2022年創(chuàng)新藥動態(tài)跟蹤報告：沉淀進行中-國產(chǎn)創(chuàng)新藥逐步綻放

1、2022年創(chuàng)新藥動態(tài)跟蹤報告：沉淀進行中_國產(chǎn)創(chuàng)新藥逐步綻放 HYPERLINK /SH601696.html 1 受疫情因素推動，國內(nèi)醫(yī)藥板塊去年獲得較高的關注度以及投融資額增長2020 年融資總額達到 883.75 億元，較 2019 年增長達到 107.6%。而 2021 年的投融資總額較 2020 年又 有了進一步的增長。2021 年融資事件數(shù)達到 522 起，較 2020 年增長 53.1%；總額達到 1113.58 億元， 較 2020 年進一步增長 26.0%。Wind 數(shù)據(jù)顯示 2021 年融資額包含首發(fā) 725 億元，增發(fā) 338 億元，可轉 債 49 億元。在 2021 年

2、， CRO/CDMO 領域的投融資占比約 11%，并有進一步攀升的趨勢。在各細分領域中，小分 子藥物和大分子藥物的融資依舊占據(jù)較大比重，分別達到了 24%和 39%，細胞治療、基因治療、核 酸藥物三大前沿技術領域在 2021 年的占比有明顯增長，分別達到了 9%、5%、12%。去年 8 月，mRNA 疫苗創(chuàng)新企業(yè)艾博生物完成超 7 億美元的 C 輪融資，刷新中國藥企 IPO 前單筆融資記錄。其他 mRNA 的頭部企業(yè)，如斯微生物、新合生物、啟辰生物等都先后完成了新一輪的融資。2 創(chuàng)新藥研發(fā)存在“扎推”，資源分配不均生物藥靶點同質(zhì)化集中在 PD-1、VEGFR、 PD-L1 等，細胞治療仍以 C

3、D19 靶點為主；適應癥主要集中在抗腫瘤和抗感染等領域。雖然 2020 年整 體臨床登記增長 9.1%，且 78%由國內(nèi)申辦者發(fā)起，本土創(chuàng)新藥企業(yè)整體實力增長，但仍然存在同質(zhì) 化嚴重、熱門賽道“扎堆”的情況，一定程度上造成了資源的浪費和競爭的白熱化。同時，根據(jù)臨床試驗效率分析，臨床試驗獲批后 1 年內(nèi)啟動招募的不足一半，大多數(shù)臨床試驗仍以 早期研發(fā)為主，也一定程度上印證了當前行業(yè)格局的競爭情況。在受試者人群分析中，針對少數(shù)群體如老年人和兒童等的臨床試驗，僅占全年試驗登記總量的 1.4%。 對于罕見病，兒童病缺乏關注度不足。在目前的發(fā)展階段，資源暫時的不合理運用，一些領域的過 度競爭，難以避免。

4、我們相信隨著時間推移和管理研發(fā)水平的進一步推進，這種情況會得到改善。3 10 款新藥今年獲 FDA 批準上市，其中兩款為 JAK 抑制劑今年以來，F(xiàn)DA 新批了兩款 JAK 抑制劑 Pacritinib 和 Abrocitinib，用于治療骨髓纖維化和皮炎。JAKs 是 一類細胞內(nèi)酪氨酸激酶家族，與免疫調(diào)節(jié)、細胞增殖、分化、凋亡及腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，因 其廣泛的適應癥，成為目前最熱門的靶點之一。尤其在自身免疫病方面，JAK 抑制劑烏帕替尼在和 修美樂（TNF 抑制劑，Abbvie 公司 2021 年年報顯示年銷售額達到 207 億美元）治療強直性脊柱炎的 頭對頭實驗中，以及和度普利尤單抗（

5、IL-4，IL-13 抑制劑）在治療特異性皮炎領域的頭對頭實驗中， 獲得了優(yōu)效結果，有成為下一代“藥王”的潛質(zhì)。在過去的十年里，全球已經(jīng)有數(shù)十款 JAK 抑制劑獲批上市。根據(jù) Incyte 公司和輝瑞公司 2021 年年報， 蘆可替尼、托法替布等重磅產(chǎn)品在 2021 年的銷售額達到 37.30 億美元，24.55 億美元。不過近期一些 調(diào)查報告顯示，一些 JAK 抑制劑的不良反應及疾病風險增加，對于后續(xù) JAK 抑制劑如何發(fā)展，我們 保持持續(xù)關注。 HYPERLINK /SH600276.html 目前國內(nèi)多家企業(yè)也已布局，3月 18日，先聲藥業(yè)集宣布，與凌科藥業(yè)有限公司達成戰(zhàn)略合作，先聲藥

6、業(yè)將獲得高選擇性 JAK1抑制劑 LNK01001在中國境內(nèi)合作適應癥的獨家商業(yè)化權益；正大天晴已經(jīng)取得 了托法替布首仿的臨床獲批，恒瑞醫(yī)藥、科倫藥業(yè)和海正藥業(yè)等公司也有產(chǎn)品進入臨床階段。4 信達 PD-1 藥物出海短暫受阻，出海依舊熱門國產(chǎn) PD-1 單抗在出海過程中也迎來了意義重大的事件。今年 2 月 10 日，F(xiàn)DA 腫瘤藥物咨詢委員對信 達生物 PD-1 單抗產(chǎn)品 Tyvyt（信迪利單抗）的上市申請進行了討論，討論目的是探討是否需要補充臨 床試驗以及怎樣的臨床試驗。經(jīng)過 6 個小時，獨立調(diào)查小組最終以 14：1 的投票結果反對此項 BLA 申請，并表明在批準之前，必須進行另一項臨床試驗

7、，以證明該藥對美國患者有效。值得注意的是，信迪利單抗是首個向美國提交上市的國產(chǎn) PD-1 單抗，目前已在國內(nèi)獲批 4 個適應癥， 遞交美國申請是基于其在中國完成的 ORIENT-11 III 期臨床結果。盡管 FDA 此前表示歡迎中國 PD-1 藥 物赴美，但信迪利單抗因其臨床試驗設計還是不能直接上市。FDA 表示：1.僅僅在中國完成的試驗不 能代表和反映美國患者的特征；2.信迪利單抗的出現(xiàn)沒有彌補美國 NSCLC 患者未滿足的需求，因此 在監(jiān)管上不能放松；3.中國完成的試驗主要基于 PFS 分析，而美國對一線 NSCLC 治療的臨床標準都 是基于 OS 分析。盡管信達生物和 1 位 FDA

8、官員表示，引入價格優(yōu)勢的信迪利單抗能給美國 PD-1 用 藥昂貴的現(xiàn)狀帶來正面的作用，F(xiàn)DA 表示價格并不是最終考量的因素。雖然短暫受阻，但信達生物 卻給國內(nèi)的藥企提供了極具價值的一課：藥物在出海之前，一定要和 FDA 進行充分的事前溝通。根據(jù)上文所提到，PD-(L)1 靶點國內(nèi)競爭極其激烈，出海仍是最優(yōu)選擇。國內(nèi)獲批的 PD-1 和 PD-L1 藥 物已達到 13 種，除開進口的，國內(nèi)就有信達、君實等 9 家國產(chǎn)；目前提交上市申請的藥物也有 6 款， 且仍有較多 PD-(L)1 藥物處于臨床研發(fā)期。激烈的競爭一定程度導致了臨床資源的分配不合理和市場 方面的過度競爭，如果能成功出海，憑借成本和

9、價格優(yōu)勢能獲得較為不錯的商業(yè)前景。 HYPERLINK /SH600276.html 除了信達生物，恒瑞醫(yī)藥、百濟神州以及君實生物的 PD-1 藥物依舊在沖刺美國市場。恒瑞醫(yī)藥的卡 瑞利珠單抗以肝癌適應癥，其對應的國際多中心 III 期臨床研究已在美國、歐洲、韓國和中國等 13 個 國家和地區(qū)、100 多家中心同步開展?；诖隧椦芯浚?021 年 4 月，卡瑞利珠單抗肝細胞癌適應癥獲 得美國 FDA 孤兒藥資格認定。百濟神州的替雷利珠單抗治療二線食管鱗狀細胞癌，基于其全球多中 心 III 期臨床結果，其新藥上市申請已于 2021 年 9 月獲 FDA 受理。君實生物的特瑞普利單抗治療鼻咽 癌獲

10、 FDA 突破性療法認證，已于 2021 年 9 月完成 FDA 提交上市申請，2021 年 10 月獲 FDA 優(yōu)先審評， 預計在近期能收獲好消息。5 沖破迷霧，細胞治療研究成果落地變現(xiàn)細胞領域在去年融資達到了 101 億元之多，首款和第二款 CAR-T 藥物的中國獲批更是讓 2021 年成為 了中國免疫細胞治療的元年。這兩款藥物分別是復星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖 賽注射液。3 月 24 日藥明巨諾財報顯示，在僅上市 3 個月的情況下，瑞基奧侖賽注射液 2021 年的收 入達到 3080 萬元，成功驗證了 CAR-T 的市場潛力。不僅在國內(nèi)高速發(fā)展，本土 CAR-T 療法在國

11、際上也有亮眼表現(xiàn)。2 月 14 日，信達生物與馴鹿醫(yī)療共 同宣布，F(xiàn)DA 已授予兩家公司共同開發(fā)的全人源 BCMA 的 CAR-T 注射液孤兒藥（信達生物研發(fā)代號 IB1326）資格認定。2 月 28 日，傳奇生物（Legend Biotech）靶向 BCMA 的 CAR-T 療法西達基奧侖賽(cilta-cel) 的生物制品許可申請(BLA)正式獲 FDA 批準。這是首款獲得 FDA 批準的國產(chǎn) CAR-T 療法。這也是國產(chǎn) 創(chuàng)新藥繼百濟神州澤布替尼之后中國創(chuàng)新藥獲得的里程碑突破。在 3 月 15 日，F(xiàn)DA 發(fā)布了 CAR-T 藥物研發(fā)指導草案Considerations for the

12、Development of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Products，研究人群章節(jié)指明“受試人群的選擇應考慮預期的風險和潛在的獲益， 以確保整體的收益大于風險”。此次草案對受試者提供了更好的保護，增加了方案的完整性，讓 CAR-T 療法的研究上更加規(guī)范。截止 2022 年 4 月，美國 FDA 已批準的 CAR-T 產(chǎn)品有 6 款，歐盟批準的 CAR-T 產(chǎn)品有 3 款，國內(nèi)目前 也有 2 款 CAR-T 產(chǎn)品獲批。整個免疫細胞治療行業(yè)正開始進入產(chǎn)業(yè)化階段。6 ADC 藥物海外授權高獲利，國產(chǎn) ADC 藥物賽道火熱 HYPERLINK /

13、SH688331.html 2021 年 6 月，榮昌生物的 HER2 的新型 ADC 藥物維迪西妥單抗在中國獲批上市。2021 年 8 月 8 日，榮 昌生物與西雅圖基因達成全球獨家許可協(xié)議，授予西雅圖基因在亞洲區(qū)（除日本、新加坡外）以外 開發(fā)和商業(yè)化維迪西妥單抗的權益，交易總額高達 26 億美元。尿路上皮癌適應癥先后獲得 FDA、NMPA 突破性療法認定，晚期乳腺癌適應癥獲得 NMPA 突破性療法認定，是迄今唯一一個獲得 FDA 突破性 療法認定的囯產(chǎn) ADC 藥物。ADC 藥物本身結構包含單抗、偶聯(lián)鍵和小分子藥物，其存在彌補了小分子藥物和大分子生物藥之間 的空白，一定程度上解決了兩者單獨

14、用藥的缺陷，明顯提高了藥物的有效性以及緩解毒副作用。ADC 藥物的開發(fā)非常依賴于整個體系的穩(wěn)定性，連接體連接抗體和細胞毒性藥物，在血漿循環(huán)中需要維 持穩(wěn)定性，而在被腫瘤細胞內(nèi)吞后能迅速斷開釋放藥物殺傷腫瘤細胞。近些年抗體工程的發(fā)展使得 ADC 抗體端可偶聯(lián)的位點越來越多，偶聯(lián)技術越來越多樣和穩(wěn)定，以及 越來越豐富的細胞毒性藥物被發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化，都讓 ADC 藥物技術獲得了快速的發(fā)展。自 2000 年首個 ADC 藥物批準上市以來，截至目前，已有 13 款 ADC 藥物獲 FDA 批準上市，僅 2019 年就有 3 款 ADC 藥物在美國獲批上市，還有上百個 ADC 藥物處于臨床研究期。 HYPER

15、LINK /SH688331.html 截止 2022 年 4 月，除了榮昌生物外，國內(nèi)浙江醫(yī)藥、東耀藥業(yè)，百奧泰等均有產(chǎn)品進入到臨床 III 期 階段，上市在即。同時也注意到，國內(nèi) ADC 藥物的靶點大部分集中在 HER2。藥物引進方面，云頂新 耀引進的國內(nèi)首款 TROP-2 ADC 藥物戈沙妥組已經(jīng)申報上市，華東醫(yī)藥引進的 HDM2002 全球首個 FR ADC 藥物已加入全球多中心 III 期臨床。 HYPERLINK /SH688331.html 榮昌生物專注抗體藥研發(fā)，技術領先。以榮昌生物的維迪西妥單抗為例，維迪西妥單抗通過其抗體 成分(disitamab)結合在腫瘤細胞表面表達的靶點(HER2)，ADC-HER2 復合物繼而通過內(nèi)吞作用被腫瘤細 胞內(nèi)吞。然后連接抗體和細胞毒性載荷的連接子在溶酶體蛋白酶存在下被剪切。在 MMAE 被釋放到 細胞質(zhì)后，它就會與微管蛋白結合并抑制其聚合，從而觸發(fā)細胞凋亡或 HER2 表達腫瘤細胞程序性死 亡。MMAE 被釋放后，也具有殺死鄰近其他腫瘤細胞的能力。榮昌生物自 2008 年成立以來，一直專注于 ADC、抗體融合蛋白、單抗雙抗等治療性抗體藥物的研究 和開發(fā)。除了維迪西妥單抗，榮昌生物還擁有全球首個雙靶點 BLyS