妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥

1、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第1頁概述妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中、晚期特發(fā)性疾病。臨床以皮膚瘙癢、黃疸和病理性膽汁淤積為特征，可引發(fā)孕婦凝血功效異常及不能預(yù)測胎兒突然死亡。ICP發(fā)生率：0.8%-12.0%，有顯著地域和種族差異，智利和瑞典發(fā)病率最高，我國重慶、上海等長江流域發(fā)病率較高。我院多年臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果提醒，ICP發(fā)病率為4.3%。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第2頁病因妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第3頁病因雌激素作用：造成膽酸代謝障礙、膽汁流出受阻；改變肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，造成膽汁回流增加。遺傳與環(huán)境原

2、因：母親或姐妹中有ICP病史孕婦，ICP發(fā)病率大約40-70%；冬季高于夏季；而且有顯著種族和地域差異性。免疫原因：胚胎是半異體同種移植物，在正常妊娠，因?yàn)榉忾]抗體存在，使母胎間維持免疫平衡。ICP患者母胎間HLA-II類抗原相容性增加，封閉抗體降低，細(xì)胞免疫增強(qiáng)，造成母胎間免疫平衡失調(diào)。藥品：腎移植后服用硫唑嘌呤、應(yīng)用避孕藥等易發(fā)生ICP。慢性肝膽疾病：乙肝、丙肝、非酒精性肝硬化、膽結(jié)石、膽囊炎等。年紀(jì)原因：大于35歲。雙胎原因：雙胎妊娠時(shí)ICP發(fā)生率是單胎妊娠6倍。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第4頁臨床表現(xiàn)癥狀：以皮膚瘙癢為首發(fā)癥狀，70%患者孕30周后出現(xiàn)，有甚至更早。瘙癢程度不一，普通先從手掌

3、和腳掌開始，逐步向肢體近端延伸甚至發(fā)展到面部，日間輕，夜間重。黃疸：瘙癢發(fā)生后2-4周內(nèi)個(gè)別患者可出現(xiàn)黃疸，多數(shù)為輕度；分娩后1-2周內(nèi)消退。少數(shù)病例可有惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉、輕微脂肪痢等非特異性表現(xiàn)。極少數(shù)孕婦體重下降。極少數(shù)維生素K相關(guān)凝血因子缺乏，可能增加產(chǎn)后出血。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第5頁少數(shù)患者同時(shí)伴尿色加深等高膽紅素血癥表現(xiàn)。ICP孕婦有沒有黃疸與胎兒預(yù)后關(guān)系親密，有黃疸者新生兒窒息及圍生兒死亡率顯著增加。無急慢性肝病體征，肝大但質(zhì)地軟，有輕壓痛。臨床表現(xiàn)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第6頁對(duì)母兒影響造成流產(chǎn)、早產(chǎn)發(fā)生率增加、產(chǎn)后出血等；胎兒宮內(nèi)窘迫、生長受限、死胎、死產(chǎn)發(fā)生率顯

4、著增加；引發(fā)新生兒顱內(nèi)出血及新生兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥；妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第7頁診療1、膽汁酸系列是ICP最主要試驗(yàn)室證據(jù)血清膽酸升高是ICP最特異指標(biāo)，動(dòng)態(tài)地檢測孕婦血清膽酸值是判斷病情嚴(yán)重程度和胎兒預(yù)后最敏感指標(biāo)。膽汁酸是膽汁中膽烷酸總稱，甘膽酸是初級(jí)膽酸與甘氨酸結(jié)合，妊娠婦女血中膽汁酸升高以甘膽酸為主，各地標(biāo)準(zhǔn)不一；綜述今年文件對(duì)膽汁酸系列比較一致評(píng)價(jià)是：膽汁酸用于評(píng)定ICP嚴(yán)重程度；ROCG指南認(rèn)為肝功效和/或膽汁酸升高就足以支持ICP；甘膽酸測定穩(wěn)定性差。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第8頁診療2、肝酶系列丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶：正?；蜉p度升高，波動(dòng)在正常值2-10倍；改變與血清膽汁酸、膽紅

5、素改變不平行，ALT較AST更敏感；分娩后10天轉(zhuǎn)為正常，不遺留肝臟損害。合并黃疸者血清膽紅素輕至中度升高，普通85.5umol/l,其中直接膽紅素占50以上。-谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶：是評(píng)定肝細(xì)胞損傷快速而特異指標(biāo)；在ICP診療中敏感性及特異性可能因?yàn)槟懼岷透蚊浮?羥丁酸脫氫酶：研究提醒其水平較正常妊娠有顯著性升高；能否作為評(píng)定ICP嚴(yán)重程度指標(biāo)未見支持研究。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第9頁診療3、膽紅素系列血清膽紅素正常或輕度升高，平均30-40mol/L，以直接膽紅素為主。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第10頁診療4、其它指標(biāo)肝炎標(biāo)志物：單純ICP者，病毒學(xué)系列檢驗(yàn)陰性。肝臟B超：無意義，強(qiáng)調(diào)不提議常規(guī)檢驗(yàn)。

6、肝臟活檢：為有創(chuàng)操作，且對(duì)ICP臨床意義不大。ICP胎盤光鏡及電鏡檢驗(yàn)：胎盤絨毛板及羊膜都有膽鹽沉積；合體滋養(yǎng)細(xì)胞腫脹、增生、合體芽增多，血管合體膜降低，絨毛間質(zhì)水腫、絨毛間隙狹窄、新生絨毛較多，有絨毛內(nèi)無血管生長，絨毛小葉間新絨毛相互粘連，使絨毛間腔愈加狹窄；胎盤重量、容積及厚度與正常妊娠胎盤無差異。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第11頁妊娠期篩查ICP在個(gè)別地域發(fā)病率較高，且臨床無特征性表現(xiàn)，一旦疾病進(jìn)展就已經(jīng)對(duì)胎兒造成嚴(yán)重后果，所以在高發(fā)地域有篩查必要。篩查內(nèi)容：產(chǎn)前檢驗(yàn)常規(guī)問詢有沒有瘙癢，有癥狀者即測定并跟蹤血膽酸改變；發(fā)覺黃疸、肝酶和膽紅素升高者，即測定總膽汁酸；ICP高危原因者于28-30周

7、測定血膽酸，測定結(jié)果正常者3-4周后重復(fù)。非高發(fā)地域：普通孕婦32-34周常規(guī)測定血膽酸，重視產(chǎn)檢時(shí)相關(guān)癥狀問診。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第12頁臨床診療以皮膚瘙癢為主要癥狀，程度輕重不等，無皮疹。診療關(guān)鍵點(diǎn)：總膽汁酸是診療可靠指標(biāo)，10mol/L可診療為ICP；膽汁酸水平正常，但有其它原因無法解釋肝功效異常。瘙癢和肝功效異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第13頁疾病嚴(yán)重程度判斷一致觀點(diǎn)為血清總膽汁酸水平與疾病程度最為相關(guān)，有報(bào)道總膽汁酸每升高1mol/L，圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率增加1-2%。而發(fā)病孕周、瘙癢程度和時(shí)間、膽酸水平、肝酶、膽紅素水平，均不能作為獨(dú)立原因預(yù)測圍產(chǎn)兒結(jié)局。妊娠期肝內(nèi)膽

8、汁淤積癥第14頁怎樣治療ICP呢？妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第15頁治療目標(biāo)：緩解瘙癢癥狀，降低血膽酸水平，改進(jìn)肝功效，延長孕周，改進(jìn)妊娠結(jié)局。孕婦生化指標(biāo)監(jiān)測：總膽汁酸和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，最少每七天復(fù)查一次直至分娩，對(duì)程度尤其嚴(yán)重縮短檢測間隔。胎兒宮內(nèi)情況監(jiān)測 胎動(dòng)：評(píng)定胎兒宮內(nèi)轉(zhuǎn)臺(tái)最簡便、客觀、及時(shí)方法；NST：在ICP研究結(jié)果不一致。推薦孕32周后，每七天一次，重度者每七天2次；注意NST含有不足；產(chǎn)程早期OCT對(duì)圍產(chǎn)兒預(yù)后不良有良好預(yù)測價(jià)值；臍動(dòng)脈血流分析：對(duì)預(yù)測圍產(chǎn)兒預(yù)后可能有意義；B超生物物理評(píng)分：臨床難于做出確切判斷時(shí)選取，為瞬間指標(biāo)，敏感性、特異性有限。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第16頁普通處

9、理低脂飲食；適當(dāng)休息，增加胎盤血流量，計(jì)數(shù)胎心、胎動(dòng)；重視其它不良產(chǎn)科原因治療，如子癇前期、妊娠期糖尿??；給予吸氧，高滲葡萄糖，維生素和能量。定時(shí)復(fù)查肝功效、血膽酸了解病情。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第17頁治療ICP新觀點(diǎn)探討妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第18頁藥品治療熊脫氧膽酸(ursodeoxycholic acid ,UDCA)現(xiàn)有RCT及RCOG年指南均支持為一線藥品。劑量：提議15mg/kg/d，分三次口服，如常規(guī)劑量療效不佳，無副反應(yīng)時(shí)，加大劑量1.5-2g/d。胎兒安全性：羊水和氣血蓄積量很低；對(duì)胚胎和畜生幼仔無直接損害；妊娠早期僅個(gè)別報(bào)道，中晚期安全性良好。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第19頁藥品

10、治療S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine, SAMe)療效評(píng)價(jià)：沒有良好循證證據(jù)證實(shí)其確切療效(/A)，Meta分析顯示該藥能夠降低剖宮產(chǎn)率，延長孕周，提議作為ICP臨床二線用藥或聯(lián)合治療(/C)。劑量：靜脈滴注，每日1g，療程12-14天；口服500mg，BID；重癥推薦使用靜脈滴注，劑量加倍。胎兒安全性：未發(fā)覺SAMe對(duì)圍產(chǎn)兒毒副作用。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第20頁輔助治療護(hù)肝：用于肝酶升高而其它指標(biāo)無異常者，需在降膽酸基礎(chǔ)上使用，不宜同時(shí)應(yīng)用各種護(hù)肝藥品。血漿置換：不列入常規(guī)。維生素K：產(chǎn)前使用降低出血風(fēng)險(xiǎn)，口服10mg/d。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第21頁產(chǎn)科處理ICP常

11、發(fā)生無任何先兆胎心消失，選擇最正確分娩方式和時(shí)機(jī)，取得良好結(jié)局是最終目標(biāo)。提倡I(xiàn)CP產(chǎn)科處理概念“Active management”(主動(dòng)處理)，包含主動(dòng)ICP管理，使用有效藥品改進(jìn)病情、延長孕周、37-38周引產(chǎn)，主動(dòng)終止妊娠。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第22頁終止妊娠需考慮原因孕周是ICP孕婦終止妊娠時(shí)必須考慮主要指標(biāo)依據(jù)RCOG年再版ICP指南依然認(rèn)為無充分證據(jù)證實(shí)孕37周前終止妊娠能改進(jìn)ICP不良畏寒結(jié)局(/B)，但能夠必定是，足月后盡早終止妊娠能夠防止繼續(xù)待產(chǎn)可能出現(xiàn)死胎風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于早期發(fā)病重度ICP，期待治療時(shí)間和終止妊娠時(shí)機(jī)有待商榷。病情程度總膽汁酸40mol/L是預(yù)測圍產(chǎn)結(jié)局不佳良好

12、指標(biāo),胎死宮內(nèi)幾乎都發(fā)生在重型，強(qiáng)調(diào)發(fā)覺異常隨時(shí)終止。胎兒指標(biāo)：無證據(jù)證實(shí)死胎與監(jiān)護(hù)指標(biāo)異常相關(guān)性(/B)。遵照個(gè)體化評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合孕周、病程、程度、治療趨勢。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第23頁ICP終止妊娠時(shí)機(jī)輕度：孕39周左右；重度：大于36周；重度無好轉(zhuǎn)或加重者：孕34-37周；重度既往有ICP死胎史者：孕34-37周，視詳細(xì)情況而定；重度ICP，伴先兆早產(chǎn)且保胎無效或能夠胎兒宮內(nèi)窘迫或伴有雙胎、子癇前期者，視孕周權(quán)衡而定。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第24頁分娩方式陰道分娩：指征：輕度ICP，40周；肝酶正?；蜉p度升高，無黃疸；無其它產(chǎn)科剖宮產(chǎn)指征者。產(chǎn)程管理：制訂產(chǎn)程計(jì)劃，產(chǎn)程早期常規(guī)做OCT或C

13、ST檢驗(yàn)，親密監(jiān)測宮縮胎心，防止產(chǎn)程長，做好新生兒復(fù)蘇準(zhǔn)備，如存在胎兒窘迫狀態(tài)，放寬剖宮產(chǎn)指征。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第25頁分娩方式剖宮產(chǎn)指征：重型ICP，既往死胎、死產(chǎn)、新生兒窒息或死亡史，胎盤功效嚴(yán)重下降或高度懷疑胎兒窘迫，合并雙胎或多胎、重度子線前期等，存在其它陰道分娩禁忌者。當(dāng)前指南對(duì)于ICP評(píng)定和治療，還有一些方面需要更多證據(jù)，同時(shí)產(chǎn)科醫(yī)生也面臨著延長孕周和胎兒宮內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡，尤其是在早發(fā)和重度ICP處理過程中，這二者矛盾愈加突出，但假如能夠做到早期篩查、嚴(yán)密監(jiān)測、及時(shí)處理、決議恰當(dāng)，也能夠盡可能地降低ICP圍產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，是母親和胎兒取得愈加好預(yù)后。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第26頁分娩方式

14、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第27頁經(jīng)典病例分享患者黃女士，25歲，當(dāng)前妊娠31周，自述近日出現(xiàn)四肢皮膚瘙癢，無其它不適。產(chǎn)科醫(yī)師為黃女士查體時(shí)，未發(fā)覺皮膚黃染、皮疹，宮高如孕月，胎心音正常，無宮縮?；颊叻穸韧窝椎燃膊∈?。醫(yī)師為黃女士開出了生化學(xué)指標(biāo)及肝炎病毒學(xué)指標(biāo)檢驗(yàn)化驗(yàn)單。試驗(yàn)室結(jié)果回報(bào)：總膽汁酸16mol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）92U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）67U/L；甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝均為陰性。醫(yī)師認(rèn)為，患者處于妊娠晚期，首發(fā)癥狀為近日出現(xiàn)四肢皮膚瘙癢，無全身癥狀，試驗(yàn)室檢驗(yàn)?zāi)懼嵘摺⑤p度轉(zhuǎn)移酶升高，肝炎病毒指標(biāo)陰性，應(yīng)首先考慮診療為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（IC

15、P）。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第28頁經(jīng)典病例分享患者黃女士，25歲，當(dāng)前妊娠31周，自述近日出現(xiàn)四肢皮膚瘙癢，無其它不適。產(chǎn)科醫(yī)師為黃女士查體時(shí)，未發(fā)覺皮膚黃染、皮疹，宮高如孕月，胎心音正常，無宮縮。患者否定既往肝炎等疾病史。醫(yī)師為黃女士開出了生化學(xué)指標(biāo)及肝炎病毒學(xué)指標(biāo)檢驗(yàn)化驗(yàn)單。試驗(yàn)室結(jié)果回報(bào)：總膽汁酸16mol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）92U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）67U/L；甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝均為陰性。醫(yī)師認(rèn)為，患者處于妊娠晚期，首發(fā)癥狀為近日出現(xiàn)四肢皮膚瘙癢，無全身癥狀，試驗(yàn)室檢驗(yàn)?zāi)懼嵘摺⑤p度轉(zhuǎn)移酶升高，肝炎病毒指標(biāo)陰性，應(yīng)首先考慮診療為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥

16、（ICP）。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第29頁經(jīng)典病例分享ICP診療關(guān)鍵點(diǎn)：1、起病多在妊娠晚期，少數(shù)在妊娠中期；2、以皮膚瘙癢為主要癥狀；3、患者全身情況良好，無顯著消化道癥狀；4、可伴有肝功效異常，主要是ALT和AST水平輕、中度升高；5、可伴血清總膽紅素（TBIL）水平升高，以結(jié)合膽紅素（DBIL）為主；6、分娩后瘙癢及黃疸快速消退，肝功效也快速恢復(fù)正常；7、普通空腹檢測血清總膽汁酸10mol/L。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第30頁經(jīng)典病例分享依據(jù)患者當(dāng)前病情，應(yīng)給予治療選擇是健康教育，熊去氧膽酸口服治療。通知黃女士其并發(fā)了ICP，這種疾病癥狀通常在分娩后24-48h消退，肝功效也常在分娩后4-6周

17、恢復(fù)正常；不過因?yàn)镮CP會(huì)對(duì)母嬰產(chǎn)生不良影響，比如產(chǎn)后出血、胎兒窘迫、早產(chǎn)等，所以需要給予重視并給予主動(dòng)治療。當(dāng)前黃女士有皮膚瘙癢癥狀，但無皮膚黃染，總膽汁酸40mol/L，轉(zhuǎn)氨酶深入升高，提醒疾病加重；同時(shí)伴有不規(guī)則宮縮，胎動(dòng)降低，胎心基線變異減小，胎心監(jiān)護(hù)無反應(yīng)型，高度懷疑胎兒窘迫。ICP胎死宮內(nèi)多發(fā)生在先兆早產(chǎn)、偶然宮縮及臨床早期，所以對(duì)于該患者果斷給予了剖宮產(chǎn)終止妊娠。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第37頁經(jīng)典病例分享終止妊娠時(shí)機(jī)：輕度ICP患者：以門診治療為主，口服藥品治療，并天天自我監(jiān)測胎動(dòng)，每七天1-2次無應(yīng)激試驗(yàn)（NST）、B超監(jiān)測下行生物物理評(píng)分和臍動(dòng)脈血流檢驗(yàn)，定時(shí)復(fù)查總膽汁酸和肝功效，在期待治療到妊娠37周后可行陰道試產(chǎn)，如試產(chǎn)失敗或發(fā)生胎兒宮內(nèi)窘迫則行剖宮產(chǎn)終止妊娠，以降低醫(yī)源性早產(chǎn)和低體重兒發(fā)生。重度ICP患者：需住院親密觀察治療，天天1次NST，并注意胎動(dòng)及宮縮，定時(shí)復(fù)査總膽汁酸和肝功效，加強(qiáng)營養(yǎng)，促進(jìn)胎兒生長。在地塞米松促胎肺成熟前提下，在孕35-37周之間選擇剖宮產(chǎn)終止妊娠，以降低胎兒宮內(nèi)窘迫死胎、新生兒窒息發(fā)生。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥第38頁經(jīng)典病例分享終止妊娠方式：輕度