藥物流行病學(xué)概述

1、藥品流行病學(xué)概述北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥品上市后安全性研究中心詹思延第1頁提要產(chǎn)生背景定義、研究內(nèi)容、用途研究方法設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)第2頁第3頁短肢畸形/“海豹肢畸形”Phocomelia/flipper-like limbs/seal limbs第4頁美國幸免于難Frances Oldham Kelsey時任美國FDA藥品評審官員1962年取得總統(tǒng)勛章第5頁組織機(jī)構(gòu)誕生標(biāo)志學(xué)科形成1968年WHO制訂了一項(xiàng)由10個國家參加國際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測試驗(yàn)計(jì)劃，并于1970年正式成立WHO藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。因?yàn)檠芯恳暯菑呐R床拓展到廣大用藥人群，藥品流行病學(xué)這門應(yīng)用科學(xué)于20世紀(jì)80年代應(yīng)運(yùn)而生。國際藥品流行病學(xué)學(xué)會

2、（The International Society of Pharmacoepidemiology，ISPE）于1989年正式成立。我國也于1995年成立了中國藥學(xué)會藥品流行病學(xué)分會。第6頁藥品流行病學(xué)專業(yè)委員會已經(jīng)成立1995年籌建，中國藥學(xué)會下屬二級學(xué)會10月第四屆專委會成立主任委員：詹思延教授副主任委員：毛宗福、文愛東、方世平、辛華雯、蔡衛(wèi)民委員來自院校、醫(yī)院、監(jiān)管部門，由臨床醫(yī)學(xué)和藥學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥事管理等領(lǐng)域教授學(xué)者組成已成為全國藥品流行病學(xué)領(lǐng)域最權(quán)威教授群體第7頁藥品流行病學(xué)雜志創(chuàng)刊于1992年，是亞洲最早公開發(fā)行該專業(yè)期刊，為中國科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊、中國科技

3、關(guān)鍵期刊，被國際藥學(xué)文摘和WHO西太平洋地域醫(yī)學(xué)索引等收錄。欄目設(shè)置述評綜述論壇；臨床用藥與評價；藥品警戒與安全用藥；分子流行病學(xué)與個性化治療；藥品風(fēng)險管理；藥品利用與藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)；臨床藥師與用藥監(jiān)護(hù)；病例報道病案分析；指南標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范共識；重點(diǎn)監(jiān)測；大數(shù)據(jù)與精準(zhǔn)醫(yī)療。第8頁藥品流行病學(xué)雜志雜志編委會由國內(nèi)外臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、藥理學(xué)、流行病學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等領(lǐng)域?qū)W科帶頭人組成；詹思延、翟所迪、辛華雯為共同主編，從專業(yè)交叉融合中率領(lǐng)雜志前行；在桑國衛(wèi)、陳凱先、樊代明、劉志紅、吳以嶺等兩院院士學(xué)術(shù)引領(lǐng)下，Judith K. Jones、Huang Boji、WANJU S. DAI、Guiqing.

4、Wang/、Nancy A.Dreyer、等海外編委，也發(fā)揮了很好作用。第9頁專委會與雜志社共同搭建平臺成功舉行全國性藥品流行病學(xué)學(xué)術(shù)會、研討會、培訓(xùn)班等共19屆次，成為國內(nèi)該領(lǐng)域有影響學(xué)術(shù)交流平臺。組織編寫了中國第一部該學(xué)科專著藥品流行病學(xué)，第二版于9月正式出版發(fā)行；組織翻譯出版了藥品流行病學(xué)教程、評定患者結(jié)局 注冊登記指南；此3本書已成為國內(nèi)大學(xué)該專業(yè)主要輔助教材及臨床合理用藥主要參考書，推進(jìn)了學(xué)科發(fā)展。第10頁16字方針，“發(fā)展兩翼、筑牢根基、明確目標(biāo)、形成協(xié)力”第7屆編委會16字方針發(fā)展兩翼、筑牢根基、明確目標(biāo)、形成協(xié)力。第11頁12“北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥品上市后安全性研究中心”成立 (-

5、9-24)第12頁藥品生命周期及相關(guān)概念撤市第一階段(I期)20-50名健康志愿者搜集初步數(shù)據(jù)第三階段(III期)250-4000多名不一樣種病人組確定短期安全性和效驗(yàn)動物試驗(yàn)以確定急性毒性、器官損傷、劑量相關(guān)性、代謝、動力學(xué)、致癌性、第二階段(II期)150-350名病人確定安全性和劑量提議第四階段(IV期)核準(zhǔn)后新藥研究以確定特殊安全性問題臨床前動物試驗(yàn)第一階段 第二階段 第三階段第四階段 主動匯報核準(zhǔn)后研究 系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測 自發(fā)匯報系統(tǒng)風(fēng)險和效益評價藥品研發(fā)階段上市前研究注冊同意上市后階段上市后研究注冊藥品新藥審評藥品藥品再評價藥品警戒風(fēng)險效益研究風(fēng)險控制辦法第13頁看到：大部分藥

6、理作用A型不良反應(yīng),部分B型ADR個體藥代動力學(xué)指標(biāo)單純適應(yīng)癥藥效看不到：人群使用人群療效生命質(zhì)量合并癥,并發(fā)癥藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)新適應(yīng)癥新ADR,尤其C型合并用藥長久使用效果及ADR.上市前臨床試驗(yàn)第14頁上市前臨床試驗(yàn)不足觀察對象樣本量有限觀察時間短病種單一多數(shù)情況下排除老人、孕婦和兒童 罕見不良反應(yīng)、遲發(fā)反應(yīng)和發(fā)生在一些特殊人群不良反應(yīng)難以發(fā)覺，需要開展上市后風(fēng)險評定藥品上市后監(jiān)測和藥品流行病學(xué)研究第15頁藥品流行病學(xué)pharmacoepidemiologyPharmacology: 研究藥品與人體相互作用規(guī)律和機(jī)理，主要任務(wù)是評價藥品在人體內(nèi)安全有效性。Epidemiology: 研究疾病和健

7、康在人群中分布及其影響原因一門科學(xué)，藥品則是影響疾病和健康分布主要原因之一。第16頁藥品流行病學(xué)pharmacoepidemiology“藥品流行病學(xué)就是應(yīng)用流行病學(xué)知識、方法和推理研究藥品在人群中效應(yīng)（療效和不良反應(yīng)）及其利用”（Porta和Hartzema，1987）；“藥品流行病學(xué)是研究人群中與藥品相關(guān)事件分布及其決定原因，以進(jìn)行有效藥品治療”（Last 1988）；“藥品流行病學(xué)應(yīng)用流行病學(xué)原理和方法，研究人群中藥品利用及其效應(yīng)，經(jīng)過發(fā)展和評定風(fēng)險管理策略，優(yōu)化藥品、疫苗、醫(yī)療器械效益風(fēng)險比，到達(dá)提升醫(yī)療保健質(zhì)量目標(biāo)”（Hartzema，Tilson，Chan，）。第17頁藥品流行病學(xué)

8、研究內(nèi)容 藥品安全性評價：對ADE/ADR發(fā)生率和相關(guān)風(fēng)險原因進(jìn)行調(diào)查分析，為藥品風(fēng)險管理提供依據(jù)；經(jīng)過數(shù)據(jù)庫挖掘和安全信號檢出和分析，做到快速發(fā)覺用藥人群中出現(xiàn)不良反應(yīng)，確保用藥人群安全；藥品上市后監(jiān)測方法規(guī)范化與實(shí)用化，尤其是計(jì)算機(jī)應(yīng)用與用藥人群數(shù)據(jù)庫建立。第18頁藥品流行病學(xué)研究內(nèi)容 藥品有效性評價：對上市后藥品有效性深入確定，采取療效比較研究（comparative effectiveness research，CER）回答在“真實(shí)世界”中各種預(yù)防、診療、治療藥品效果；尤其對常見病、多發(fā)病用藥（如抗癌藥、心血管藥、抗感染藥、解熱止痛藥等）進(jìn)行重點(diǎn)研究，推進(jìn)合理用藥。第19頁藥品流行病學(xué)

9、研究內(nèi)容 藥品利用研究：WHO將藥品利用定義為“藥品上市、銷售、處方及使用情況，尤其強(qiáng)調(diào)其產(chǎn)生醫(yī)療、社會和經(jīng)濟(jì)效果”。藥品利用研究不但包含研究影響開藥、配藥、藥品管理以及用藥過程醫(yī)療和非醫(yī)療方面問題，還包含研究各個層次衛(wèi)生保健系統(tǒng)中藥品利用效果。第20頁藥品流行病學(xué)研究內(nèi)容 藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)評價：在對藥品療效、安全性、藥品利用綜合分析基礎(chǔ)上，考慮藥品利用經(jīng)濟(jì)學(xué)情況，是藥品合理應(yīng)用主要一環(huán)。經(jīng)濟(jì)學(xué)評價內(nèi)容包括搜集藥品利用經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，從成本收益方面對藥品進(jìn)行評價，能夠做成本效益分析、成本效果分析、成本效用分析或最小成本分析。第21頁主要用途（1）1. 補(bǔ)充上市前研究中未取得信息量化已知ADR發(fā)生率或是有

10、效效益頻率(1)準(zhǔn)確度更高；(2)了解藥品對特殊人群組作用；(3)研究并發(fā)疾病和合并用藥影響； (4)比較并評價新藥是否更優(yōu)于其它慣用藥品。第22頁主要用途（2）2. 取得上市前研究不可能得到新信息(1)發(fā)覺罕見或遲發(fā)不良反應(yīng)，并用流行病 學(xué)方法和推理加以驗(yàn)證；(2)了解人群中藥品利用情況；(3)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。3. 總體貢獻(xiàn) (1)確保用藥安全 (2)推行倫理和法律義務(wù)第23頁進(jìn)行藥品流行病學(xué)研究理由 （Strom)第24頁進(jìn)行藥品流行病學(xué)研究理由（Strom) 第25頁分析性研究研究方法原始研究二次研究觀察性研究描述性研究橫斷面研究病例匯報，病例系列生態(tài)學(xué)研究監(jiān)測病例對照研究隊(duì)列研究試驗(yàn)研

11、究隨機(jī)對照試驗(yàn)非隨機(jī)對照試驗(yàn)Meta-分析系統(tǒng)綜述非系統(tǒng)綜述評論指南決議分析經(jīng)濟(jì)學(xué)分析用于產(chǎn)生假設(shè)用于檢驗(yàn)假設(shè)慣用研究方法第26頁發(fā)覺安全性信號第27頁病例匯報藥品上市后引發(fā)罕見不良反應(yīng)，甚至藥源性疾病（DID）首次報道多來自醫(yī)生病例匯報。病例匯報沒有對照組，不能進(jìn)行因果關(guān)系確實(shí)定。一旦對某種藥品懷疑被公布，常引發(fā)醫(yī)生和病人過分匯報，造成偏性結(jié)論。BMJ ;332:335-9.第28頁Non-sedating antihistamine drugs and cardiac arrhythmias - biased risk estimates from spontaneous reportin

12、g systems? Table Results of logistic regression analysis, overall and before and after the regulatory action in 1998 （De Bruin, M. L， ）第29頁Flow chart of selection of reports and assessment of outcomes52/6383%缺乏深入證實(shí)BMJ ;332:335-9.第30頁病例系列研究（Case Series）是經(jīng)過搜集全部單一暴露原因病例，再對其臨床結(jié)局進(jìn)行評價描述性研究方法。這些病例通常來自同一所醫(yī)院

13、或接收相同治療患者。藥品上市后，經(jīng)過病例系列能夠定量研究某種不良反應(yīng)/事件發(fā)生率；還能夠發(fā)覺一些特殊不良反應(yīng)。但這種方法一樣沒有對照組，無法排除背景事件率影響，因果關(guān)系論證力度較弱。Statin-associated muscle-related adverse effects: a case series of 354 patients.(Cham S, et al. Pharmacotherapy. Jun;30(6):541-53.第31頁第32頁生態(tài)學(xué)研究是以人群組為基本單位搜集和分析資料，從而進(jìn)行暴露與疾病關(guān)系研究。ADR調(diào)查中，該方法主要是描述某種疾病和含有一些特征者，比如服用某種

14、藥品者，在不一樣人群、時間和地域中所占百分比，并從這兩類群體數(shù)據(jù)分析某種疾病是否與服用某種藥品相關(guān)，為深入確定不良反應(yīng)原因提供研究線索。第33頁生態(tài)學(xué)研究第34頁橫斷面研究是研究在特定時間與特定范圍人群中相關(guān)原因與疾病或健康情況關(guān)系。研究人群暴露于藥品后發(fā)生不良反應(yīng)分布狀態(tài)，如老年人群鎮(zhèn)靜催眠類藥品濫用情況調(diào)查。了解某人群藥品使用特點(diǎn)，如二周用藥調(diào)查。第35頁第36頁監(jiān)測（surveillance）長久、連續(xù)、系統(tǒng)地搜集相關(guān)資料，經(jīng)過科學(xué)分析和解釋后取得主要信息，并及時反饋給需要這些信息人或機(jī)構(gòu)，用以指導(dǎo)制訂、完善和評價干預(yù)辦法與策略過程。被動監(jiān)測（passive surveillance）是

15、指下級單位常規(guī)地向上級機(jī)構(gòu)匯報監(jiān)測資料，而上級單位被動地接收?；谧园l(fā)匯報ADR監(jiān)測主動監(jiān)測（active surveillance）是指依據(jù)特殊需要，上級單位專門組織調(diào)查搜集資料。重點(diǎn)藥品監(jiān)測重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測處方-事件監(jiān)測自動化數(shù)據(jù)庫鏈接第37頁被動監(jiān)測第38頁ADR匯報數(shù)量連續(xù)攀升1999年-累計(jì)930萬份每百萬人口平均病例匯報數(shù)1044份縣級覆蓋率到達(dá)96.6%第39頁新嚴(yán)重匯報組成28.2%嚴(yán)重匯報組成6.1% 新和嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件匯報40第40頁我國ADR監(jiān)測匯報不一樣起源來自個人匯報僅占0.8%410.8%24.4%74.8%第41頁公眾自發(fā)匯報：補(bǔ)充自發(fā)匯報系統(tǒng)方法Cohort E

16、vent Monitoring (CEM)Targeted Spontaneous Reporting (TSR)42All medical incidents (events) that patients experienced while on treatment can be captured by CEM. Those events considered noxious and unintended and suspected to be caused by the medicine are reportable as ADRs through spontaneous reportin

17、g. TSR focuses on the collection of information on specific ADRs, with specific medicines, in defined patient groups. 第42頁43第43頁ADR數(shù)據(jù)庫挖掘 比值失衡測量法 (Measures of Disproportionality) 預(yù)測模型法(Predictive Modeling) 聚類分析法(Clustering or Database Segmentation) 信號挖掘第44頁比值失衡測量法可疑事件全部其它事件可疑藥品AB全部其它藥品CD匯報比值比(reporti

18、ng odds ratio, ROR)=AD/BC 荷蘭百分比匯報比(proportional reporting ratio, PRR)=A/(A+C)/B/(B+D) 英國信息成份（information component,IC） 貝葉斯判別可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型（BCPNN）-WHO相對比值比(Relative Rate, RR) -FDA信號挖掘第45頁眼葡萄膜炎與利福布丁百分比匯報比(PRR)=(41/55)/(754/ 592 712)=586 Chi-Square(1df)=22 740 ,P0.0000匯報比值比(ROR)=(41*591958)/(754*14)=2299

19、 Chi-Square(1df)=22187,P0.0000數(shù)據(jù)起源：UK Yellow Card databasePRR或ROR 10提醒高度相關(guān)眼葡萄膜炎全部其它事件累計(jì)利福布丁411455全部其它藥品754591 958592 712信號挖掘第46頁廣東省ADR信號自動預(yù)警模塊第47頁江蘇省ADR信號自動檢測系統(tǒng)提醒阿司匹林不良反應(yīng)第48頁第49頁生產(chǎn)企業(yè)藥品重點(diǎn)監(jiān)測工作指南 4.研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)應(yīng)依據(jù)重點(diǎn)監(jiān)測目標(biāo)、藥品使用特點(diǎn)和不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)來確定。慣用流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)均可作為重點(diǎn)監(jiān)測研究伎倆，推薦采取觀察性研究，如病例系列、隊(duì)列研究、病例對照研究等，也能夠在整體設(shè)計(jì)中嵌入一些子研究

20、作為其組成部分。按照研究數(shù)據(jù)搜集方法，可采取前瞻性研究或回顧性研究，藥品重點(diǎn)監(jiān)測推薦采取前瞻性研究，但為盡可能全方面搜集數(shù)據(jù)，也可將前瞻性研究和回顧性研究相結(jié)合。文件研究可作為重點(diǎn)監(jiān)測伎倆必要補(bǔ)充，但不應(yīng)作為主要研究方法。第50頁上市后監(jiān)測方法主動監(jiān)測專題調(diào)查:傳統(tǒng)流行病學(xué)方法隊(duì)列研究病例對照研究病例系列生態(tài)學(xué)研究51ADR發(fā)生率需觀察病例數(shù)1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,000欲發(fā)覺1,2,3例ADR需觀察病例數(shù)(95%把握度)第51頁注射用丹參多酚

21、酸鹽注冊登記研究5230400例第52頁全球基金150萬投入,現(xiàn)場隨訪2年,數(shù)據(jù)整理、分析近1年，論文撰寫到發(fā)表1年流行病學(xué)專題調(diào)查為主主動監(jiān)測能夠填補(bǔ)自發(fā)匯報系統(tǒng)不足，但其花費(fèi)通常較高，而且費(fèi)時、費(fèi)勁，時效性較差。第53頁大數(shù)據(jù)（Big Data）大數(shù)據(jù)特點(diǎn)：4個“V”Volume（體量巨大）Variety（類型多樣）Value（價值密度低，商業(yè)價值高）Velocity（處理速度快）大數(shù)據(jù)帶來思維改變抽樣與全體準(zhǔn)確與混雜因果（Causality）與相關(guān)（Correlation）第54頁第55頁上市后監(jiān)測方法主動監(jiān)測大數(shù)據(jù)時代（Big data）哨點(diǎn)計(jì)劃 （Sentinel Initiativ

22、e）FDA發(fā)起并支持高效、可連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)利用各種起源電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫進(jìn)行藥品和醫(yī)療器械產(chǎn)品主動安全監(jiān)測多方面合作：大學(xué)、研究機(jī)構(gòu)、保險企業(yè)等20個單位30億個處方統(tǒng)計(jì)、24億個就醫(yī)統(tǒng)計(jì)、4000萬個急性住院統(tǒng)計(jì)、1300萬人化驗(yàn)數(shù)據(jù)等56第56頁/57第57頁主要特征分布式網(wǎng)絡(luò) (distributed network) 第58頁主要特征通用數(shù)據(jù)模型（Common Data Model）周曉楓，劉青，蔡兵. 全球上市后藥品主動監(jiān)測系統(tǒng)概況.藥品流行病學(xué)雜志. ,21(7):338-42第59頁Mini-sentinel CDM由8組主要數(shù)據(jù)表組成記錄表基本數(shù)據(jù)表藥品處方表就醫(yī)史診療史手術(shù)史死亡情

23、況死亡原因。這8個數(shù)據(jù)表依據(jù)患者身份號相互關(guān)聯(lián)，共包含99個變量第60頁第61頁電子病歷用于安全性評價機(jī)遇：能夠填補(bǔ)自發(fā)匯報系統(tǒng)無法取得分母以及流行病學(xué)專題調(diào)查花費(fèi)高、時效性差缺點(diǎn)，因而能夠快速高效地發(fā)覺和識別藥品安全信號，尤其是罕見不良事件。挑戰(zhàn)：各醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)庫只是日常臨床實(shí)踐統(tǒng)計(jì)，并不以科研為目標(biāo)，其所含變量、藥品及診療分類編碼也不盡相同，難以直接用于藥品安全信號檢測。第62頁抗結(jié)核藥品ADR病歷類型五省8家結(jié)核病醫(yī)院術(shù)語使用及完整程度病案首頁均要求按照ICD-10進(jìn)行編碼，但大部分病歷疾病診療編碼均未填寫入院統(tǒng)計(jì)文本類型，未用相關(guān)術(shù)語規(guī)范進(jìn)行編碼，無法直接利用此部分信息出院統(tǒng)計(jì)文本

24、類型，未用相關(guān)術(shù)語規(guī)范進(jìn)行編碼，無法直接利用此部分信息63第63頁數(shù)據(jù)映射抗結(jié)核用藥書寫情況：14種藥品，104種書寫形式可映射書寫形式83種，可映射百分比79.8%6464研究結(jié)果藥品書寫形式吡嗪酰胺吡嗪酰胺、Z、Z.、PZA、 PZA、吡嗪酰胺片、吡嗪酰胺片（無償）乙胺丁醇乙胺丁醇、E、E.、EMB、 EMB、E-、EmB、乙胺丁醇片、乙胺丁醇片（無償）卡那霉素卡那霉素、卡那霉素針（無償）、卡那霉素針、KM、Km、K、Km.、km丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素、阿米卡星針（無償）、阿米卡星針、Am、AM、Am.卷曲霉素卷曲霉素、卷曲霉素針、卷曲霉素針（無償）、CM、Cm、cm、Cm.左氧氟沙星左

25、氧氟沙星、左氧氟沙星片、左氧氟沙星片（無償）、Lfx、LFX、lfx、L、Lfx.、V、V.、E-V、 V.氧氟沙星氧氟沙星、氧氟沙星片、氧氟沙星片（無償）、OFX、Ofx、Ofx.、ofx莫西沙星莫西沙星、莫西沙星片、莫西沙星片（無償）、Mfx、Mfx.、MFX、mfx環(huán)絲氨酸環(huán)絲氨酸、環(huán)絲氨酸膠囊、環(huán)絲氨酸膠囊（無償）、CS、Cs、Cs.丙硫異煙胺丙硫異煙胺、丙硫異煙胺片、丙硫異煙胺片（無償）、PTO、Pto、Pto.、pto、Th、pto.對氨基水楊酸對氨基水楊酸、對氨基水楊酸鈉、對氨基水楊酸顆粒（無償）、對氨基水楊酸顆粒、PAS、pas、Pas、P、P.、Pa阿莫西林/克拉維酸阿莫西林

26、/克拉維酸（無償）、阿莫西林/克拉維酸、clv、Clv、CLV、Amx/Clv、Amx克拉霉素克拉霉素、克拉霉素（無償）、clr、CLR、Clr利福布汀利福布汀、RB、Rb、rb第64頁醫(yī)保數(shù)據(jù)基本人口學(xué)指標(biāo)主要疾病診療詳細(xì)用藥統(tǒng)計(jì)（用藥時間和次序）詳細(xì)費(fèi)用信息第65頁處方序列對稱分析（PSSA）于1988年首次發(fā)表，主要利用醫(yī)保數(shù)據(jù)庫和區(qū)域性EMR對藥品不良反應(yīng)進(jìn)行信號檢測。國內(nèi)尚無相關(guān)研究。66Petri H, De Vet H C W, Naus J, et al. Prescription sequence analysis: A new and fast method for ass

27、essing certain adverse reactions of prescription drugs in large populationsJ. Statistics in Medicine,1988,7(11):1171-1175.第66頁處方序列對稱分析（PSSA）/10/10陶慶梅,詹思延. 處方序列分析與處方序列對稱分析在藥品流行病學(xué)中應(yīng)用J. 藥品流行病學(xué)雜志,10:517-519.使用標(biāo)簽藥來代替肝損不良反應(yīng)。首先在數(shù)據(jù)庫中明確一段時間內(nèi)同時使用A,B兩種藥品人群為研究對象。在沒有因果關(guān)聯(lián)情況下，研究對象中先使用A藥和先使用B藥人數(shù)是隨機(jī)，所以數(shù)量基本相等。然而，假如A藥

28、引發(fā)不良反應(yīng)，隨即使用B藥進(jìn)行治療，那么先使用A藥人數(shù)會多于先使用B藥人數(shù)，從而產(chǎn)生一個不對稱分布信號。第67頁68 反應(yīng)不對稱程度第68頁69第69頁70課題組工作第70頁第71頁研究方法1.資料起源研究對象從全國城鎮(zhèn)職員和居民醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫分析庫中655萬余人中抽取。最終信號檢測模型將研究人群依據(jù)用藥時間間隔（60天）和洗脫期（一個月）確定為5649人。研究人群納入流程圖見圖1。本研究使用SAS9.3為統(tǒng)計(jì)軟件。第72頁研究方法1.抗炎類藥品異甘草酸鎂注射液（天晴甘美）甘草酸二銨2.抗氧化類雙環(huán)醇（百賽諾）3.解毒類注射用還原型谷胱甘肽鈉（古拉定）4.利膽類藥品注射用腺苷蛋氨酸（思美泰）

29、熊去氧膽酸5.細(xì)胞膜修復(fù)類多烯磷脂酰膽堿（易善復(fù)）6.其它聯(lián)苯雙酯表1 保肝藥種類以中華醫(yī)學(xué)會公布肝臟炎癥及其防治教授共識基礎(chǔ)，結(jié)合北醫(yī)三院和協(xié)和醫(yī)院相關(guān)科室主任和一線藥師最終選定保肝藥作為標(biāo)簽藥，包含以下6個大類（見表1）：第73頁圖3. 不一樣間隔日期調(diào)整序列比依據(jù)不一樣間隔日期計(jì)算調(diào)整序列比發(fā)覺，當(dāng)間隔期控制在30天內(nèi)時，信號較為強(qiáng)烈，15-30天調(diào)整序列比為1.584。伴隨時間推移，信號逐步降低。到180天時，調(diào)整序列比為1.011。依據(jù)每日先服用他汀類藥品還是先服用保肝類藥品人數(shù)和服用時間間隔作圖，發(fā)覺二者分布并不對稱，先服用他汀群體略多于先服用保肝藥群體。時間間隔越短，人數(shù)越多。伴

30、隨時間推移，二者相關(guān)性減弱。圖4. 他汀類藥品分布圖第74頁圖5. 不一樣類別他汀類藥品調(diào)整后序列比森林圖第75頁數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果處理一旦數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果提醒存在可能ADR，需要結(jié)合因果關(guān)聯(lián)判斷標(biāo)準(zhǔn)深入判定可采取其它流行病學(xué)研究方法(如分析性流行病學(xué)研究)對因果關(guān)系進(jìn)行論證；同時權(quán)衡風(fēng)險效益第76頁安全性信號檢驗(yàn)第77頁病例對照研究患病情況隊(duì)列研究原因患病(病例) 不含有(非暴露) 含有(暴露)不患病(對照)ADCB分析性研究第78頁病例對照研究(case-control study)在研究ADR時，可將研究對象按ADR有沒有分成病例和對照兩組，調(diào)查既往可疑藥品服用情況，以判斷藥品暴露與不良反應(yīng)有沒有

31、關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大小，這是藥品流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)中經(jīng)慣用到方法。精彩范例：孕婦服用反應(yīng)停與嬰兒短肢畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合癥口服避孕藥與心肌梗塞母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌第79頁第80頁少女陰道腺癌研究實(shí)例第81頁OTC案例第82頁P(yáng)PA和出血性中風(fēng)相關(guān)性(Ralph I. Horwitz, Lawrence M. Brass, Walter N. Kernan, Catherine M. Viscol, )第83頁第84頁隊(duì)列研究(cohort study)隊(duì)列研究主要用于檢驗(yàn)病因假設(shè)。在藥品流行病學(xué)研究中，可追蹤觀察服藥組與未服藥組某

32、種疾病(即不良反應(yīng))發(fā)生情況，以判斷藥品與不良反應(yīng)之間關(guān)聯(lián).如反應(yīng)停與短肢畸形，左旋咪唑與腦炎綜合征等關(guān)聯(lián)就是經(jīng)過隊(duì)列研究確證. 第85頁第86頁第87頁BMJ ;334;242經(jīng)過英國全科醫(yī)生數(shù)據(jù)庫確定1995-間18-89歲 219 088名處方venlafaxine, citalopram, fluoxetine或 dothiepin患者。結(jié)果：Venlafaxine使用者本身就有較高自殺危險負(fù)荷。 未調(diào)整混雜原因時，venlafaxine與其它3種藥品相比，自殺風(fēng)險增加，但調(diào)整混雜后，風(fēng)險降低，95%CI均包含1。尚不能確定因果關(guān)系。第88頁各種衍生設(shè)計(jì)Nested case-cont

33、rol studyCase-crossover designCase-time-control studyCase-only study第89頁嵌入式病例對照研究第90頁第91頁病例交叉設(shè)計(jì)(Case-crossover design) 1991年由Maclure M 提出?？捎糜谘芯慷虝罕┞秾币娂毙约膊“l(fā)生作用。第92頁Antibiotics and oral contraceptive failure - a case-crossover study(Toh S, et al. Contraception, ,83(5): 418425)第93頁第94頁病例-時間-對照設(shè)計(jì)、95研究設(shè)計(jì)

34、和分析方法信號檢驗(yàn)第95頁第96頁97第97頁98第98頁99第99頁第100頁設(shè)計(jì)：由組織實(shí)施隨機(jī)對照初級預(yù)防試驗(yàn)，計(jì)劃隨訪期.年,在1993-1998年間,共有16608名由40家臨床醫(yī)療中心搜集50-79歲健康絕經(jīng)婦女進(jìn)入試驗(yàn)干預(yù)辦法：對試驗(yàn)組（人）給予每日一片組合片劑，其中含equine estrogens 0.625mg/d, medroxy progesterone acetate 2.5mg/d，而對照組（人）給予撫慰劑Women Health Initiative (Jacques E et al, JAMA )臨床試驗(yàn)（clinical trial）第101頁結(jié)果事件AR%HR95%CI共發(fā)生例數(shù)冠心病29%1.291.02-1.63286乳腺癌26%1.261.00-1.59290腦卒中 41%1.411.07-1.85212肺栓塞 115%2.131.39-3.25101子宮內(nèi)膜癌 /0.630.43-0.92112結(jié)腸直腸癌 -37%0.830.47-1.4747髖部骨折 -24%0.660.45-0.98106其它原因死亡 /0.920.74-1.14331全結(jié)局指標(biāo)1