烷化劑專題知識講座

1、烷化劑專題知識講座烷化劑專題知識講座第1頁2第一節(jié)：概述 （Introduction）癌癥惡性腫瘤，由癌細胞引發(fā)：源于宿主細胞，卻脫離了正常細胞受到調控裝置“束縛”，所以癌細胞也可稱為“惡性變”宿主細胞 癌細胞 正常細胞非控制增殖 受控含有浸潤性 空間關系一直維持恒定含有轉移性 不存在烷化劑專題知識講座第2頁3癌（carcinoma): 由上皮組織所引發(fā)惡性腫瘤，與皮膚、神經組織及消化道組織相關。肉瘤（Sarcoma): 由中胚組織所引發(fā)惡性腫瘤，中胚組織與骨、肌肉、軟骨及相關組織形成相關。母細胞瘤（Blastoma): 來自胚胎細胞、神經細胞和未成熟組織 惡性腫瘤，如腎母細胞瘤，神經母細胞瘤

2、，肌母細胞瘤。白血?。↙eukemia): 骨髓或其它造血組織中，任一系列白細胞及其幼稚細胞呈腫瘤性異常增生，使正常血細胞生成降低。腫 瘤 分 類 *嚴重威脅人類健康常見病和多發(fā)病* 死亡率高烷化劑專題知識講座第3頁4What Causes Cancer?Besides heredity, scientific studies point to the existence of three main categories of factors that contribute to the development of cancer: chemicals (e.g., from smoking

3、or diet)radiationand viruses or bacteria.烷化劑專題知識講座第4頁5Cancer Prevention 1 in 3 cancer cases are preventable Cancer prevention advice: Avoid tobacco smoke Protect your skin Have a healthy diet Exercise regularly Dont overindulge in alcohol Early detection programmes Be aware of possible cancer warnin

4、g signs烷化劑專題知識講座第5頁6作用于不一樣時期藥品烷化劑專題知識講座第6頁7基礎研究推進藥品發(fā)展對腫瘤特征研究和分子生物學、細胞生物學研究進展提供新方向和新作用靶點細胞增殖動力學研究細胞周期中不一樣時期對藥品敏感性不一樣，為臨床采取聯(lián)適用藥和設計合理治療方案提供依據如：Herceptin,單抗藥品，乳腺癌； Gleevec(甲磺酸伊馬替尼)，慢性粒細胞白血病治療 白血病疫苗等研制烷化劑專題知識講座第7頁8抗腫瘤藥品分類（靶點） 直接作用于DNA，破壞DNA結構和功效藥品 干擾DNA和核酸合成藥品 抗有絲分裂，影響蛋白質合成藥品-周期特異性藥品-周期非特異性藥品烷化劑、鉑絡合物、抗生素

5、、DNA Topo異構酶抑制劑抗代謝藥品 烷化劑專題知識講座第8頁9抗腫瘤藥分類-(作用原理和起源) 烷化劑、 抗代謝藥品、 抗腫瘤抗生素、 抗腫瘤植物藥有效成份、 抗腫瘤金屬化合物 等烷化劑專題知識講座第9頁10烷化劑(Alkylating Agents)定義 在體內能形成離子、缺電子活性中間體 或其它活性親電基團 化合物作用于生物大分子（DNA,RNA,酶等)等上含有豐富電子基團（氨基、羥基、羧基等）發(fā)生共價鍵結合，使生物大分子喪失活性或斷裂烷化劑專題知識講座第10頁11 烷化劑(Alkylating Agents)DNA復制 轉錄腫瘤細胞生長DNA雙螺旋結構DNA烷化劑共價鍵結合或交聯(lián)X

6、 烷化劑專題知識講座第11頁12烷化劑毒副作用屬于細胞毒類藥品細胞毒作用 快速分裂中惡性細胞 占優(yōu)勢對增生較快正常細胞，也有抑制作用骨髓、腸上皮、毛發(fā)、生殖細胞選擇性差，毒性嚴重嚴重毒副作用 如惡心、嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制等烷化劑專題知識講座第12頁13烷化劑分類結構氮芥類乙烯亞胺類（乙撐亞胺）磺酸酯及多元醇類亞硝脲類金屬鉑類配合物烷化劑專題知識講座第13頁14鹽酸氮芥Chlormethine HydrochlorideMechlorethamine烷化劑專題知識講座第14頁15 氮芥類-發(fā)覺-芥子氣硫芥（Sulfur Mustard ,芥子氣）WWI 毒氣烷化劑專題知識講座第15頁16硫 芥1

7、919年時發(fā)覺它能引發(fā)白血球降低 烷化劑毒劑烷化劑專題知識講座第16頁17發(fā)覺芥子氣對淋巴癌有治療作用缺點: 毒性大，不可能藥用烷化劑專題知識講座第17頁181946: 發(fā)覺硫芥衍生物-氮芥能降低大鼠腫瘤生長1949: 鹽酸氮芥，F(xiàn)DA同意用于臨床氮芥Nitrogen Mustard Mechlorethamine Hydrochloride Mustine 烷化劑專題知識講座第18頁19抗腫瘤活性個別改進藥品在體內吸收、分布和穩(wěn)定性，提升選擇性載體個別烷化劑個別結構特點烷化劑專題知識講座第19頁20作用機制 乙撐亞胺離子 Guanine，N-7鳥嘌啉烷化劑專題知識講座第20頁21DNA st

8、randReplicationimpairedDrugDrugDNA半保留復制烷化劑專題知識講座第21頁22氮芥-缺點只對淋巴瘤有效 對其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無效 不能口服選擇性差毒性大（尤其是對造血器官）烷化劑專題知識講座第22頁23結構改造 氮芥為先導化合物 降低其毒性作用降低氮原子上電子云密度來降低氮芥反應性 同時，也降低了氮芥抗瘤活性 乙撐亞胺離子烷化劑專題知識講座第23頁24關鍵是選擇性問題理想藥品藥品與腫瘤細胞結合而不與正常細胞作用經過改變載體個別不但影響氮芥藥品化學與生物學性質同時賦予不一樣藥代動力學性質 烷化劑專題知識講座第24頁25結構改造改變R基團芳香氮芥芳香環(huán)取代結

9、構中脂肪烴甲基作用機制發(fā)生改變SN1烷化劑專題知識講座第25頁26臨床用途治療慢性淋巴細胞白血病、淋巴肉瘤、卵巢癌構效關系羧基和苯環(huán)之間碳原子數為3時效果最好芳香氮芥例子苯丁酸氮芥烷化劑專題知識講座第26頁27黑色素瘤需較多苯丙氨酸2 2 美法倫（溶肉瘤素） 氮甲（中國） CHO 異溶肉瘤素結構改造-引入天然氨基酸烷化劑專題知識講座第27頁28其它天然成份如嘧啶、氨基酸、糖、以及甾體化合物等也都可作為氮芥載體烏拉莫司汀Uramustine苯丁酸氮芥Chlorambucil瘤可寧 烷化劑專題知識講座第28頁29 皮質激素能被腫瘤細胞選擇性攝取 潑尼莫司汀Prednimustine 磷酸雌莫司汀烷

10、化劑專題知識講座第29頁30環(huán)磷酰胺 Cyclophosphamid烷化劑專題知識講座第30頁31結構特點載體個別在氮芥氮原子上連接一個吸電子環(huán)狀磷酰胺內酯藥效個別氮芥結構烷化劑專題知識講座第31頁32 氮芥結構修飾環(huán)磷酰胺 研究發(fā)覺腫瘤組織中磷酰胺酶高于正常組織, 提升選擇性 環(huán)磷酰胺 Cyclophosphamide研究表明不是磷酰胺酶而是肝酶細胞色素P450氧化酶活化了環(huán)磷酰胺烷化劑專題知識講座第32頁33代謝較強烷化劑無毒代謝物，正常組織中進行肝 P450酶肝醛氧化酶酶烷化劑專題知識講座第33頁34抗瘤譜用于惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經母細胞癌等對乳腺癌、卵

11、巢癌、鼻咽癌等有效毒性比其它氮芥小一些病人發(fā)覺有膀胱毒性可能與代謝產物丙烯醛相關烷化劑專題知識講座第34頁35 抗腫瘤藥品 直接作用于DNA，破壞DNA結構和功效藥品 干擾DNA和核酸合成藥品 抗有絲分裂，影響蛋白質合成藥品-周期特異性藥品-周期非特異性藥品烷化劑、鉑絡合物、抗生素、DNA Topo異構酶抑制劑抗代謝藥品烷化劑專題知識講座第35頁36 鉑絡合物順 鉑1969年報道被偶然發(fā)覺一類廣譜抗腫瘤藥品抗癌藥里青霉素烷化劑專題知識講座第36頁37B. Rosenberg,物理學家,烷化劑專題知識講座第37頁38發(fā)覺1969年首次報道,順鉑對動物腫瘤有強烈抑制作用引發(fā)大家對金屬配合物抗腫瘤研

12、究重視鉑、鍺、銠、釕、錫等化合物均含有抗腫瘤活性成為活躍領域之一烷化劑專題知識講座第38頁39Cisplatin: 作用機制Pt(II)NH3NH3Pt(II)NH3NH3+ 2H2O Cisplatin Reactive complex+ 2Cl-PtGGClClH2O+H2O+DNAStrandCisplatin is a platinum complex containing two ammonia molecules and two chloride atoms in a cis configurationReplacement of chloride by water yields

13、a positively charged reactive complexReacts with nucleophilic sites such as nucleic acids and proteins烷化劑專題知識講座第39頁40作用機制擾亂了DNA正常雙螺旋結構使其局部變性而失去復制能力(a) Interstrand cross-link(b) 1,2-intrastrand cross-link(c) 1,3-intrastrand cross-link(d) protein-DNA cross-link鰲合環(huán)烷化劑專題知識講座第40頁41不足之處水溶性差注射給藥，制成甘露醇和氯化鈉冷

14、凍干燥粉毒副作用大嚴重腎、胃腸道、神經毒性等烷化劑專題知識講座第41頁42研究方向尋找高效、低毒藥品研究構效關系探索鉑配合物分子水平抗腫瘤作用機制結構改造用不一樣胺類（乙二胺、環(huán)已二胺等）和各種酸根（有機及無機酸）與鉑（II）絡合，形成一系列鉑配合物烷化劑專題知識講座第42頁43卡鉑(碳鉑)Carboplatin,80年代 腎毒性、消化道反應及耳毒性均較低烷化劑專題知識講座第43頁44Oxaliplatin,1996上市LobaplatinNedaplatin奧沙利鉑,第一個手性鉑配合物第一個對結腸癌有效鉑烷化劑對Cisplatin和Carboplatin耐藥腫瘤株都有顯著抑制作用烷化劑專題知

15、識講座第44頁45小 結重點藥品環(huán)磷酰胺(氮芥)順鉑烷化劑類別及作用機制烷化劑專題知識講座第45頁46抗腫瘤藥品分類（靶點） 直接作用于DNA，破壞DNA結構和功效藥品 干擾DNA和核酸合成藥品 抗有絲分裂，影響蛋白質合成藥品-周期特異性藥品-周期非特異性藥品烷化劑、鉑絡合物、抗生素、DNA Topo異構酶抑制劑抗代謝藥品 烷化劑專題知識講座第46頁47第二節(jié)抗代謝藥品Antimetabolic Agents烷化劑專題知識講座第47頁48 代謝拮抗(Woods-Fields學說)化合物(藥品)與生物體內基礎代謝物結構有某種程度相同與基礎代謝物競爭性或干擾基礎代謝物被利用形成偽生物大分子 摻入生物大分子合成 造成“致死合成” 影響細胞生長抗代謝藥品定義烷化劑專題知識講座第48頁49抗(腫瘤)代謝藥品定義經過抑制DNA合成中所需葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷合成路徑 抑制腫瘤細胞生存和復制所必需代謝路徑 造成腫瘤細胞死亡抗腫瘤藥品 葉酸 烷化劑專題知識講座第49頁50抗代謝藥品 vs 烷化劑 共同點:抑制DNA合成, 致腫瘤細胞死亡 烷化劑:與生物大分子中富電子基團 發(fā)生共價結合（烷基化），使其喪失活性 烷化劑專題知識講座第50頁51抗代謝藥品介紹在