盤點(diǎn)HCC系統(tǒng)治療最新進(jìn)展

1、盤點(diǎn)HCC系統(tǒng)治療最新進(jìn)展HCC單藥治療進(jìn)展一線治療：多納非尼多納非尼對比索拉非尼作為晚期肝細(xì)胞癌一線治療的開放標(biāo)簽、隨機(jī)化、多中心/期試驗(yàn)1，納入中國37個(gè)研究中心的668例無法切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者，患者以1:1的比例隨機(jī)分組為多納非尼（0.2g bid）組和索拉非尼（0.4g bid）組，結(jié)果顯示，ORR和DCR兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（FAS；IRC），但相較于索拉非尼，多納非尼組總生存期可延長1.8個(gè)月（FAS）。二線治療：卡瑞利珠單抗卡瑞利珠單抗二線治療中國晚期HCC患者的隨機(jī)、多中心、 II期研究2顯示，二線及二線以上卡瑞利珠單抗治療的ORR為13.8%，其中索拉非尼經(jīng)治患者的ORR為

2、17.9%。6個(gè)月的卡瑞利珠單抗OS率為74.7%（中位隨訪時(shí)間8.8個(gè)月）。2020年3月4日，卡瑞利珠單抗有條件獲批晚期肝癌二線適應(yīng)癥。主要療效終點(diǎn)：ORR和6個(gè)月OS率（引自報(bào)告幻燈）二線治療：帕博利珠單抗雖然在KEYNOTE-240研究3-4中，帕博利珠單抗二線治療晚期HCC的OS未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，但KEYNOTE-394研究5，帕博利珠單抗二線治療亞洲人群晚期HCC達(dá)到主要研究終點(diǎn)。HCC免疫聯(lián)合抗血管治療進(jìn)展阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（T+A）：具有1+12，協(xié)同增效作用阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗作用于腫瘤免疫周期的多個(gè)環(huán)節(jié)，IMbrave150研究6納入全球研究人群/分析的137

3、例中國患者和另外入組中國擴(kuò)展隊(duì)列且未納入全球研究人群/分析的57例中國患者，結(jié)果顯示，全球人群mOS達(dá)19.2個(gè)月，而中國亞群mOS可達(dá)24個(gè)月，相較于索拉非尼11.4個(gè)月的數(shù)據(jù)，可謂非常亮眼。臨床截止日期：2020年8月31日；中位隨訪時(shí)間：15.6個(gè)月。aCox模型中包含的分層因素為地理區(qū)域（亞洲，不包括日本vs世界其他地區(qū)）、基線甲胎蛋白水平(400 ng/mL vs 400ng/mL) 和 MVI和/或EHS（是vs否），根據(jù)交互式語音/網(wǎng)絡(luò)應(yīng)答系統(tǒng)(IxRS)。bp值僅用于描述性目的。然而，相較于索拉非尼，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的ORR并不突出，事實(shí)上，這種現(xiàn)象不僅僅反映在IMb

4、rave150研究中，有研究者對20個(gè)符合條件的RCTs（4個(gè)II期），25個(gè)治療方案比較得出：免疫治療的OS獲益與ORR相關(guān)性不大。其中可能的機(jī)制為：抗血管生成藥物可誘導(dǎo)動(dòng)脈血管收縮，降低腸系膜血流量，減少流入腫瘤的動(dòng)脈，這降低了動(dòng)態(tài)成像中的動(dòng)脈造影劑攝取，類似于腫瘤壞死，并可能誤導(dǎo)醫(yī)生推斷為抗腫瘤活性。減少腫瘤的血管形成不是一種抗腫瘤療效應(yīng)答，這種缺陷導(dǎo)致在早期試驗(yàn)中HCC抗血管生成藥物的抗腫瘤活性可能被高估7，所以，T+A治療晚期HCC可獲得超越ORR人群的OS獲益。那么，對于晚期HCC患者，侖伐替尼、索拉非尼、T+A，具體應(yīng)如何選擇呢？一項(xiàng)侖伐替尼 vs. 阿替利珠單抗+貝伐珠單抗 v

5、s. 索拉非尼一線治療不可切除肝細(xì)胞癌(uHCC)患者的成本效益研究8顯示，侖伐替尼一線治療加拿大uHCC患者是醫(yī)療資源的最佳利用；與索拉非尼相比，侖伐替尼節(jié)約成本，并更具效益；與阿替利珠單抗+貝伐珠單抗相比，侖伐替尼具有成本效益，敏感性分析結(jié)果證實(shí)了以上分析結(jié)果的穩(wěn)健性。不過，需要指出的是，此項(xiàng)分析只針對基線特征進(jìn)行了調(diào)整，REFLECT研究中不均衡的治療后療效未在基準(zhǔn)病例中進(jìn)行校正，因此，此分析中對侖伐替尼 vs. 索拉非尼的相對療效估計(jì)可能具有保守性。信迪利單抗（Sintilimab）+貝伐珠單抗：全球首個(gè)PD-1抑制劑聯(lián)合治療一線方案ORIENT-32研究9是在中國人群中進(jìn)行的PD-1

6、抑制劑聯(lián)合方案一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌的隨機(jī)、開放性、對照的/期研究，其中期部分共入組571例初治的不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC患者，患者隨機(jī)接受PD-1抑制劑信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物（達(dá)攸同）或索拉非尼單藥治療。結(jié)果顯示，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物（達(dá)攸同）療效顯著優(yōu)于索拉非尼組。與索拉非尼組相比，聯(lián)合治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)下降43%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降44%。ORIENT-32研究是全球首個(gè)獲得陽性結(jié)果的PD-1抑制劑聯(lián)合療法用于一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌的期臨床研究，也是第一個(gè)在全中國人群中進(jìn)行的期臨床研究，對中國肝癌患者的臨床實(shí)踐更具參考價(jià)值。一線T+A二線TKI：目前HCC系統(tǒng)治療最

7、優(yōu)治療模式（引自報(bào)告幻燈）HCC免疫聯(lián)合局部治療進(jìn)展免疫治療聯(lián)合TACE發(fā)表于Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 的一項(xiàng)回顧性研究10，對TACE聯(lián)合侖伐替尼及免疫治療不可切除HCC患者的療效和安全性展開評估，結(jié)果顯示，相比LT（TACE+侖伐替尼） , PLT（TACE+侖伐替尼+PD-1）不僅轉(zhuǎn)化成功率更高（P=0.025），在ORR（47.1% vs. 27.8%; p=0.017）及DCR（70.0% vs. 52.8%; p=0.036）方面也更優(yōu)，此外，三聯(lián)治療組顯著延長患者OS/PFS（mOS 18.1m，mPFS 9

8、.2m）。OSPFS而且，兩聯(lián)組發(fā)生疾病進(jìn)展患者比例較聯(lián)合組更多：在LT組中有58例(80.6%)患者發(fā)生疾病進(jìn)展，43例(74.1%)患者接受了后續(xù)治療，而在PLT組中有45例(64.3%)患者發(fā)生疾病進(jìn)展，35例(77.8%)接受了后續(xù)治療。肝癌治療研究新進(jìn)展靶向GPC3的第四代CAR-T細(xì)胞治療晚期HCC的期研究GPC3在HCC中高度表達(dá)，是HCC免疫治療具有前景的靶點(diǎn)，較早前的I期研究證實(shí)第二代GPC3特異性CAR-T細(xì)胞治療(CAR-GPC)晚期HCC耐受性良好且具有臨床獲益11，進(jìn)一步臨床前研究證實(shí)CAR-GPC3-T細(xì)胞聯(lián)合多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)在GPC3+HCC移植瘤模型中具有更有效的殺傷作用，共表達(dá)一種轉(zhuǎn)錄因子的第四代CAR-GPC3-T細(xì)胞在GPC3+HCC移植瘤模型中具有更有效的殺傷作用。侖伐替尼+帕博利珠單抗治療不可切除HCC 1b期臨床試驗(yàn)Study-116/KEYNOTE-524 (NCT03006926)12是一項(xiàng)開放標(biāo)簽，多中心，Ib期研究，結(jié)果顯示，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療uHCC具有顯著的抗腫瘤活性，TIMP1降低和MCP1升高與更強(qiáng)的縮瘤效果相關(guān)，ANG2水平降低與更長的PFS相關(guān)，IL10水平增加與更短的PFS相關(guān)?？偨Y(jié)當(dāng)