2022醫(yī)學課件前列腺癌的化療

1、晚期前列腺癌的內(nèi)科治療中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科周愛萍 王金萬第一頁，共四十六頁。晚期前列腺癌的治療手段內(nèi)分泌治療化療靶向治療骨轉(zhuǎn)移的治療第二頁，共四十六頁。晚期前列腺癌的演進和治療策略一線內(nèi)分泌治療化療二線內(nèi)分泌骨轉(zhuǎn)移灶治療靶向治療化療骨轉(zhuǎn)移灶治療靶向治療姑息治療為主 雄激素敏感雄激素非依賴激素非依賴 終末期14-30月12-20月第三頁，共四十六頁。晚期前列腺癌的臨床分類-按對激素的反響第四頁，共四十六頁。雄激素非依賴前列腺癌ndrogen Independent Prostate Cancer, AIPC):病理證實為前列腺癌去勢水平血清睪酮 50ng/ml 或 0.375nmol/L可

2、測量病變的進展或者骨轉(zhuǎn)移的進展如僅僅是PSA升高，而無臨床轉(zhuǎn)移病灶,或者PSA升高而轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定即無病癥的患者，應連續(xù)2次復查每次間隔 1周， PSA均升高，并且PSA水平 5ng/ml停止抗雄激素治療46周福至爾4周，康士得6周 PSA Working Group J Clin Oncol, 1999, 17: 3461激素非依賴前列腺癌Hormone independant Prostate Cancer, HIPC) ：對所有的內(nèi)分泌治療均失敗 晚期前列腺癌的臨床分類-按對激素的反響第五頁，共四十六頁。AIPC的臨床分類有病癥伴轉(zhuǎn)移灶進展 Symptomatic metastatic di

3、sease ( Progression)無病癥，轉(zhuǎn)移灶病變穩(wěn)定，但PSA升高 Asymptomatic metastatic disease ( Stable) and an increasing PSA只有PSA升高第六頁，共四十六頁。晚期前列腺癌治療的目的 激素非依賴前列腺癌的主要病癥：骨疼痛:80-90%的晚期病人發(fā)生骨轉(zhuǎn)移乏力晚期前列腺癌治療的主要目的： 延長生存 提高生活質(zhì)量：控制疼痛 減輕乏力第七頁，共四十六頁?？陀^療效評價困難 大多數(shù)病人只有骨轉(zhuǎn)移和/或PSA升高: PSA反響率 只有10-20%的病人有可測量病灶:WHO/RECEISTPSA 反響率 - PSA 下降50%,且

4、維持4周以上 - 無臨床和影象學進展的證據(jù)PSA進展: - PSA 升高超過25%, 且絕對值5ng/mlTime to PSA progression總生存 QOL, symptomatic improvement骨痛的緩解是重要的指標AIPC的療效評價指標客觀療效主觀療效第八頁，共四十六頁。 晚期前列腺癌的化療第九頁，共四十六頁。晚期前列腺癌的化療 化療適應癥 - 雄激素非依賴的晚期前列腺癌( AIPC) - 激素非依賴的前列腺癌 (HIPC) 化療的演進 - 傳統(tǒng)的化療 - 紫杉類藥物 - 二線化療 - 新藥第十頁，共四十六頁。單一化療藥物治療晚期前列腺癌的的療效藥物病例數(shù)50%PSA的

5、下降率（%）腫瘤進展時間（月）生存時間（月）癥狀緩解泰索帝13838-464.6-5.19.4-27是米托蒽醌25533-483.7-8.112.3-23是表阿霉素26024-32NA9-13是環(huán)磷酰胺534NA8-12.7是雌二醇氮芥4221NA是去甲長春花堿4415.9NA是阿霉素1353.5-4.68-10.8是第十一頁，共四十六頁。晚期前列腺癌的化療傳統(tǒng)藥物有效的傳統(tǒng)化療藥物: - 米托蒽醌、阿霉素、表阿霉素、環(huán)磷酰胺、雌二醇氮芥、去甲長春花堿等 - 米托蒽醌、表阿霉素的PSA下降率最高 - 常用的聯(lián)合方案 MITO+PDN, ORR 32%,-傳統(tǒng)的標準方案(美國FDA批準，) NV

6、B+PDN,ORR 30.1% DDP+ADM, ORR 43% AADM+MMC+5-FU, ORR 50% VLB+癌腺治, 0RR 54%傳統(tǒng)的化療藥物對AIPC的主要作用: - 對有病癥的AIPC,以米托蒽醌為主的化療可顯著緩解患者骨 轉(zhuǎn)移灶的疼痛，改善生活質(zhì)量,但對生存根本上無影響 - 對無臨床病癥的AIPC，以米托蒽醌為主的化療價值不明確，化療有 效率可達25%50%，中位進展時間58個月，但對總生存率和生活 質(zhì)量無改善 - 對于PSA-only AIPC患者，建議不作化療而采用二線的內(nèi)分泌治療第十二頁，共四十六頁。晚期前列腺癌的化療紫杉類藥物最近兩項大規(guī)模的期臨床隨機對照研究顯示

7、以多 西紫杉醇為根底的化療方案可延長有轉(zhuǎn)移的AIPC的生存期，疼痛緩解率增加，但毒副作用也增加 - SWOG 9916 研究 - TAX 327 研究 N Engl J Med 20042004.5.19, 美國批準多西紫杉醇+強的松 治療晚期前列腺癌-新的標準化療 第十三頁，共四十六頁。AIPC的化療療效第十四頁，共四十六頁。多西紫杉醇+雌二醇氮芥 VS 米托蒽醌+強地松治療AIPC: SWOG - 9916774例 AIPC隨機分組接受: 多西紫杉醇+雌二醇氮芥 或: 米托蒽醌+強地松結(jié)果多西紫杉醇+雌二醇氮芥(n=338)米托蒽醌+強地松(n=336)pPSA 反應率50270.01TT

8、P6.3月3.2月0.01OS17.5月15.6月0.02第十五頁，共四十六頁。第十六頁，共四十六頁。第十七頁，共四十六頁。結(jié)果 : 不良反響第十八頁，共四十六頁。結(jié) 論多西紫杉醇+雌二醇氮芥治療AIPC較米托蒽醌+強地松提高PSA緩解率,延長總生存多西紫杉醇+雌二醇氮芥治療的毒副作用發(fā)生率高于較米托 蒽醌+強地松。 第十九頁，共四十六頁。多西紫杉醇+強的松 VS 米托蒽醌 +強的松治療AIPC - TAX 327研究 1006例AIPC 隨機分為3組 A組：多西紫杉醇 75mg/m2，每3周1次； B組：多西紫杉醇 30mg/m2，每周1次 5次，休息1周后重復； C組：米托蒽醌 12 mg

9、/m2, 每3周1次 各組同時口服強地松10mg/日。 第二十頁，共四十六頁。結(jié) 果 A組(多西紫杉醇3周) B組(多西紫杉醇每周) C組(米托蒽醌)P( A組 vs C組)PSA 反應率45% 48%32%0.001疼痛緩解率35%31%22%0.02生活質(zhì)量改善率22%23%13%0.009OS (月)18.917.416.50.009第二十一頁，共四十六頁。第二十二頁，共四十六頁。第二十三頁，共四十六頁。結(jié)果: 不良反響第二十四頁，共四十六頁。結(jié) 論多西紫杉醇+強的松治療AIPC較米托蒽醌+強地松提高PSA緩解率,疼痛緩解率,提高生活質(zhì)量,延長總生存多西紫杉醇+強的松的毒副作用發(fā)生率高于

10、較米托蒽醌+強地松。第二十五頁，共四十六頁。晚期前列腺癌的化療紫杉類新藥PSA-only AIPC: ECOG1899研究 隨機III期臨床試驗 酮康唑+氫化可的松 vs 泰索帝+雌二醇氮芥 目的: 比較兩者的生存情況 探討化療在PSA-only AIPC治療中的價值 第二十六頁，共四十六頁。晚期前列腺癌的二線化療無標準的二線化療方案可選用其它對前列腺癌有效的藥物 米托蒽醌多西紫杉醇 多西紫杉醇米托蒽醌 氫化考的松 新的化療藥物?satraplatinIxabepilone第二十七頁，共四十六頁。多西紫杉醇二線治療AIPC研究者 米托蒽醌 多西紫杉醇多西紫杉醇 米托蒽醌Michels et a

11、lN=33; RR=44%N=35; PR15%Saad et alN=30(20可評價);h, et al.N=33; PR 60%,PFS 16.3 周N=35, PR 6%;PFS 6.1 周Joshua et alN=20; PR45%;TTP 5月 多西紫杉醇作為米托蒽醌失敗后二線治療的療效與其作為一線相似 多西紫杉醇失敗后再用米托蒽醌療效下降第二十八頁，共四十六頁。晚期前列腺癌化療新藥-Satraplatin第三代鉑類劑量限制性毒性：骨髓抑制期臨床試驗推薦劑量：mg/m2，連用天，期臨床研究：一線治療 例進展性 Satraplatin單藥, 例可評價，有效率的期臨床隨機試驗:一線治

12、療; satraplatin+PDNvs PDN 預計入組例; 實際入組例 結(jié)果：satraplatin+PDNPDN(月）.2.5 Satraplatin二線治療的期臨床隨機試驗,正在進行之中第二十九頁，共四十六頁。晚期前列腺癌化療新藥Ixabepilone (埃玻霉素)作用機理 促進微管聚合，形成多極紡錘體;抑制有絲分裂 與紫杉類藥物作用相似，但結(jié)構(gòu)不同 對紫杉類耐藥的腫瘤有活性推薦劑量mg/m2，每周重復對晚期前列腺癌的一線治療有效 - 期臨床試驗:Ixabepilone單藥一線治療治療例未經(jīng)化 療的，有效率 -期臨床試驗，Ixabepilone雌二醇氮介，一線治療有效率 ，.2 月 主

13、要不良反響為：中性粒細胞減少和神經(jīng)病變，的病人出現(xiàn) 度的血栓栓塞事件二線治療的療效? 正在進行研究： - Ixabepilone二線治療紫杉類失敗的期臨床試驗 - Ixabepilone米托蒽醌二線治療多西紫杉 醇失敗的第三十頁，共四十六頁。內(nèi)分泌治療化療靶向治療骨轉(zhuǎn)移灶的治療晚期前列腺癌的治療第三十一頁，共四十六頁。晚期前列腺癌的靶向治療(一)抗血管生成藥在晚期前列腺癌的治療中取得了初步療效Suramin(蘇拉明) - 殺錐蟲藥 - 很強的抗血管生成作用,抑制多種生長因子的功能 - 隨機對照的臨床研究,460例AIPC, suramin + PDN vs PDN ,疼 痛緩解率43% vs

14、28%,p0.001), PSA反響率 33% vs 16%,p=0.01), 但總生存無差異 Endostatin (血管內(nèi)皮抑素) - 隨機試驗,288例無病癥性AIPC, ENndostatin vs placebo ,TTP 7 vs 4.6 月,p=0.002; PSA TTP 2.5 vs 5.5 月,p=0.002) Thalidomide - II期試驗,50例AIPC, 19% PSA反響第三十二頁，共四十六頁。晚期前列腺癌的靶向治療(二)MLN2704:針對前列腺癌的靶向免疫藕聯(lián)物 以PSMA(前列腺癌特異性膜抗原)的單克隆抗體(MLN591)為導向物 以美登木素生物堿類抗

15、微管藥DM1為細胞毒藥物 I/II期臨床試驗:330mg/m2,q2w, 4/6例病人PSA下降49-88%,但 2,3度的外周神經(jīng)毒性發(fā)生率高4/6. 改變用藥方法330mg/m2, d1, 15,q6w的試驗正在進行之中 2006年, ASCOSorafenib :多靶點藥物,抑制VEGFR-2,PDGF, RAF,FLT, KIT 治療22例AIPC,其中2例骨轉(zhuǎn)移灶經(jīng)骨掃描檢查消失,但PSA進展. 2006年, ASCOPertuzumab, imatinib單藥未見到初步的療效第三十三頁，共四十六頁。內(nèi)分泌治療化療靶向治療骨轉(zhuǎn)移灶的治療 晚期前列腺癌的治療第三十四頁，共四十六頁。晚期

16、前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移 80-90%的晚期前列腺癌有骨轉(zhuǎn)移 骨轉(zhuǎn)移灶疼痛:往往是晚期前列腺癌最主要的病癥 骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件 - 病理性骨折 - 脊髓壓迫 - 需要放療 - 外科手術(shù) - 止疼藥階梯升級第三十五頁，共四十六頁。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的種類雙磷酸鹽核素治療骨放療：疼痛，預防骨折三階梯止疼第三十六頁，共四十六頁。雙磷酸鹽雙磷酸鹽的主要作用機理: 抑制破骨細胞的活性雙磷酸鹽的分類 一代:氯屈磷酸鈉 二代: 帕米磷酸鈉 三代: 唑來磷酸 伊班磷酸第三十七頁，共四十六頁。雙磷酸鹽在晚期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的研究研究病例數(shù)研究對象治療方法結(jié)果Zometa 039643AIPC,無或輕微癥狀Zometa vs

17、 安慰劑顯著降低骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件032/INT研究350AIPC,有癥狀帕米磷酸鈉 vs 安慰劑NONCIC Pr06204AIPC,有癥狀MITO+PDN 氯屈磷酸鈉N0MRC Pr 05311雄激素依賴的晚期前列腺癌氯屈磷酸鈉 vs 安慰劑有延長骨轉(zhuǎn)移無進展生存的趨勢 迄今,只有唑來磷酸在預防前列腺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件 中取得了肯定的療效第三十八頁，共四十六頁。J Natl Cancer Inst 2002;94:145868第三十九頁，共四十六頁。第四十頁，共四十六頁。第四十一頁，共四十六頁。第四十二頁，共四十六頁。第四十三頁，共四十六頁。唑來膦酸可降低前列腺癌骨轉(zhuǎn)移骨不良事件的發(fā)生 Zole

18、dronic acid is approved by the US FDA for use in men with metastatic hormone-refractory prostate cancer and in the European Union for any patient with bone metastases, including prostate cancer patients 目前前列腺癌患者接受去勢治療后，vitamin D和鈣片的有效劑量不明 The recommended daily calcium intake for postmenopausal women and elderly men is 1500 mg; a daily intake of vitamin