大型學(xué)術(shù)會議 講者

1、硝酸酯類藥物和麝香保心丸在穩(wěn)定性心絞痛控制中的合理使用上海和黃藥業(yè)市場部 1慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷治療指南明確指出：慢性穩(wěn)定性心絞痛的用藥目的緩解臨床癥狀減輕癥狀和缺血發(fā)作 改善生活質(zhì)量降低心血管事件預(yù)防心梗和猝死 改善生存,延長生命中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志，2007年3月16日正式發(fā)布1緩解癥狀藥物的評價受體阻滯劑證據(jù)水平B鈣離子拮抗劑證據(jù)水平B硝酸酯類證據(jù)水平B證據(jù)水平B：資料來源于單項隨機(jī)臨床試驗或多項非隨機(jī)試驗。1硝酸甘油百年歷程1846年 意大利化學(xué)家 Sobrebro發(fā)明了硝酸甘油1867年 諾貝爾發(fā)明了安全使用硝酸甘油的方法1867年 Brunton發(fā)現(xiàn)亞硝酸戊酯

2、的物質(zhì)，可緩解心絞痛1879年 Murrell將硝酸甘油稀釋后作為心絞痛的治療藥1977年 Ferid Murad 證實硝酸甘油產(chǎn)生NO擴(kuò)張血管1980年 R.F.Furchgott 發(fā)現(xiàn)EDRF1986年 Moncada提出證據(jù)證明：EDRFNO1999年 柏林“硝酸酯-120年” 大會，紀(jì)念臨床應(yīng)用120周年最古老的心血管藥物之一11998年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎一氧化氮是如何作為一種信號分子而發(fā)揮作用的紐約州立大學(xué)衛(wèi)生科學(xué)中心 Robert Furchgott得克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Ferid Murad加利福尼亞大學(xué) Louis Ignarro1veins(capacitance)Arter

3、ies(conductance)Arterioles(resistance)Baseline Nitrate dose硝酸酯的血管活性1硝酸酯抗心絞痛及其他作用擴(kuò)張冠狀動脈降低心臟前、后負(fù)荷使血流向心內(nèi)膜的易損區(qū)重新分布改善心室重構(gòu)抑制血小板聚集抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,901硝酸甘油不良反應(yīng)頭痛，面色潮紅低血壓/心率反射性加快正鐵（高鐵）血紅蛋白血癥血小板減少癥1臨床的擔(dān)心，疑慮？?1是否存在“濫用”對非冠心病的胸痛、胸悶患者靜點硝酸酯；血壓正常的“胸悶”患者,口服硝酸酯會偶見低血壓或

4、劇烈頭痛,但臨床醫(yī)師不太注意這一不良反應(yīng)的重要性;已無心肌缺血發(fā)作,如冠脈介入或搭橋術(shù)后、心肌梗死但已無心肌缺血癥候等,仍然長期口服硝酸酯;對同一患者用藥不斷加量,或更改劑型;靜滴硝酸酯外還口服5-單硝酸普通劑型加緩釋劑型,此外還臨時舌下含服硝酸甘油。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 顧復(fù)生 中國醫(yī)學(xué)論壇報2007-10-111臨床使用中的問題短期不良反應(yīng)安全性（禁忌癥）對癥治療？凡有“胸悶胸痛”就硝酸甘油給藥方法長期是否按醫(yī)囑耐藥問題對心肌損傷的負(fù)面作用對預(yù)后的影響11禁忌癥合并用藥耐藥硝酸酯類合理應(yīng)用潛在損傷/遠(yuǎn)期預(yù)后硝酸酯類臨床的三個關(guān)注禁忌癥和合并用藥低血壓早期心肌梗死伴嚴(yán)重低血壓及心動過

5、速；急性循環(huán)衰竭；梗阻性肥厚型心肌?。豢s窄性心包炎、心包填塞；嚴(yán)重貧血；青光眼；腦出血或頭顱外傷；顱內(nèi)壓增高；西地那非合用1藥物合用（例）僅11.25%受調(diào)查者知道萬艾可合用禁忌(包括硝酸甘油、消心痛)4150歲男性，萬艾可使用者占30.63% 生命時報關(guān)于萬艾可使用狀況的網(wǎng)絡(luò)調(diào)查，2009年4月1西地那非來源饋贈, 3%網(wǎng)絡(luò)郵購 ,10%“成人用品商店”買藥 , 45%正規(guī)醫(yī)院 ,26%正規(guī)藥店 ,15%1患者教育是否能按醫(yī)囑服用？是否了解合并用藥的禁忌？1耐藥反應(yīng)早在1898年，Laws即提出了硝酸酯耐藥的概念。耐藥反應(yīng)使其臨床價值受到限制。主要學(xué)說： 巰基耗竭； 體液內(nèi)分泌如RAAS系統(tǒng)

6、反向調(diào)節(jié)； NO被氧自由基滅活（其中血管緊張素是重要的氧自由基生產(chǎn)者）1耐藥的診斷臨床癥狀顯示原有的藥物劑量不足，需不斷增加硝酸酯的劑量才能維持原治療效果；通過運動試驗評價；血液動力學(xué)指標(biāo)評價（RA壓，PCWP，SVR，體積描記器）1防止耐藥的措施？間歇給藥偏時給藥聯(lián)合用藥 1間歇給藥-1“低硝酸酯間期”，“零硝酸酯間期”-8小時在間歇期后，內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞通?？苫謴?fù)對硝酸酯的反應(yīng)。間歇期取決于藥物的半衰期硝酸甘油需大于812h；消心痛需大于1214h。1間歇給藥-2必要時給藥穩(wěn)定性心絞痛體力活動前臨時預(yù)防性服用硝酸酯，或出現(xiàn)胸悶先兆時再舌下含服，平時不用硝酸酯類藥，以避免耐藥產(chǎn)生。1偏時

7、給藥早8點和下午2點服藥，用藥時間偏在24小時的前8小時內(nèi)，后16小時不用藥，因此后8小時濃度降低，產(chǎn)生8小時的無硝酸酯間期。如靜脈輸液，要避免24小時連續(xù)，只輸15-16小時，使內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞有休息恢復(fù)的時間。貼膜，貼16小時，后面8個小時需摘下。1 偏時給藥偏白天的8小時20:000:004:008:0012:0024h16:004:00無硝酸酯間期1“零點現(xiàn)象”-1在嚴(yán)重不穩(wěn)定性心絞痛時，采用間歇給藥法或偏心給藥法時，在深夜或凌晨時，體內(nèi)藥濃度降低至最低水平，易發(fā)生心絞痛，這種現(xiàn)象即所謂的“零點現(xiàn)象”或“反跳現(xiàn)象”。 1“零點現(xiàn)象”-2為避免“零點現(xiàn)象”，可采用逐漸增量法，即早、中

8、、晚分別給予消心痛5毫克、10毫克、15毫克，可避免耐藥和零點現(xiàn)象。也可采用偏心給藥法，并在睡前加服1次非硝酸酯類擴(kuò)血管藥，既可避免硝酸酯耐藥，又可避免零點現(xiàn)象的發(fā)生。1聯(lián)合用藥卡托普利：補(bǔ)充巰基，減少血管緊張素的作用。-受體阻滯劑：腎上腺素能拮抗；抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活。自由基清除劑、葉酸：減少一氧化氮滅活，卡維地洛：除具有腎上腺素能拮抗作用外，還具有抗氧化及清除自由基作用。中成藥1硝酸酯類的潛在心肌損傷在短期內(nèi)具有減輕再灌注損傷，心肌保護(hù)作用。長期、大量使用，胞漿內(nèi)的超氧陰離子O2-和NO反應(yīng)可生成有害的過氧亞硝酸陰離子ONOO-，增加體內(nèi)ONOO-的含量。過量硝酸酯可耗竭平滑肌細(xì)胞形成NO必

9、需的巰基,從而影響平滑肌舒張功能, 影響心肌供血動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定特別是產(chǎn)生耐受后,損傷更加嚴(yán)重1心肌保護(hù)/心肌損傷的平衡短期適量對癥長期過量耐受 保護(hù)損傷1硝酸酯長期治療不能顯著改善冠心病預(yù)后J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634 支持1988年Yusuf等.薈萃分析死亡率降低35%.GISSI-3亞組分析70歲老人和婦女死亡率降低 不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低無統(tǒng)計學(xué)意義77000例1Meta分析51項隨機(jī)臨床研究：穩(wěn)定性心絞痛患者長期服用硝酸鹽有利于預(yù)防心絞痛發(fā)生，改善運動能力，但或無法改善生活質(zhì)量，51.6%服用硝酸鹽的患者出現(xiàn)頭痛癥狀

10、。 間歇和連續(xù)治療可顯著增加運動持續(xù)時間（分別增加31秒和53秒），并顯著降低患者的每周突發(fā)心絞痛次數(shù)（分別降低1.5次和2.89次）。 在連續(xù)療法中小劑量硝酸鹽可更有效地改善運動能力（運動持續(xù)時間增加21秒）；而在間歇療法大劑量硝酸鹽更有效。間歇用藥可能產(chǎn)生零時效應(yīng)。2010，6月17日國際心臟病學(xué)雜志（Int J Cardiol）11991年的ISIS-4隨機(jī)開放試驗,58050急性心肌梗死后患者分為三組，分別使用藥物：開搏通、單硝酸異山梨酯、Mg治療。觀察終點為死亡率及事件發(fā)生率；觀察時間為1年。結(jié)果:陰性，未能證明單硝酸異山梨酯及Mg對預(yù)后有影響，為中性結(jié)果。循證醫(yī)學(xué)評價-111992

11、年的GISSI-3隨機(jī)開放試驗入選18995名急性心肌梗死后患者分三組，分別使用藥物：賴諾普利、靜脈硝酸甘油及貼膜、安慰劑。治療6周并隨訪6月。觀察預(yù)后終點：生存率及左心室功能。結(jié)果：陰性，未能證明硝酸甘油對預(yù)后有影響。循證醫(yī)學(xué)評價-21Nakamura等的“國際多中心心肌缺血前瞻性觀察”,1042名心肌缺血患者，提示長期使用長效硝酸酯增加死亡風(fēng)險。Ishikawa等，隨機(jī)化開放研究，1002名患者硝酸酯類長期作用研究，可能有害。循證醫(yī)學(xué)評價-31在慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南中的價值硝酸酯類藥為內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張劑，能減少心肌需氧和改善心肌灌注，從而改善心絞痛癥狀。硝酸酯類藥會反射性增加交感神經(jīng)

12、張力使心率加快。因此常聯(lián)合治療慢性穩(wěn)定性心絞痛。聯(lián)合用藥的抗心絞痛作用優(yōu)于單獨用藥。1祖國醫(yī)學(xué)對冠心病的認(rèn)識黃帝內(nèi)經(jīng)：“心病者，胸中痛，脅支滿，脅下痛，膺背肩甲間痛，兩臂內(nèi)痛”（心絞痛）“真心痛，手足青至節(jié)，心痛甚，旦發(fā)夕死，夕發(fā)旦死”（心肌梗死）太平惠民和劑局方：代表藥：蘇合香丸卒發(fā)心痛是由寒凝心脈所致，芳香溫通之劑，可以溫經(jīng)散寒，芳香透竅，故有迅速溫寒止痛之效1蘇合香丸宋代太平惠民和劑局方古方13味藥冠心蘇合丸1974年朱砂（含硫化汞）青木香（含馬兜鈴酸）蘇冰滴丸1976年冰片含量高1979年價格高藥丸大人參蘇合香丸麝香保心丸1981-至今2.85mm微粒丸1994,運動平板試驗、消心痛對

13、照證實麝香保心丸療效1995,明確麝香保心丸的內(nèi)皮保護(hù)作用1998,明確擴(kuò)張冠脈、減少心梗面積和心室重構(gòu)作用2002,被證實為第一個促進(jìn)治療性血管新生的中成藥麝香保心丸的歷史沿革900多年前，世界上第一部藥典太平惠民和劑局方即確立了芳香溫通法的地位。2010,多中心雙盲對照研究項目啟動國家基本藥物國家基本醫(yī)療保險甲類中國馳名商標(biāo)國家中藥保密品種國家十一五科技支撐計劃國家重大新藥創(chuàng)制專項11Meta分析：有效治療心絞痛1運動平板實驗：提高心肌耐缺氧能力金椿等上海醫(yī)藥1995 年第11期總運動時間運動至心絞痛發(fā)作時間運動至ST段壓低1mm時間運動終點至 ST段回復(fù)時間P0.05P0.05P0.05

14、P0.05王受益,戴瑞鴻,金椿.麝香保心丸治療冠心病心絞痛的臨床觀察. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志, 1996,16(12):717-720硝酸酯類對照研究P0.051頭痛不良反應(yīng)更少與硝酸異山梨酯相比，副作用更小SFDA不良反應(yīng)中心監(jiān)測，上市以來未見嚴(yán)重不良反應(yīng)%資料來源： 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志 1996 年第16卷第12期 P717-780P0.05P0.05P0.051減少心絞痛再發(fā)朱慧，羅心平等 麝香保心丸長期治療冠心病的臨床評價，中國中西醫(yī)結(jié)合雜志2010，81“中藥制劑也可救心”硝酸酯類麝香保心丸緩解癥狀無統(tǒng)計學(xué)差異不良反應(yīng)頭痛、面色潮紅、心率反射性加快和低血壓 含服偶有舌麻感，偶見胃腸道不適禁忌癥低血壓、心瓣膜病或肥厚型梗阻性心肌病 孕婦禁用其他藥物耐受、藥