醫(yī)藥行業(yè)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）專題研究：ADC藥物領域快速發(fā)展

1、醫(yī)藥行業(yè)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）專題研究：ADC藥物領域快速發(fā)展 HYPERLINK /SH600030.html 1.抗體偶聯(lián)藥物：靶向殺傷腫瘤細胞的“生物導彈”1.1 兼具單抗藥及細胞毒素優(yōu)點，ADC藥物臨床價值巨大ADC藥物通過抑制腫瘤DNA復制或阻滯細胞周期誘導 腫瘤細胞死亡，臨床價值潛力巨大抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug conjugates, ADC）由 靶向腫瘤特異性抗原或腫瘤相關抗原的單克隆抗體（ Antibody）與不同數(shù)目的小分子毒素（Payload）通過 連接子（Linker）偶聯(lián)組成。其兼具單抗藥物的高靶向 性以及細胞毒素在腫瘤組織中高活性的雙重優(yōu)點，可高 效殺

2、傷腫瘤細胞，較化療藥物副作用更低，較傳統(tǒng)抗體 類腫瘤藥物具有更好的療效。且具備與其他療法聯(lián)合的 協(xié)同作用并可用于治療單抗藥物療效不佳的大量潛在患 者。1.2 ADC藥物經歷三代變革，技術日臻成熟ADC藥物技術得到不斷革新第一代ADC藥物以靶向CD33的Mylotarg為代表性藥物，使用鼠源抗體，免疫原性較強，易產生人抗鼠抗體；連接子不穩(wěn)定，毒素在血漿中提前 釋放導致嚴重的毒性反應；細胞毒素藥物效力不足，不足以殺死腫瘤細胞。1.3 ADC藥物曲折中發(fā)展，市場快速成長ADC藥物近年來進入爆發(fā)階段，全球共有14款ADC藥物獲批上市，國內已獲批4款2000年，首款ADC藥物輝瑞的Mylotarg獲FD

3、A批準上市用于治療急性髓系白血?。ˋML），但由于連接子不穩(wěn)定、細胞毒素提前釋放引起嚴重毒 性反應，Mylotarg于2010年撤市。隨后輝瑞調整劑量，并補充更多數(shù)據后，該款藥物的收益-風險比終于獲得認可，2017年Mylotarg重新上市 。從Mylotarg首次上市到再次上市的17年間，一共僅有3款ADC藥物獲批上市，隨后在生物技術的不斷突破下，ADC藥物發(fā)展逐步成熟，上市品 種快速增加。2.全球 ADC 研發(fā)熱情高漲，差異化競爭是關鍵2.1全球 ADC 熱門靶點集中，適應癥以實體瘤為主全球共有408款ADC藥物在研，研究靶點集中在經驗證的成熟靶點，熱門靶點藥物競爭日趨激烈。近年來，ADC

4、藥物在全球掀起研發(fā)熱潮，成為眾多新藥研發(fā)企業(yè)重點布局領域。根據Insight數(shù)據庫統(tǒng)計，截至2021年12月29日，全球共有408 個ADC藥物處于不同研發(fā)階段。目前大部分ADC藥物處于臨床早期，僅15款產品已上市，13個候選藥物進入臨床III期階段，而處于臨床I期、 臨床前階段的藥物高達137、156款，分別占比約三分之一。2.2 國內 ADC 研發(fā)仍處于起步階段，后期管線以引進為主 HYPERLINK /SZ002422.html 國內藥企ADC藥物后期管線產品以外企及聯(lián)合開發(fā)為主，研究靶點扎堆HER2和TROP2，尚未有本土藥企布局腫瘤以外領域。截至2021年12月29日，國內共有74個

5、ADC藥物處于不同研發(fā)階段。其中臨床I期占比最高，這部分藥物以國內企業(yè)自主研發(fā)為主，代表企業(yè)包 括榮昌生物、科倫藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、多禧生物等。處于臨床后期的產品共有17款，其中本土企業(yè)申報的產品僅3款，該部分藥物主要由海外藥 企開發(fā)，多是海外已經上市或進入臨床后期的產品。2.3 ADC 藥物市場潛力巨大，全球掀起合作/并購熱潮預計2026年全球ADC藥物市場規(guī)模有望超過400億美元；經測算，HER2 ADC藥物2025年國內市場空間超30億元。最早上市10款ADC藥物市場潛力巨大。根據發(fā)表在Nature Reviews的The oncology market for antibody-drug

6、conjugate 一文，最早上市 的10款ADC藥物市場規(guī)模預計到2026年將超過164億美元；假設最早上市的10款ADC藥物占據40%市場份額，我們預測全球銷售額將達410億美元。 其中trastuzumab deruxtecan（Enhertu，阿斯利康/第一三共）已獲批多個乳腺癌（含HER2+、HR+/HER2-及三陰性）適應癥，并且用藥時間較 長，上述文章作者預測將以62億美元的銷售額成為最暢銷的ADC藥物。3. ADC 研發(fā)壁壘高，三大元件不斷優(yōu)化3.1 抗體：高特異性、內吞作用，決定 ADC 療效的關鍵因素已上市ADC藥物抗體種類以IgG1為主，其具有較強ADCC、CDC效應及更

7、長半衰期。從抗體種類來看，目前所有在研ADC藥物均采用免疫球蛋白G（IgG），這種生物分子具有多個天然結合位點，并可被進一步修飾產生新的活性 位點，此外，IgG對于靶抗原具有高親和力，在血液循環(huán)中半衰期較長，因此是ADC藥物抗體部分的理想選擇。IgG共有四種亞型（IgG1、IgG2 、IgG3和IgG4），已上市ADC藥物中，除輝瑞的Mylotarg和Besponsa采用IgG4抗體，其余均選擇IgG1作為抗體。3.2 連接子：精準切割、高均一性，決定 ADC 安全性的關鍵因素連接子是決定ADC藥物系統(tǒng)毒性及臨床療效的關鍵組分。連接子的作用主要體現(xiàn)在兩個方面：（1）確保當ADC藥物仍在血液循環(huán)

8、中時，細胞毒素緊緊與單抗連接。在血液中不穩(wěn)定的連接子會導致細 胞毒素提前釋放，致使嚴重的全身性毒副作用，并且降低了抵達腫瘤組織的ADC藥物數(shù)量；（2）確保當ADC進入腫瘤細胞后，細胞毒素可有效 釋放。由此可見，連接子是決定ADC藥物系統(tǒng)毒性及臨床療效的關鍵組分。3.3 細胞毒素：高毒性、高穩(wěn)定性，決定 ADC 活性的關鍵因素細胞毒素是決定ADC藥物殺傷力大小的關鍵因子。ADC藥物所用細胞毒素可分為三類，微管蛋白抑制劑最為常見。早期ADC藥物開發(fā)選用了臨床上常用的化療毒性藥物，包括多柔比星、甲氨蝶呤、絲裂霉素、氟尿嘧啶及長春堿等，但與抗體連接后，在低濃 度下殺傷腫瘤細胞的效果太弱，因此不能作為A

9、DC藥物的細胞毒素。3.4 ADC 藥物技術壁壘高，催生 CDMO 業(yè)務旺盛需求研發(fā)生產面臨挑戰(zhàn)，CDMO行業(yè)賦能ADC藥物開發(fā)。ADC藥物的設計研發(fā)不是抗體、連接子、細胞毒素三部分的簡單結合，需要選擇合適的組合使整體療效和安全性達到最優(yōu)。生產工藝同樣復雜 ，包含了單抗、原液、制劑等多個生產環(huán)節(jié)，尤其是生物偶聯(lián)技術，門檻高，難度大。這些因素對ADC藥物原研企業(yè)的研發(fā)生產及商業(yè)化能力 提出巨大挑戰(zhàn)。4.海外 ADC 上市藥物療效優(yōu)異，標準療法不斷被刷新 HYPERLINK /SZ000876.html 4.1 Adcetris：為 CD30 陽性淋巴瘤患者帶來新希望Adcetris治療復發(fā)或難治

10、性cHL主要臨床終點ORR為75%，治療復發(fā)或難治性cHL次要臨床終點mPFS為5.6個月，12個月OS為89%。Adcetris由Seagen公司研制，從2011年上市至今已圍繞治療經典霍奇金淋巴瘤（cHL）和系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）獲批6個適應癥 。該ADC藥物由靶向CD30的嵌合IgG1單克隆抗體cAC10和一種微管蛋白抑制劑通過一種蛋白酶敏感的可剪切連接子隨機偶聯(lián)而成，其中CD30是 HL和sALCL的明確標志物。4.2 Kadcyla：全球商業(yè)化最成功的 ADC 藥物Kadcyla系全球首款用于治療實體瘤，也是國內首個上市的ADC藥物。Kadcyla (ado-tras

11、tuzumab emtansine, T-DM1)是羅氏制藥公司繼赫賽 汀（曲妥珠單抗）和帕捷特（帕妥珠單抗）之后推出的第三款HER2產品。2013年，Kadcyla獲得FDA批準上市，成為首款治療實體瘤的ADC藥物 ，也是首個靶向HER2的ADC產品。Kadcyla由靶向HER2的赫賽汀與Immunogen公司提供的微管蛋白抑制劑美坦新（DM1）通過穩(wěn)定的不可剪切連 接子MCC連接而成。4.3 Enhertu：多癌種治療展現(xiàn)非凡實力Enhertu是已獲批ADC藥物中研發(fā)管線布局最廣的藥物，被稱為抗癌“神藥”。Enhertu（trastuzumab deruxtecan，DS-8201）是利用

12、第一三共開發(fā)的一款第二代ADC藥物，由靶向HER2的人源化IgG1單克隆抗體曲妥珠單抗 、 公司創(chuàng)新合成的新型拓撲異構酶1抑制劑exatecan衍生物和可剪切4肽鏈接子三部分組成。Enhertu是目前已上市ADC藥物中研發(fā)管線布局最 廣的藥物，在乳腺癌、胃癌、結腸癌、肺癌等多個領域都展現(xiàn)出非凡的治療潛力，被稱為抗癌“神藥”。目前，Enhertu有兩個FDA獲批的適 應癥：HER2陽性不可切除或轉移性乳腺癌三線及以上； HER2突變的胃或胃食管交界腺癌二線治療，成為該癌種獲批的首個ADC藥物。5.國內領軍企業(yè)崛起，ADC 研發(fā)熱潮正當時5.1 榮昌生物：國內 ADC 賽道領頭羊榮昌生物上市國內首

13、款自主研發(fā)ADC產品，ADC藥物布局較廣，研發(fā)進度快，管線豐富。榮昌生物成立于2008年，是一家具有全球視野的創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)，專注于ADC、抗體融合蛋白、雙抗、單抗等抗體藥物的研發(fā)和商業(yè)化。 截止至2021年6月，公司已開發(fā)了近20款候選生物藥產品，其中10余款候選生物藥產品處于商業(yè)化、臨床研究或臨床研究申請（IND）準備階 段，均為靶向生物創(chuàng)新藥。5.2 樂普生物：致力于開發(fā)同類首創(chuàng) ADC 藥物收購ADC藥物研發(fā)能力強勁的上海美雅珂生物，躍升國內ADC賽道領軍企業(yè)。樂普生物成立于2018年，聚焦于PD-1/PD-L1、ADC藥物和溶瘤病毒類等腫瘤治療領域藥物和聯(lián)合療法的研發(fā)。通過投資并

14、購、自主研發(fā)和合作 引進，公司發(fā)展迅猛，現(xiàn)已搭建靶點發(fā)現(xiàn)、成藥研制、開發(fā)和生產的綜合性產業(yè)平臺，擁有厚德奧科、翰中生物、上海美雅珂、上海航嘉孵 化器等9個子公司。5.3 多禧生物：技術平臺優(yōu)勢顯著多禧生物是國內ADC藥物布局最多的企業(yè)之一，擁有不同階段的17款產品管線，其中有4款藥物已進入臨床試驗階段。杭州多禧生物是一家成立于2012年的國家級高新技術企業(yè)，專注于ADC的研發(fā)、生產、臨床和商業(yè)化。經過近8年的沉淀，多禧生物建立了完 善的ADC創(chuàng)制平臺，在抗體、連接子、小分子毒素三大元件中均展現(xiàn)出強大的核心能力。連接技術方面，擁有定點偶聯(lián)等新型智能化連接子約 50余種；小分子細胞毒性化合物方面，

15、擁有5大類約100余種分子；抗體工程方面，建立了完善的抗體構建和生產工藝，確定了24個可用于后 期抗體開發(fā)的靶抗原。 HYPERLINK /SZ002422.html 5.4 科倫藥業(yè)：聚焦于第三代 ADC 藥物研發(fā) HYPERLINK /SZ002422.html 科倫藥業(yè)是一個擁有海內外100余家企業(yè)、年銷售收入超過400億元的高度專業(yè)化創(chuàng)新型醫(yī)藥集團。公司在輸液領域占據絕對 領先地位，并且具有抗生素全產業(yè)鏈競爭優(yōu)勢。此外，公司逐步建設多元化的技術創(chuàng)新體系，積累企業(yè)基業(yè)長青的終極驅動 力量。截至2021年7月31日，公司共有14項創(chuàng)新藥獲批臨床。子公司科倫博泰主要聚焦于ADC藥物的研發(fā)，目前已披露的ADC 產品有3款，均為第三代ADC藥物：A166和SKB264分別靶向HER2和TROP2，處于臨床試驗階段；靶向CLDN-18.2的SKB315的IND 申報于2021年8月30日獲得NMPA受理。 HYPERL