血管炎專題講座

1、系統(tǒng)性血管炎診療與治療 1第1頁概念 系統(tǒng)性血管炎（Systemic Vasculitis）是一組以血管炎癥與壞死為主要病理改變炎性疾病。臨床表現(xiàn)因受累血管類型、大小、部位及病理特點(diǎn)不一樣而表現(xiàn)各異。其常累及全身多個系統(tǒng)，引發(fā)多系統(tǒng)多臟器功效障礙，但也可局限于某一臟器。系統(tǒng)性血管炎常累及部位為皮膚、腎臟、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等。本組疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，改變多端，大多數(shù)屬疑難雜癥。2第2頁 系統(tǒng)性血管炎分類大血管性血管炎大動脈炎（Takayasu Arteritis）巨細(xì)胞動脈炎/顳動脈炎 中血管性血管炎結(jié)節(jié)性多動脈炎（經(jīng)典結(jié)節(jié)性多動脈炎）川崎?。↘awasaki Disease）小血管性血管炎韋格納

2、肉芽腫Churg-Strauss綜合征顯微鏡下多血管炎皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎過敏性紫癜（Henoch-Schonlein紫癜） 原發(fā)性冷球蛋白血癥血管炎3第3頁4第4頁歷史1866年臨床醫(yī)師Kssmaul和病理醫(yī)師Maier描述了一例含有發(fā)燒、厭食、感覺異常、肌無力、肌痛、腹痛以及少尿患者，血管病理顯示為全身中到小動脈結(jié)節(jié)性炎性損害，稱之為結(jié)節(jié)性動脈周圍炎 (periarteritis nodosa)。19Ferrari在報(bào)道類似病例時稱之為結(jié)節(jié)性多動脈炎 (polyarteritis nodosa)，以后被稱為“經(jīng)典結(jié)節(jié)性多動脈炎”。 1936年描述了韋格納肉芽腫 (Wegeners gra

3、nulomatosis, WG)1948年就被提及“顯微鏡下動脈周圍炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa)1951年描述了變應(yīng)性肉芽腫性血管炎 (Churg-Strauss syndrome)。 5第5頁歷史1952年，Zeek在綜述結(jié)節(jié)性動脈周圍炎后首次對血管炎進(jìn)行了分類，并首次提出了壞死性血管炎 (necrotizing angiitis)用以區(qū)分5類系統(tǒng)性血管炎，即超敏性血管炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、風(fēng)濕性動脈炎、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎和顳動脈炎，此分類中未包含韋格納肉芽腫以及大動脈炎 (Takayasu arteritis)。 1964年Al

4、arcn-Segovia分類標(biāo)準(zhǔn)1975年de shazo分類標(biāo)準(zhǔn)1978年Fauci分類和1988年Scott分類標(biāo)準(zhǔn)等。6第6頁歷史1990年，美國風(fēng)濕病學(xué)會 (ACR) 發(fā)表血管炎分類標(biāo)準(zhǔn)，主要就結(jié)節(jié)性多動脈炎、Churg-Strauss 綜合征、韋格納肉芽腫、超敏性血管炎、過敏性紫癜 (Henoch-Schnlein purpura)、顳動脈炎以及大動脈炎7種明確血管炎病變進(jìn)行了分析定義。 1948年就被提及“顯微鏡下動脈周圍炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa)”，即顯微鏡下多血管炎 (microscopic polyangiitis

5、) 并未包含在ACR分類中。7第7頁歷史 1994年Chapel Hill會議（Chapel Hill Consensus Conference, CHCC）主要依據(jù)受累血管大小對系統(tǒng)性血管炎進(jìn)行了命名和定義，詳見表1。此次會議首次提及并提議使用顯微鏡下多血管炎這一命名，而非顯微鏡下多動脈炎 (microscopic polyarteritis)，因?yàn)轱@微鏡下多血管炎主要累及微動脈、靜脈和毛細(xì)血管，可無動脈受累。依據(jù)Chapel Hill會議定義，顯微鏡下多血管炎發(fā)病遠(yuǎn)多于結(jié)節(jié)性多動脈炎發(fā)病。確定了主要血管炎性疾病分類診療標(biāo)準(zhǔn) 8第8頁歷史1994年，Lie就Chapel Hill會議闡述了不

6、一樣意見，如川崎病能夠累及冠狀動脈分支小動脈，并以Zeek分類標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)提出了自己分類標(biāo)準(zhǔn)，本分類提出血管炎有原發(fā)性和繼發(fā)性之分，使血管炎概念更為廣泛，且更符合臨床實(shí)際。白塞病可累及大、中、小血管血管炎，其中小靜脈最常受累，但上述血管炎分類中皆未將其收入。 9第9頁10第10頁原發(fā)性血管炎: 主要受累血管WLG 03/02主動脈大-中型動脈 小動脈微小動脈毛細(xì)血管小靜脈靜脈皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎過敏性紫癜和冷球蛋白血癥顯微鏡下多血管炎韋格納肉芽腫結(jié)節(jié)性多動脈炎巨細(xì)胞(聶)動脈炎11第11頁疾病分布 流行病學(xué)調(diào)查主要資料都是起源于歐洲，亞洲、非洲等相關(guān)資料較少 各地總年發(fā)病率為39141.54/

7、百萬成年人口 最常見原發(fā)性血管炎為巨細(xì)胞動脈炎、WG、MPA和CSS 12第12頁血管炎疾病相對組成比 巨細(xì)胞動脈炎占21.4%結(jié)節(jié)性多動脈炎（包含經(jīng)經(jīng)典PAN和MPA）占11.8%過敏性紫癜占9.3韋格納肉芽腫占8.5白細(xì)胞碎裂性血管炎各占8.5多發(fā)性大動脈炎占6.3川崎病占5.2變應(yīng)性肉芽腫性血管炎占2.0其它（包含其它類型血管炎和未分類血管炎）占27.0 13第13頁年紀(jì)、性別分布 系統(tǒng)性血管炎性別分布隨疾病不一樣而不一樣，總規(guī)律是除多發(fā)性大動脈炎和巨細(xì)胞動脈炎以女性多見外，其它疾病均為男性略多于女性，或無顯著性別差異。 總分布是50歲以上患者患病率為50歲以下患者5倍。 14第14頁年

8、紀(jì)、性別分布如結(jié)節(jié)性多動脈炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、韋格納肉芽腫及超敏性血管炎等發(fā)病高峰期在50多歲；川崎病則均發(fā)生于兒童期；多發(fā)性大動脈炎以青年發(fā)病為主，40歲以上極少發(fā)??；過敏性紫癜絕大多數(shù)發(fā)生于47歲兒童，成年發(fā)病較少；巨細(xì)胞動脈炎（又稱顳動脈炎，TA）均發(fā)生于60歲以上老年人中，隨年紀(jì)增高發(fā)病率亦增加，80歲以上TA發(fā)病率是60歲630倍。 15第15頁 病因與發(fā)病機(jī)制 大多數(shù)血管炎病因至今不明，其發(fā)病機(jī)理也多不清楚。當(dāng)前認(rèn)為血管炎發(fā)病機(jī)制主要是感染原對血管直接損害和免疫異常介導(dǎo)炎癥反應(yīng)16第16頁發(fā)病機(jī)制近年來，血管炎治療取得了很大進(jìn)步，但血管炎病因和發(fā)病機(jī)制研究卻相對遲緩，詳細(xì)發(fā)病

9、機(jī)制仍不十分清楚。當(dāng)前認(rèn)為血管炎發(fā)病機(jī)理主要為感染原對血管直接損害和免疫異常介導(dǎo)炎癥反應(yīng)所致因?yàn)榭寡字委熞约懊庖咭种浦委熌軌蚩刂蒲苎撞∏?，所以推斷免疫機(jī)制在血管炎發(fā)病中起主要作用。 17第17頁發(fā)病機(jī)制可能免疫機(jī)制是多方面，詳細(xì)包含:病理性免疫復(fù)合物在血管壁形成和沉積、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、細(xì)胞免疫反應(yīng)、肉芽腫形成、由病原微生物、腫瘤以及毒物造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功效受損。免疫細(xì)胞之間、淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間以及細(xì)胞因子和黏附分子之間相互作用，在血管炎發(fā)病機(jī)制中都起一定作用。 18第18頁 病 理血管炎能夠累及體內(nèi)任何血管，依據(jù)侵潤細(xì)胞種類與病理特點(diǎn)可分為：白細(xì)胞破碎性血管炎；淋巴

10、細(xì)胞肉芽腫性動脈炎；巨細(xì)胞血管炎；壞死性血管炎。這些病變組成血管狹窄或管壁瘤樣變，使局部組織缺血。19第19頁臨床表現(xiàn) 普通癥狀：發(fā)燒、體重下降、乏力、 疲憊、厭食。肌肉骨骼：肌痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、上頜或肢體間歇性跛行。皮膚：網(wǎng)狀青斑、紫癜、結(jié)節(jié)紅斑、蕁麻疹等。神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、中風(fēng)、視力改變、單或多外周神經(jīng)炎。呼吸系統(tǒng)：副鼻竇炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺內(nèi)結(jié)節(jié)、肺侵潤病變。20第20頁 臨床表現(xiàn)腎臟：腎性高血壓、蛋白尿、異常尿沉渣、壞死性腎小球腎炎消化系統(tǒng)：腹瀉、腹痛、消化道出血、肝酶升高?；?yàn)異常：血Cr及BUN升高、貧血、WBC升高、血小板降低、低補(bǔ)體血癥、高r-球蛋白、血沉增快、CRP增高

11、。ANCA陽性?？箖?nèi)皮細(xì)胞抗體陽性21第21頁 臨床表現(xiàn)系統(tǒng)性血管炎無特異性臨床表現(xiàn)上述表現(xiàn)也可見與感染、腫瘤等疾病，但用常見疾病無法解釋情況下，尤其是多個系統(tǒng)受累，反應(yīng)急性期炎癥反應(yīng)指標(biāo)（血沉,CRP等）異常時，應(yīng)高度懷疑血管炎存在，深入做對應(yīng)檢驗(yàn)以確診。22第22頁診 斷系統(tǒng)性血管炎臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且無特異性，故給診療帶來一定困難。系統(tǒng)性血管炎診療需依據(jù)臨床表現(xiàn)、試驗(yàn)室檢驗(yàn)、病理活檢資料及影像學(xué)資料包含X胸像、血管造影、CT/MRI等綜合判斷，以確定血管炎類型及病變范圍。23第23頁診 斷如出現(xiàn)無法解釋以下情況應(yīng)考慮血管炎可能：多系統(tǒng)損害；進(jìn)行性腎小球腎炎或血Cr及BUN升高；肺部多變陰影

12、或固定陰影/空洞；多發(fā)性單神經(jīng)炎或多神經(jīng)炎；不明原因發(fā)燒；缺血性或淤血性癥狀和體征；紫癜性皮疹或網(wǎng)狀青斑；結(jié)節(jié)性壞死性皮疹；無脈或血壓升高；ANCA陽性；抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體陽性；24第24頁Suspect systemic vasculitis in setting of: Multisystem disease in absence of SEPSIS, ESP. ENDOCARDITIS DRUG TOXICITY/POISONIN COAGULOPATHY MALIGNANCY MYXOMA MULTIFOCAL EMBOLI from large vessel aneurysms (cho

13、lesterol, mycotic)25第25頁sepsis, esp. endocarditis drug toxicity/poisoningcoagulopathymalignancy atrial myxomamultifocal emboli from large vessel aneurysms (cholesterol, mycotic)Not only mimics, but can cause 20 vasculitis ! 26第26頁VASCULITIS: primary or secondary ?PRIMARY : vasculitis is the principa

14、l feature of disease.SECONDARY : vasculitis is a complication of another disease (e.g. RA, SLE, Sjogrens, infection, malignancy).27第27頁伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分(Birmingham vasculitis activity score, BVAS) 28第28頁伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分(Birmingham vasculitis activity score, BVAS) 以下各項(xiàng)為前4周內(nèi)，由血管炎所致新近表現(xiàn)或病情加重 系統(tǒng)性表現(xiàn)3(最高總分) 皮膚表現(xiàn)

15、 6(最高總分)粘膜/眼 6(最高總分) 耳鼻喉 6(最高總分)胸部6(最高總分) 心血管 6(最高總分)腹部 9(最高總分) 腎臟12(最高總分)神經(jīng)系統(tǒng) 9(最高總分) 說明：1各系統(tǒng)評分皆有最高限，評分總分最高63分215分以上為活動3本表引自Loqmani R A, Bacon P A, moots R J, et al. Birmingham vasculitis activity score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. Q J Med, 1994, 87:671-8.29第29頁伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分(Birmingha

16、m vasculitis activity score, BVAS)1各系統(tǒng)評分皆有最高限， 評分總分最高 63分215分以上為活動3本表引自Loqmani R A, Bacon P A, moots R J, et al. Birmingham vasculitis activity score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. Q J Med, 1994, 87:671-8.30第30頁 系統(tǒng)性表現(xiàn) (最高總分3分)無 0不適 1肌痛 1關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎 1發(fā)燒(38.5) 2過去1月內(nèi)體重下降(12Kg) 2體重下降( 2Kg) 331第

17、31頁血管炎診治中問題32第32頁抗中性粒細(xì)胞細(xì)胞漿抗體（Antineutrophil Cytoplasmic Antibody, ANCA）ANCA檢測方法ANCA在血管炎診療中意義33第33頁與ANCA相關(guān)疾病系統(tǒng)性血管炎：WG、PAN、MPA、CSS、VASCULITIS結(jié)締組織?。篠LE、RA、SSc 、SS 腎炎：新月性腎炎、原發(fā)性局灶型壞死性腎小球腎炎潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病感染、阿米巴肝膿腫 34第34頁ANCA靶抗原 蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3）髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）彈性蛋白酶（Elastase） 乳鐵蛋白（Lactoferr

18、ia，LF）組織蛋白酶G（Cathepsin G）溶酶體（Lysozyme）、 -烯醇化酶（-enolase）-葡萄糖醛酸酶(-glucuronidase)增加痛透性殺菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI）人溶酶體相關(guān)膜蛋白2（Human lysosomal-asocited membrane protein2，HLAMP2）防御素（Defensin）、天青殺素（Azurocidin）35第35頁ANCA分型ANCA分為：細(xì)胞漿型 (cANCA)，主要靶抗原為蛋白PR-3; 核周型(pANCA),主要靶抗原為髓過氧化酶MPO。

19、36第36頁 C-ANCA靶抗原蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3）增加痛透性殺菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasing protein, BPI） 彈性蛋白酶（Elastase） 組織蛋白酶G（Cathepsin G）天青殺素（Azurocidin）37第37頁 P-ANCA靶抗原髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO） 溶酶體（ Lysozyme）乳鐵蛋白（Lactoferria，LF） 天青殺素（Azurocidin）38第38頁抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體 (Antiendothelial cell antibodies, AECA

20、)抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體 (Antiendothelial cell antibodies, AECA) 可見于韋格納肉芽腫、顯微鏡下多血管炎、大動脈炎、川崎病，以及伴有血管炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，AECA檢出率約在59% 87%之間，其中以川崎病檢出率最高。而動脈粥樣硬化等心血管疾病卻極少檢測出此抗體。所以推測AECA在血管炎發(fā)病機(jī)制中起一定作用。在動物模型中，AECA可誘發(fā)鼠血管炎發(fā)生，表現(xiàn)為肺腎小動脈和靜脈周圍有淋巴樣細(xì)胞浸潤以及部分血管壁外有Ig沉積(是AECA致病直接依據(jù)) 。 39第39頁抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA）免疫損傷機(jī)制主要有: 抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA）和ANCA損傷內(nèi)皮細(xì)

21、胞。AECA經(jīng)過補(bǔ)體介導(dǎo)或細(xì)胞毒性反應(yīng)引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞損傷和溶解。 在原發(fā)性血管炎（如大動脈炎、韋格內(nèi)肉芽腫和顯微鏡下多血管炎）和繼發(fā)性血管炎（繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）患者血清中有不一樣陽性率AECA抗體存在，陽性率可高達(dá)80.AECA水平還與疾病活動性相關(guān)。40第40頁抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體與血管炎相關(guān)性AECA陽性率%臨床特點(diǎn)SLE硬皮病 RA77（39-93）與狼瘡腎炎相關(guān) 。39（30-64）肺纖維化、肺動脈高壓、肢端潰瘍。 并血管炎66（63-77）20（11-28） 無血管 炎 皮肌炎44與肺損相關(guān)。MCTD48（45-58）WG/MPA川崎病80（40-92）68（65-72）與病活動性相關(guān)。與病活動性相關(guān)。白塞病28（18-51）大動脈炎95與病活動性相關(guān)。Semi Arth Rheum 1997, 27: 98-10941第41頁血管炎治療標(biāo)準(zhǔn)血管炎治療標(biāo)準(zhǔn)是早診療早治療，以預(yù)防出現(xiàn)不可逆損傷；激素治療；激素加免疫抑制劑尤其是環(huán)磷酰胺常作為基礎(chǔ)治療；其它：IVIg、血漿置換、支持治療與抗感染；生物制劑：新近臨床研究發(fā)覺TNF-受體阻滯劑(etanercept，商品名enbrel)與強(qiáng)松和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療能增加療效，降低后者副作用，但最終療效還需要更多臨床