攝取 葡萄糖攝取高血糖肝臟肌肉組織脂肪組織IR第7頁(yè)-細(xì)胞功效衰竭機(jī)制-細(xì)胞功效衰竭慢性高血糖糖毒性循環(huán)FFA脂毒性Ins過分分泌胰島素抵抗第8頁(yè)02各類口服降糖藥介紹第9頁(yè)糖尿病治療藥品學(xué)上里程碑 81921192919981997199619951980197919661955發(fā)覺胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時(shí)血糖調(diào)整劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑第10頁(yè)口服降糖藥分類中華醫(yī)學(xué)會(huì)

3、糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南.9磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑促胰島素分泌劑雙胍類噻唑烷二酮類-糖苷酶抑制劑SGLT2抑制劑非促胰島素分泌劑第11頁(yè)2型糖尿病降糖藥品作用靶點(diǎn)11-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，降低脂肪組織分解磺脲類刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類 (二甲雙胍)增加骨骼肌和脂肪組織攝取葡萄糖，降低肝糖原分解和糖異生格列奈類刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增加DPP-4抑制劑選擇性抑制DPP-4酶，從而升高內(nèi)源性GLP-1水平SGLT2抑制劑：作用靶點(diǎn)？第12頁(yè)“八重奏”發(fā)病機(jī)制，獨(dú)缺腎臟靶點(diǎn)治療伎倆高血糖胰島細(xì)胞胰島素分泌受損胰島細(xì)胞胰高血糖

4、素分泌增多 葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功效障礙腸促胰素反應(yīng)減低脂解作用增強(qiáng)肌肉組織葡萄糖攝取降低腸促胰島素DPP-4 抑制劑磺脲類藥品AGI二甲雙胍GLP-1 RA 促進(jìn)飽感、降低食欲二甲雙胍二甲雙胍噻唑烷二酮類藥品？第13頁(yè)50類 別作 用 機(jī) 制降 低 HbA1C優(yōu) 點(diǎn)缺 點(diǎn)雙胍類激活A(yù)MPK,改進(jìn)胰島素抵抗,降低肝糖輸出1.0-1.5%價(jià)格廉價(jià)、降低體重、單用無低血糖、降低心血管危險(xiǎn)原因胃腸道副作用，維生素B12缺乏，乳酸酸中毒磺脲類促進(jìn)細(xì)胞分泌胰島素1.0-1.5%價(jià)格較廉價(jià)、降糖效果好低血糖、體重增加、繼發(fā)性失效格列奈類促進(jìn)細(xì)胞分泌胰島素0.5-1.5%起效快、低血糖較磺脲

5、類少一天3次服用噻唑烷二酮類激活PPAR-,增加胰島素敏感性0.7-1.0%單用無低血糖、改進(jìn)血脂譜水鈉潴留、體重增加、骨質(zhì)疏松等糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道吸收0.5-0.8%單用無低血糖、改進(jìn)餐后血糖波動(dòng)、對(duì)體重?zé)o影響胃腸道副作用，一天3次服用DPP-4抑制劑抑制DPP-4酶，增加腸促胰島素0.4-0.9%單用無低血糖、耐受性好價(jià)格較貴、降糖效果稍差SGLT2抑制劑？第14頁(yè)03SGLT2抑制劑作用機(jī)制第15頁(yè)腎臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡中起到了主要作用葡萄糖濾過180 g/d葡萄糖重吸收 180 g/d葡萄糖在腎臟重吸收和再循環(huán)葡萄糖輸入250 g/d:飲食攝入180 g/d葡萄糖生成70

6、g/d糖異生 (肝臟, 腎臟)肝糖原分解 (肝臟)葡萄糖利用250 g/d:大腦 125 g/d腎臟 25 g/d身體其它部分100 g/d每日濾過和重吸收180g葡萄糖體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡：凈余0g/天第16頁(yè)腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾，當(dāng)超出腎糖閾時(shí)，過量葡萄糖從尿中排出腎糖閾：是指伴隨血糖逐步升高，尿中開始出現(xiàn)葡萄糖，此時(shí)血糖濃度即為腎糖閾（約10.0mmol/L）。08.3mmol/L13.325排泄閾飽和閾012葡萄糖過濾率/重吸收率 / 排泄率 (mmol/min)3葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值(TmG)開始出現(xiàn)糖尿葡萄糖濾過率通常與血糖濃度成正比過濾葡萄糖沒有排泄排泄葡萄糖重吸收葡萄糖

7、斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5第17頁(yè)SGLT2特異性高、選擇性高，是腎臟最主要葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體SGLT1SGLT2部位腸道，腎臟(S3)腎臟(S1， S2)腎臟內(nèi)功效重吸收任何未被SGLT2重吸收葡萄糖負(fù)責(zé)腎臟葡萄糖重吸收主要轉(zhuǎn)運(yùn)體糖特異性葡萄糖或半乳糖*葡萄糖葡萄糖親和力高Km=0.5 mM低Km=2 mM葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力低高*SGLT1基因突變會(huì)造成葡萄糖-半乳糖吸收不良綜合征，主要癥狀是嚴(yán)重腹瀉第18頁(yè)腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)：SGLT2負(fù)責(zé)90%腎臟葡萄糖重吸收SGLT2葡萄糖近端小管其余葡萄糖是由SGLT1 重吸收(10%)葡萄糖過濾降低至沒有葡萄糖排出90%葡萄糖是由SGLT

8、2重吸收第19頁(yè) *p0.05 2型糖尿病患者腎小管細(xì)胞 SGLT2表示和攝糖能力增加研究采取免疫隔離，并從新鮮尿液提取脫落人近端腎小管上皮細(xì)胞（HEPTECs） ，對(duì)其進(jìn)行原代培養(yǎng)。高度富集主要菌株分化并表示特征性近端腎小管表型標(biāo)識(shí)物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、堿性磷酸酶，經(jīng)過檢測(cè)相關(guān)標(biāo)識(shí)物表示情況，評(píng)定2型糖尿病患者腎小管細(xì)胞相關(guān)功效第20頁(yè)2型糖尿病患者：腎糖閾和TmG（葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值）均升高腎糖閾：2型糖尿病患者較健康受試者升高15% 葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值（TmG）：2型糖尿病患者較健康受試者顯著升高32%（p0.001）T2DM患者腎糖閾和TmG均升高腎糖閾葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值2型糖

9、尿病患者尿液T2DM患者TmG 420TmG 3170100200300400010203050001002003004000102030500血糖 (mmol/L)血糖 (mmol/L)腎糖閾值 9.5mmol/L腎糖閾值 10.9 mmol/L健康受試者葡萄糖重吸收率(mg/min)葡萄糖重吸收率(mg/min)第21頁(yè)飲食肝臟葡萄糖輸入高血糖血管葡萄糖吸收降低外周組織腎臟：即使出現(xiàn)高血糖，仍連續(xù)重吸收葡萄糖和再循環(huán)胰腺以下原因造成葡萄糖在組織中吸收降低：胰島素抵抗進(jìn)展性地細(xì)胞功效障礙胰島素分泌降低葡萄糖入與出不均衡：T2DM患者陷入糖毒性循環(huán)第22頁(yè)2型糖尿病主要治療目標(biāo)之一是重建患者血

10、糖平衡目標(biāo)HbA1c水平葡萄糖輸入 葡萄糖吸收和去除第23頁(yè)2型糖尿病患者腎臟調(diào)整無法適應(yīng)血糖改變葡萄糖穩(wěn)態(tài)正常尿液糖尿增加2型糖尿病患者，葡萄糖重吸收增加超出腎臟最大重吸收范圍造成糖尿 腎臟SGLT2為糖尿病治療提供新路徑：非胰島素依賴降糖路徑葡萄糖重吸收增加體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡：凈余0g/天腎臟葡萄糖重吸收能夠作為2型糖尿病治療潛在靶點(diǎn)第24頁(yè)123胰島素作用噻唑烷二酮類 二甲雙胍胰島素釋放磺脲類GLP-1R激動(dòng)劑*DPP-4 抑制劑*胰島素替換胰島素葡萄糖利用胰島素依賴機(jī)制脂肪組織，肌肉和肝臟胰腺葡萄糖排泄/熱量丟失非胰島素依賴機(jī)制SGLT2 抑制靶點(diǎn)*除了增加胰島素分泌，這是作用主要機(jī)制

11、，GLP-1R 激動(dòng)劑和DPP-4 抑制劑還起到降低胰高血糖素分泌作用。DPP-4，二肽基肽酶-4； GLP-1R， 胰高血糖素樣肽-1 受體；SUs，磺脲類藥品。非胰島素依賴性降糖機(jī)制不會(huì)因胰島素抵抗和細(xì)胞功效而減弱第25頁(yè)12安達(dá)唐抑制SGLT2，降低腎臟葡萄糖重吸收，排出多出葡萄糖 葡萄糖經(jīng)尿液排出，血糖濃度下降，直接緩解葡萄糖毒 不依賴于胰島素分泌與敏感性，對(duì)難治性 2 型糖尿病患者 也有療效SGLT2葡萄糖達(dá)格列凈第26頁(yè)達(dá)格列凈能夠降低2型糖尿病患者腎糖閾正常腎糖閾值(180 mg/dL,即10mmol/L)糖尿病人腎糖閾值(220 mg/dL)，造成尿糖排出降低。Urinary

12、Glucose Excretion (%)Plasma Glucose Concentration (mg/dL)使用SGLT2i，腎糖閾值下降，造成尿糖排出增多22080180005010013第27頁(yè)安達(dá)唐能夠降低2型糖尿病患者TmG和腎糖閾安達(dá)唐治療7天后，2型糖尿病組TmG(葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值)由420mg/min下降至184mg/min,經(jīng)過計(jì)算，腎糖閾下降至1.2mmol/L在安達(dá)唐治療后，糖尿病和健康受試者腎糖閾均顯著降低。此時(shí)計(jì)算腎糖閾值（由葡萄糖滴定曲線模型確定）遠(yuǎn)低于最低血漿葡萄糖濃度； 所以，無法準(zhǔn)確確定實(shí)際閾值，另外，計(jì)算閾值也遠(yuǎn)低于TmG。所以，在安達(dá)唐治療后，血漿葡萄

13、糖濃度在5.5至8.3mmol/L(100150mg/dL)之間時(shí)，TmG或腎糖閾雖降低但并不影響血糖。安達(dá)唐治療后TmG 18401002003004000102030500血糖 (mmol/L)理論腎糖閾值1.2mmol/l葡萄糖重吸收率(mg/min)基線時(shí)TmG 42001002003004000102030500血糖 (mmol/L)腎糖閾值 10.9 mmol/L葡萄糖重吸收率(mg/min)第28頁(yè)改堵為疏- 促進(jìn)過剩葡萄糖排出1. Marsenic O. Am J Kidney Dis ;53:87585; 2. FORXIGA. Summary of product char

14、acteristics, .如：“大禹治水，改堵為疏-治水順?biāo)裕跃拖?，?dǎo)之入?！备亩聻槭璧?9頁(yè)安達(dá)唐SGLT2SGLT1未用藥患者，糖分全部被人體重吸收血糖無法控制使用安達(dá)唐患者，排除多出糖分，血糖得到控制安達(dá)唐降低腎臟對(duì)葡萄糖過量重吸收，將多出糖分排出體外第30頁(yè)04SGLT2抑制劑臨床應(yīng)用第31頁(yè)適應(yīng)癥二甲雙胍不能耐受T2DM患者。當(dāng)飲食和運(yùn)動(dòng)不能使血糖得到滿意控制成人T2DM患者。對(duì)二甲雙胍或其它降糖藥治療血糖不達(dá)標(biāo) 型糖尿病患者， 可與其它藥品聯(lián)合治療。第32頁(yè)不良反應(yīng)SGLT2抑制劑常見不良反應(yīng)為生殖泌尿道感染，多數(shù)為輕度到中度感染，抗感染治療有效；罕見不良反應(yīng)有酮癥酸中毒（

15、主要發(fā)生在1型糖尿病患者，未被批 準(zhǔn)用于1）?？赡懿涣挤磻?yīng)還包含急性腎損傷（罕見）、骨折風(fēng)險(xiǎn)（罕見）和足趾截肢（見于卡格列凈）。第33頁(yè)產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)與注意事項(xiàng)SGLT2抑制劑降低HbA1c幅度大約為0.5%1.0%；減輕體重1.53.5 kg，降低收縮壓35 mmHg。與其它口服降糖藥品比較，其降糖療效與二甲雙胍相當(dāng)。SGLT2抑制劑單獨(dú)使用時(shí)不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合胰島素或磺脲類藥品時(shí)，可增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)镾GLT2抑制劑藥理作用依賴一定水平eGFR，故對(duì)患者eGFR要求 60或45l(min1.732)。第34頁(yè)SGLT2抑制劑種類及治療劑量通用名商品名治療劑量全球上市時(shí)間中國(guó)上市時(shí)間達(dá)格列凈安達(dá)唐5-10mg qd于歐洲上市3月恩格列凈歐唐靜10-25mg qd于歐洲上市9月卡格列凈怡可安100-300mg qd于美國(guó)上市7月第35頁(yè)50類 別作 用 機(jī) 制降 低 HbA1C優(yōu) 點(diǎn)缺 點(diǎn)雙胍類激活A(yù)MPK,改進(jìn)胰島素抵抗,降低肝糖輸出1.0-1.5%價(jià)格廉價(jià)、降低體重、單用無低血糖、降低心血管危險(xiǎn)原因胃腸道副作用，維生素B12缺乏，乳酸酸中毒磺脲類促進(jìn)細(xì)胞分泌胰島素1.0-1.5%價(jià)格較廉價(jià)、降糖效果好低血糖、體重增加、繼發(fā)性失效格列奈類促進(jìn)細(xì)胞分泌胰島素0.5-1.5%起效快、低血糖較磺脲類少一天3次服用噻唑烷二酮類激活PPAR-,增加胰島素敏感