2022年醫(yī)藥行業(yè)mRNA產(chǎn)業(yè)鏈專題研究

1、2022年醫(yī)藥行業(yè)mRNA產(chǎn)業(yè)鏈專題研究1.mRNA技術(shù)及其發(fā)展歷程第三代疫苗技術(shù)，高有效性+低生產(chǎn)成本+高安全性+快研發(fā)速度mRNA疫苗的優(yōu)勢： 有效性高：激活體液免疫和細(xì)胞免疫，免疫原性強(qiáng)，且可表達(dá)多種抗原。 研發(fā)周期短：平臺技術(shù)復(fù)用性強(qiáng)，更有效應(yīng)對突發(fā)和病毒變異。 低生產(chǎn)成本+快生產(chǎn)速度：體外轉(zhuǎn)錄（IVT）合成制備，無需細(xì)胞培養(yǎng)和動物源基質(zhì)，生產(chǎn)線可復(fù)用 。安全性高：不存在潛在宿主感染風(fēng)險或整合到宿主細(xì)胞基因組中的誘變風(fēng)險，自我降解可通過正常生理過程代謝。 劣勢：穩(wěn)定性差，一般疫苗儲存溫度是28攝氏度，BNT162b2/mRNA-1273為-70/-20攝氏度，運(yùn)輸和儲存成本高。遞送技術(shù)

2、+核苷修飾技術(shù)發(fā)展，帶動mRNA技術(shù)落地mRNA發(fā)現(xiàn)于1961年，歷經(jīng)半世紀(jì)科學(xué)探索，21世紀(jì)初起步商業(yè)化研發(fā)，2005年核苷修飾技術(shù)驗證，2014年首個使用 LNP遞送的mRNA腫瘤免疫療法臨床試驗，2017年LNP-mRNA的流感疫苗、蛋白替代、個性化腫瘤疫苗臨床試驗，2020 年LNP-mRNA新冠疫苗上市。2. mRNA疫苗生產(chǎn)過程及產(chǎn)業(yè)鏈龍頭概覽上游原材料市場規(guī)模約400億元，空間廣闊2021年新冠mRNA疫苗上游原材料市場規(guī)模約400億元。 以Moderna 100g/劑的新冠mRNA疫苗為例，1劑mRNA1273售價約20美元，毛利率82%，生產(chǎn)成本約為3.6美元； Modern

3、a、BioNTech新冠疫苗原材料成本占比分別為55.9% 和41.7%，考慮到其定價接近，按照2021年銷售額進(jìn)行加權(quán) 平均得到mRNA疫苗原材料成本占比約為51%，對應(yīng)每劑 mRNA疫苗生產(chǎn)成本1.84美元； Moderna、BioNTech新冠疫苗2021年銷售量分別為8.07億劑 、26億劑，合計約34億劑，對應(yīng)上游原材料市場規(guī)模約63億 美元，按照2021年度期末匯率換算，約為400億人民幣。核酸序列修飾技術(shù)mRNA序列優(yōu)化設(shè)計：提高mRNA疫苗的穩(wěn)定性和翻譯效率。密碼子優(yōu)化： 5帽子修飾，3尾巴修飾，假尿嘧啶替換，低豐度稀有密碼子替換為高豐度常見密碼子，增加CG含量等。 mRNA二

4、級結(jié)構(gòu)優(yōu)化：基于目標(biāo)蛋白質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)來優(yōu)化氨基酸序列，使其能夠高效折疊或形成特定構(gòu)象。新冠病毒目標(biāo)抗原單一明確（S蛋白），mRNA結(jié)構(gòu)較簡單且研發(fā)時間短，核苷修飾難度相對較低且產(chǎn)品間相似度高；隨著mRNA技術(shù)應(yīng) 用于多抗原領(lǐng)域和蛋白替代優(yōu)化領(lǐng)域，核苷修飾技術(shù)有望成為產(chǎn)品差異化重要因素。設(shè)計-篩選-檢測-優(yōu)化：AI+高通量驗證；與AI科技公司合作構(gòu)建數(shù)據(jù)和算法壁壘。新冠疫苗全長刺突蛋白有1273個氨基酸，可供選擇的mRNA序列數(shù)量達(dá)到10的632次方；隨著氨基酸數(shù)量的增多，可供選擇的mRNA序 列數(shù)量指數(shù)級增加。遞送載體技術(shù)遞送載體為目前mRNA疫苗主要研發(fā)壁壘，LNP為主流遞送 系統(tǒng)，具備專利

5、壁壘，自研LNP集中在陽離子脂質(zhì)結(jié)構(gòu)優(yōu)化 和LNP組分優(yōu)化兩方面。陽離子脂質(zhì)：LNP核心成分，在酸性環(huán)境下攜帶正電荷，與攜帶負(fù) 電荷的mRNA結(jié)合。膽固醇：提高納米顆粒的穩(wěn)定性 。 輔助脂質(zhì)分子：調(diào)節(jié)納米顆粒的流動性 。PEG修飾脂質(zhì)：提高LNP的穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)納米顆粒的大小。金斯瑞：全球領(lǐng)先的基因合成領(lǐng)域龍頭企業(yè)金斯瑞于2002年在美國新澤西州成立，2015年在港股上市，擁有金斯瑞生物科學(xué)（生命科學(xué)服務(wù)及產(chǎn)品平 臺）、百斯杰（工業(yè)合成生物學(xué)平臺）、金斯瑞蓬勃生物（生物藥CDMO平臺）、傳奇生物（細(xì)胞療法平臺）四家子公司 ，在中國、美國、日本、歐洲等地區(qū)均建立了研發(fā)生產(chǎn)基地，具備全球化生產(chǎn)和銷售

6、能力。 公司于2000年開始提供實驗室級別質(zhì)粒服務(wù)，為國內(nèi)最大cGMP級質(zhì)粒生產(chǎn)商，供應(yīng)國內(nèi)目前所有mRNA疫苗項目質(zhì)粒 ，提供臨床前到商業(yè)化全階段質(zhì)粒供應(yīng)。 營收快速穩(wěn)健增長，收入結(jié)構(gòu)逐步多元化。2013至2021年，營收由3.67億元提升至32.64億元，CAGR+31.41%。諾唯贊：國內(nèi)生物試劑領(lǐng)域領(lǐng)先企業(yè)諾唯贊成立于2012年，圍繞酶、抗原、抗體等功能性蛋白及高分子有機(jī)材料進(jìn)行技術(shù)研發(fā)和產(chǎn)品開發(fā)，依托自主研發(fā)的 蛋白質(zhì)定向改造與進(jìn)化平臺，能夠提供用于mRNA疫苗生產(chǎn)中從模板合成、轉(zhuǎn)錄、修飾到純化的全套酶解決方案。 立足生命科學(xué)上游原料研發(fā)，持續(xù)拓展下游終端產(chǎn)品線。公司基礎(chǔ)科學(xué)研究院負(fù)

7、責(zé)底層技術(shù)開發(fā)和上游核心原料開發(fā)， 逐步切入下游產(chǎn)品市場擴(kuò)充產(chǎn)品線，設(shè)立生命科學(xué)事業(yè)部、體外診斷事業(yè)部和生物醫(yī)藥事業(yè)部。鍵凱科技：國際化聚乙二醇衍生物研發(fā)生產(chǎn)龍頭鍵凱科技成立于2001年，2020年科創(chuàng)板上市，是全球少數(shù)能進(jìn)行GMP級聚乙二醇衍生物規(guī)?；a(chǎn)的企業(yè)之一，為LNP 遞送系統(tǒng)輔料關(guān)鍵供應(yīng)商。 公司業(yè)務(wù)覆蓋PEG原料、PEG衍生物、PEG修飾藥物研制全流程，是mRNA疫苗企業(yè)研發(fā)新型LNP的重要合作伙伴。 營收凈利潤同步高速增長，規(guī)模效應(yīng)帶動利潤率穩(wěn)步提升。2017-2021年營收CAGR +46%，歸母凈利潤C(jī)AGR +70%。 業(yè)務(wù)快速放量產(chǎn)能規(guī)模效應(yīng)，利潤率穩(wěn)步提升，2022Q

8、1公司毛利率和凈利率達(dá)86.37%、51.90%，同時公司加大研發(fā)投 入，2022Q1研發(fā)費(fèi)用率18.81%。3. 他山之石海外mRNA三巨頭Moderna：引領(lǐng)mRNA傳染病疫苗，布局全面的新興BioPharmModerna成立于2010年，2018年登陸Nasdaq。由開發(fā)出mRNA誘導(dǎo)多能干細(xì)胞RiPSCs的哈佛醫(yī)學(xué)院副教授Derrick Rossi、 美國三院院士“組織工程與藥物遞送之父”Robert Langer、風(fēng)投機(jī)構(gòu)Flagship Pioneering創(chuàng)始人Noubar Afeyan等創(chuàng)立。 公司在傳染病疫苗、腫瘤疫苗、蛋白替代等領(lǐng)域全面布局，研發(fā)數(shù)量全球第一，進(jìn)度全球領(lǐng)先；

9、重點(diǎn)布局傳染病疫苗領(lǐng)域。具備從研究發(fā)現(xiàn)、藥物開發(fā)、臨床生產(chǎn)全流程平臺，新冠疫苗驗證平臺技術(shù)，補(bǔ)齊商業(yè)化能力版圖 。 藥物發(fā)現(xiàn)平臺：SOFTWAREOF LIFE ；藥物優(yōu)化平臺：DesignStudio 。 臨床與生產(chǎn)平臺：馬薩諸塞州cGMP臨床中心，每年超過100批次，具備一體化生產(chǎn)能力 。新冠疫苗商業(yè)化：2021年新冠疫苗銷售收入176.75億美元，2022Q1為59億美元。BioNTech：專注mRNA腫瘤疫苗研發(fā)BioNTech于2008年成立于德國，2019年登陸Nasdaq，由腫瘤科醫(yī)生、德國土耳其裔夫婦Uur ahi和ezlem Treci創(chuàng)立， 致力于開發(fā)mRNA癌癥免疫療法，

10、于2020年切入新冠疫苗研發(fā)。公司與輝瑞合作打通商業(yè)化渠道，新冠疫苗持續(xù)放量（公司擁有德國、土耳其地區(qū)的商業(yè)化權(quán)益及其他地區(qū)銷售分成）。 BNT162b2 2021年銷售額約404億美元，2022Q1為144億美元；公司2021年收入214.89億美元。CureVac：專利儲備豐富的mRNA首發(fā)企業(yè)CureVac成立于2000年，位于德國圖賓根，2020年登陸Nasdaq，是第一家成立的專注mRNA技術(shù)的研發(fā)企業(yè)；由Ingmar Hoerr基于博士期間在RNA領(lǐng)域的研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)立，2018年公司CEO更換為Daniel Menichella。 公司擁有693項專利，數(shù)量業(yè)內(nèi)第一；具備從藥物發(fā)現(xiàn)至

11、生產(chǎn)全流程能力，研發(fā)出流動生產(chǎn)車間The RNA Printer。 公司暫無商業(yè)化產(chǎn)品；共14條研發(fā)管線，4條進(jìn)入臨床I期，分別為2代新冠疫苗、流感疫苗、狂犬疫苗、實體腫瘤疫苗。 2021年6月宣布一代新冠疫苗CVnCoV有效率為47% ，III期臨床失敗原因： 1）使用未修飾的mRNA；2）疫苗使用劑量低；3）沒有低溫保存；4）I/II期臨床數(shù)據(jù)同比不佳而迅速推進(jìn)III期臨床。4. 風(fēng)起云涌國內(nèi)mRNA疫苗企業(yè)艾博生物：新冠mRNA疫苗ARCoV曙光將至艾博生物成立于2019年， 2020年1月新冠mRNA疫苗項目ARCoV立項，當(dāng)年6月獲得國內(nèi)首個IND批文，2021年9月啟動國 際多中心

12、III期臨床，目前正在等待揭盲，有望于2022年底申報上市。 公司于2020-2021年間完成4輪超10億美元融資，投后估值接近190億元。 ARCoV僅用新冠病毒S蛋白RBD片段，使用自研LNP遞送載體；生產(chǎn)模塊化廠房已建設(shè)完畢，設(shè)計年產(chǎn)能2億劑。 ARCoV I期臨床數(shù)據(jù)顯示：15g誘導(dǎo)的最高中和抗體滴度為對照組2倍（145 vs. 71），全身性副作用發(fā)生率90%，全身性3 級副作用發(fā)生率30%；可在2-8攝氏度保持穩(wěn)定至少6個月。斯微生物：擁有獨(dú)家LPP遞送載體技術(shù)斯微生物于2016年在上海張江成立，由美國MD Anderson腫瘤中心博士團(tuán)隊歸國創(chuàng)立；2017年7月，公司獲得康奈爾大

13、學(xué) 休斯頓衛(wèi)理公會醫(yī)院沈海法教授發(fā)明的mRNA遞送技術(shù)脂質(zhì)多聚物納米載體技術(shù)平臺（LPP/mRNA）相關(guān)專利的全球 獨(dú)家授權(quán)。LPP遞送載體可規(guī)避LNP的專利糾紛風(fēng)險，有望帶來差異化療效。 新冠疫苗2021年1月獲批 IND，為國內(nèi)第二；目前處于II期臨床。個性化腫瘤疫苗前景可期。個性化腫瘤疫苗SM-Neo-Vac-1為第一個產(chǎn)品，2018年11月完成首例患者給藥，針對晚期消化 系統(tǒng)腫瘤患者。 SM-Neo-Vac-1聯(lián)合PD-1特瑞普利單抗治療非小細(xì)胞肺癌也已進(jìn)入I期臨床。5. mRNA技術(shù)未來發(fā)展趨勢mRNA技術(shù)應(yīng)用：預(yù)防性疫苗/治療性疫苗/治療性藥物三大領(lǐng)域mRNA技術(shù)應(yīng)用場景廣闊，可分

14、為預(yù)防性疫苗/治療性疫苗/治療性藥物三大類。預(yù)防性疫苗針對傳染病，包括流感、RSV、HIV等疾?。恢?療性疫苗集中在腫瘤疫苗領(lǐng)域；治療性藥物包括通過mRNA技術(shù)替代抗體、細(xì)胞因子等藥物；此外還有mRNA技術(shù)應(yīng)用于細(xì)胞重編程、再 生療法等領(lǐng)域。新冠mRNA疫苗2022年市場規(guī)模有望達(dá)到545億美元新冠mRNA疫苗2022年市場規(guī)模有望達(dá)到545億美元：2021年BNT162b2銷售額約為404億美元，mRNA1273銷售額為176.75億美元，合計約580億美元； 2022H1 BNT162b2銷售額為320億美元（不含復(fù)星醫(yī) 藥），Q2環(huán)比-47.28%；2022H1 mRNA-1273銷售

15、額為105億美元，Q2環(huán)比-25%；2022H1合計銷售 425億美元，Q2環(huán)比-42.53%；目前全球新冠疫苗基礎(chǔ)免疫全程接種率已達(dá)61%，加 強(qiáng)針接種率已達(dá)27%，增速均已放緩； 2022年新冠疫苗市場主要由第三針加強(qiáng)針接種驅(qū)動； 在攜帶大量突變的Omicron變異株擾動下，目前 BA.4/BA.5變異株已成為全球主要流行的新冠毒株， 引爆變異株加強(qiáng)針接種需求； 經(jīng) 歷 2021 年 的產(chǎn) 能 擴(kuò) 張和 冷鏈 運(yùn) 輸 設(shè)施 建設(shè) ， mRNA新冠疫苗供給已不再被產(chǎn)能限制，憑借強(qiáng)大保 護(hù)力優(yōu)勢在全球滲透率進(jìn)一步提升； 同時考慮mRNA疫苗的降價因素； 預(yù)計新冠mRNA疫苗2022Q3、2022Q4環(huán)比增速50%，對應(yīng)2022年市場規(guī)模545億美元。非新冠疫苗mRNA市場規(guī)模有望在2025年達(dá)到281億美元mRNA預(yù)防性疫苗有望在2025年503億美元預(yù)防性疫苗市場中達(dá)到20%滲透率，對應(yīng)市場規(guī)模101億美元； mRNA腫瘤疫苗有望在2025年達(dá)到0.5%滲