狂犬病行業(yè)專題報告

1、 狂犬病行業(yè)專題報告龐大需求將催生數百億狂犬病預防市場 1 狂犬病市場概要1.1 狂犬病發(fā)病機制狂犬病致死率高達 100%，嚴重威脅人民生命健康。2007 年以來我國狂犬病防控工作取 得顯著成效，發(fā)病率持續(xù)降低，2019 年我國狂犬病發(fā)病病例共 276 例，比 2009 年降低 87%， 但當年依然在我國法定報告?zhèn)魅静∷劳鰯蹬琶谒?。我國所有省份均報告過人狂犬病病例， 近年來主要分布在氣溫較高、皮膚裸露較多的南部地區(qū)。并且狂犬病病發(fā)至死亡極快，在沒 有重癥監(jiān)護的情況下，一般從發(fā)病到死亡最多不會超過 2 周，嚴重威脅人民生命健康。政府 高度重視，國務院早在 2012 年印發(fā)了國家中長期動物疫病防

2、治規(guī)劃（20122020 年）， 規(guī)劃強調 2020 年全國達到控制狂犬病的標準。其極高的致死率和快速的死亡過程是由于狂犬病毒具有嗜神經性，病毒最初進入傷口時 不進入血液循環(huán)而是在被咬傷的肌肉組織中復制，然后侵入外周神經系統(tǒng)向中樞神經系統(tǒng)移 行。病毒在中樞神經系統(tǒng)增殖后再擴散到其他神經節(jié)和感覺突觸。肌肉繁殖到周圍神經感染， 再到中樞神經移行的感染機制造成了狂犬病具有潛伏期，并且期間無任何癥狀。人體被傳染 源動物咬傷的程度和部位不同，其發(fā)病時間也不同，病毒數量越多、毒力越強、侵入部位神 經越豐富、越靠近中樞神經系統(tǒng)，潛伏期就越短，人間狂犬病潛伏期從 5 天到數年不等。我國是全球第二大狂犬病高發(fā)地

3、區(qū)。歐美等發(fā)達國家目前已經實現動物免疫，幾乎已消 除病例，印度、中國、非洲、東南亞等地區(qū)需求更高，根據 WHO 2017 年統(tǒng)計數據顯示， 我國狂犬病發(fā)病數量僅次于印度，按每十萬人發(fā)病數來看，非洲赤道地區(qū)國家發(fā)病率更高。1.2 現有預防措施狂犬病發(fā)病后尚無有效治療手段，臨床主要通過狂犬病暴露后預防來降低發(fā)病率。其暴 露后預防處置包括接種狂犬病疫苗（主動免疫）和使用狂犬病被動免疫制劑。被動免疫制劑 與狂犬病疫苗聯合使用，規(guī)范的暴露后預防可幾乎 100% 預防發(fā)病。主動免疫，即注射狂犬疫苗，有 5 針法和 4 針法，目前主要以 5 針為主。5 針法程序： 第 0、3、7、14 和 28 天各接種

4、1 劑；4 針法程序，即“2-1-1”程序：第 0 天接種 2 劑，第 7、21 天各接種 1 劑，共 4 劑（此程序只適用于我國已批準可以使用“2-1-1”程序的狂犬病 疫苗產品）。被動免疫，即注射被動免疫制劑，在疫苗主動免疫誘導的保護力空白區(qū)（暴露前 7 天）， 通過在暴露部位即刻提供所需的中和抗體。WHO、2016 年版狂犬病防治指南、2019 年 版狂犬病預防專家共識都推薦所有首次暴露的級暴露者，以及患有嚴重免疫缺陷、長 期大量使用免疫抑制劑、頭面部暴露的級暴露者均應使用狂犬病被動免疫制劑。被動免疫 制劑應盡早使用，最好在傷口清洗完成后立刻開始?？袢”┞斗譃槿墸杭壉┞稙橥旰玫钠つw接

5、觸動物及其分泌物或排泄物，級暴露 為無明顯出血的咬傷、抓傷傷口接觸動物及其分泌物或排泄物，級暴露為有明顯出血，穿 透性的皮膚咬傷或抓傷傷口接觸動物及其分泌物或排泄物，或暴露于蝙蝠。級和級暴露 需要進行暴露后預防處置，包括狂犬病疫苗接種和使用狂犬病被動免疫制劑。根據 2016 年 版狂犬病防治指南，預計全國暴露人口總數逾 4000 萬，其中高發(fā)省份監(jiān)測數據顯示 90% 以上的暴露就診人群為級和級暴露，其中級暴露約 40%.1.2.1 主動免疫制劑：狂犬病疫苗2007 年我國最后一次狂犬病高峰后采取了一系列遏制狂犬病的措施，取得較為顯著的 防止效果，暴露后接種疫苗已經成為居民健康常識。目前我國上市

6、銷售的狂犬病疫苗按細胞 基質分為 4 種：人二倍體細胞（第三代）、Vero 細胞（第二代）、地鼠腎細胞和雞胚細胞（第 一代）。其中人二倍體細胞狂苗為人源細胞基質生產，其余均為動物源基質狂犬病疫苗。人二倍體細胞狂苗是 WHO 推薦的狂犬病疫苗金標準，相比之下具有無動物源細胞 DNA 殘留和蛋白殘留導致的潛在風險；具有免疫原性好、起效速率快、安全性好、免疫持續(xù)時間 長等優(yōu)點。隨著民眾對安全性更高、免疫原性更好的新型疫苗的需求增加，人二倍體細胞狂 犬病疫苗具有廣闊的市場前景。1.2.2 被動免疫制劑目前國際上使用較多的狂犬病被動免疫制劑可分為馬源免疫球蛋白（ERIG）、馬源純化 F（ab）2 片段制

7、品和人源免疫球蛋白（HRIG）三種，前兩種在國內習慣上沿用“馬抗狂犬 病血清”的名稱（ERA）。我國被批準上市的為馬源純化 F（ab）2 片段制品和 HRIG。依據 現行中國藥典標準，HRIG 產品效價標準為不低 100IU/ml，ERIG 產品效價標準為不低 于 200IU/ml。國內現有被動免疫產品主要有馬源的抗病毒血清+人源狂免蛋白，由于馬源血 清產品具有較強的免疫原性，實際已較少使用，市場主要以人源狂免為主。被動免疫制劑的優(yōu)點在于無需機體免疫應答過程就能夠中和狂犬病毒，在疫苗誘導集體 產生有效抗體之前（接種第一針疫苗的前七天），在暴露部位立即提供所需要的中和抗體， 作用迅速。WHO 狂

8、犬病專家咨詢委員會（ECBS）建議，對于狂犬病病毒級暴露者，應 在接種疫苗的同時對傷口進行徹底清洗并在周圍浸潤注射被動免疫制劑如人狂犬病免疫球 蛋白或馬源抗狂犬病血清，阻止病毒進入神經組織?？袢畣慰咕哂旭R源抗病毒血清產品（ERA）和人源的狂免蛋白產品（HRIG）均不具有 的優(yōu)勢。主要有以下 3 個優(yōu)點：1）單抗在體外培養(yǎng)制備，與人源狂免蛋白相比，不受制于 產能限制；2）狂犬單抗成分單一，質量可控，相比 ERA 與 HRIG，相同效價用量下效果可 能更優(yōu)；3）同樣因為成分單一以及人源性，既沒有 ERA 的較高的免疫原性，也沒有 HRIG 可能存在的傳染病交叉感染風險。亦受到 WHO 狂犬病專家咨

9、詢委員會推薦，由于歐美國家 已消除狂犬病病例，目前全球上市的狂犬單抗產品僅有印度 2 個產品，我國華北制藥和興盟 生物已有相關產品進入上市審批階段。2 狂犬病行業(yè)市場分析2.1 狂犬病疫苗市場我國狂犬疫苗市場供需失衡格局有望持續(xù)存在。2017 年，國內狂犬疫苗批簽發(fā)數量為 8007 萬劑，約供應 1500-1600 萬人需求；受 2018 年“長生生物”疫苗事件影響，國內狂 苗產能出現不足，2018-2020 年批簽發(fā)量較 2017 年分別下滑 18%、27%、6%，國內狂苗 需求持續(xù)處于供不應求狀態(tài)?？袢《緸槭壬窠浖毎《?，體外培養(yǎng)復制速度遠低于傳統(tǒng)病 毒，對生產工藝要求極高，因此市場產能

10、擴產速度較慢，未來供需失衡格局有望持續(xù)存在， 按細胞類型來看 vero 細胞占比最高，約為 90%左右，但近年來第三代產品人二倍體細胞狂 犬疫苗占比逐年提升，2020 年僅為 5%?？袢∫呙缡袌鲆矊⑻幱谛枨蟪掷m(xù)增長與消費不斷升級并存的格局。我們梳理近年來獲 批簽發(fā)情況，目前占比最大的 vero 細胞狂苗主要由成大生物、寧波榮安、大連雅立峰等貢 獻；地鼠腎細胞狂苗產量穩(wěn)定在 400-500 萬支，批簽發(fā)占比逐年縮?。坏谌硕扼w細胞狂苗占比僅為 5%，呈現上升趨勢，隨著康華生物產能擴建和三家在研產品陸續(xù)上市，未來 有望繼續(xù)搶占市場份額。第三代人二倍體狂犬病疫苗中，康華生物是國內獨家生產商，在

11、研企業(yè)中康泰生物、成 都生物所和智飛生物進展較快，處于臨床期階段，預計在 2023 年人二倍體細胞狂犬病疫 苗生產企業(yè)將會達到 4 家。2.2 被動免疫制劑市場狂免蛋白產能受限，滲透率不足 20%。WHO 建議級暴露者應該同時使用被動免疫制 劑和接種疫苗，我國常用的被動免疫制劑是狂犬病人免疫球蛋白，由供漿員接種狂犬病疫苗， 待其血液抗體水平10 IU/ml 時捐獻血漿，經提取而成。最近幾年整體批簽發(fā)量在 10001200 萬瓶左右，若按照使用者平均體重 50kg 計算，每次需要使用 5 瓶，得出每年使用人數約為 200 萬人左右。按照我國 4000 萬暴露者，40%的級暴露者潛在需求計算，被動

12、免疫制劑 滲透率僅為 12.5%（200 萬/1600 萬），以疫苗接種人次 1500 萬人為基數計算為 17%。從生產廠家來看，衛(wèi)光生物、四川遠大、泰邦生物、上海萊士、雙林生物、華蘭生物市 占率超過 10%，占據主要市場。狂免蛋白的生產過程對血制品企業(yè)的整體采漿量水平有所要 求。我們認為未來狂免蛋白的生產將主要集中在目前現有的并且規(guī)模較大血制品企業(yè)。被動免疫制劑供給不足，狂犬單抗有效非劣于產能受限的狂免蛋白，有望替代并擴大市 場?？衩獾鞍讓儆谘破罚艿轿覈破沸袠I(yè)監(jiān)管嚴格，整體生產量較少，供給遠遠不足。 其次，血液制品不能絕對杜絕傳染病隱患?？袢畣慰箍纱笠?guī)模生產和質量標準化，具備較大 替

13、代潛力。國際目前已經上市的狂犬單抗為印度血清所的 SII Rmab（RabishIeld）和 Cadila 的 RabiMabs（Twinrab），國內華北制藥和興盟生物 2 家企業(yè)布局狂犬單抗，研發(fā)進度排序 為：華北單組分、興盟雙組份、華北雙組份，前兩者有望在 2022 年獲批上市豐富狂犬病市 場?？袢畣慰褂行Х橇佑诋a能受限的狂免蛋白，雙組分單抗雞尾酒療法可覆蓋所有類型狂犬 病毒。世衛(wèi)組織早在上世紀 80 年代就倡議雞尾酒式單抗產品，以針對病毒不同抗原位點的 多株單抗，保證對不同病毒株或病毒的不同基因型（狂犬病毒表面糖蛋白易突變）的有效性， 并建議將含有針對兩種或兩種以上具有不重疊表位的單抗

14、產品列為優(yōu)先研究領域。單抗雞尾酒療法在暴露后可實現與狂免蛋白相同保護效力，在暴露前預防方面優(yōu)于狂免 蛋白。印度血清所的雞尾酒單抗產品 SII Rmab 的期臨床數據顯示雞尾酒單抗療法可以達 到或超過狂免蛋白（hRIG）在暴露前和暴露后的保護率，尤其在暴露前方面有效率高于狂免 蛋白。暴露前預防：SII RMAb（1.7mg/kg）有效保護力為 100%，相比狂免蛋白（10.7mg/kg） 保護率約為 80%；暴露后預防：S RMAb（1.0mg/kg）有效保護力約為 92%，相比狂免 蛋白（21mg/kg）保護率約為 93%。FDA 最新要求，狂犬單抗期試驗入組三級暴露病人超過 1000 例。由

15、于狂犬病病死率 幾乎為 100%，作為被動免疫預防性用藥臨床試驗有諸多安全風險和倫理問題，在新藥臨床 試驗設計時應對研究人群、用法用量、研究主要終點、聯合用藥、研究周期等慎重考慮。在 前期有足夠有效性數據支持，經監(jiān)管機構審核認可后，方可進入療效確證性試驗（一般是 期）。FDA 亦對狂犬單抗雞尾酒的新藥上市展開多次研討，其中 2019 年 4 月 Antimicrobial Drugs Advisory Committee Meeting 關于新藥上市要求。3 未來狂犬市場空間3.1 中國家庭養(yǎng)寵率提升，奠基狂犬病預防市場增長需求端，從城市和農村兩個市場分析，我們認為狂犬單抗未來市場潛力巨大。（

16、1）增長和升級的城市需求：城市居民對效果更好、更加安全的狂犬病被動免疫制劑 有較大需求。 養(yǎng)寵率提升有望帶來狂犬病預防需求增長。我們統(tǒng)計了中國知網 2010 年以來的狂犬病 流行病學文獻，整理其中關于暴露場景的數據發(fā)現家養(yǎng)動物是主要的咬傷來源，在全國各地 區(qū)所占比例在 50%90%之間。我國 2019 年養(yǎng)寵率（僅考慮犬貓）約為 21%（根據2019 中國寵物行業(yè)白皮書的寵物數量和我國平均家庭人口數 3 計算得出），同比提升 1.6pp，寵 物數量同比提升 8%，僅為美國家庭養(yǎng)寵率 67%的 1/3，增長空間較大。我們認為未來隨著 城鎮(zhèn)養(yǎng)寵率不斷提升，狂犬病暴露后預防市場有望不斷增長，考慮到國

17、情傳統(tǒng)差別，以美國 養(yǎng)寵率的 2/3 水平保守測算，我國養(yǎng)寵率仍有翻倍提升空間。帶來狂犬病接種人數增長至 3000 萬人每年。主要基于以下幾個假設：1） 我國動物群體免疫率在未來至少十年內不能達到 70%，也即不能實現群體免疫；2） 經濟平穩(wěn)發(fā)展、城鎮(zhèn)化水平繼續(xù)提升背景下，寵物數量增速參考 2019 年同比增速 8%，保守假設 2020 年以后降低為 7%、6%、5%，逐步降低至 4%，則至 2029 年 養(yǎng)寵率約為 17%。3） 我國結婚率不出現持續(xù)上升趨勢，結婚年齡不出現 25-30 歲向 20-25 歲年齡段轉移。城市養(yǎng)寵趨帶來狂犬病預防需求有望保持穩(wěn)健增長。由于我國尚未形成小動物的群體

18、免 疫，不同于完全消除狂犬病毒的國家和地區(qū)，不能杜絕寵物的感染風險。尤其在寵物咬傷他 人情況下，受傷者往往傾向于要求最好的預防保護產品。因此在城市養(yǎng)寵率提升背景下，品 質更高的狂犬病疫苗和被動免疫制劑具有更廣闊的使用場景。單身或將是養(yǎng)寵率快速上升的催化劑。近幾年來我國單身率出現顯著提升，整體結婚年 齡后移，其中 20-24 歲年齡層向 30-40 歲年齡層轉移最為顯著；結婚登記人數同比下降趨勢 明顯，2014 年我國登記結婚人數同比進入負增長，2018 年同比下降 5%，其中初婚人數同 比降幅更大為 8%。2530 歲居民消費力較強，單身狀態(tài)下為排解孤獨更容易飼養(yǎng)寵物，這 一趨勢或將是我國養(yǎng)寵

19、率穩(wěn)健提升的重要催化劑。（2）尚未被滿足的存量需求：來自城鄉(xiāng)結合部及山區(qū)、農村等地的流浪或野生動物我國農村和野生動物肆虐的地區(qū)對狂犬病毒暴露后預防需求較大，但由于狂犬疫苗和狂 免蛋白供應不足導致不能充分滿足。除了犬、貓，一些狐貍、黃鼠狼以及蝙蝠等野生動物也 會攜帶狂犬病毒。高溫濕熱環(huán)境是狂犬病高發(fā)區(qū)域，全球范圍來看，非洲、東南亞等地發(fā)病率較高，針對狂犬病預防的研究大多在這些地區(qū)進行。我國來看，西南地區(qū)部分省份如云南 等山區(qū)較多，野生動物品種豐富數量眾多，有較強的狂犬病預防需求尤其是被動免疫制劑。3.2 狂犬病市場規(guī)模有望保持較快增長綜上，我們預計隨著我國養(yǎng)寵率不斷提升至 42%，最終我國每年約

20、有 3000 萬人接種狂 苗需求，以及 1200 萬人的被動免疫制劑使用需求（狂苗接種者數量的 40%），狂犬病行業(yè) 規(guī)模在 2034 年左右達到 380 億元規(guī)模，復合增長率約為 8.3%。其中狂犬疫苗市場規(guī)模有望超過 215 億元，其中二倍體產品為 135 億元；國內市場被動 免疫市場需求規(guī)模高達 165 億元，狂犬單抗規(guī)模為 135 億元。4 投資建議4.1 人二倍體狂犬疫苗獨家：康華生物康華生物的人二倍體狂犬病疫苗于 2014 年獲批上市，是目前國內獨家產品，根據公司 公告，目前產能 300 萬支/年，預計 2021 年初技改項目能夠通過 GMP 認證，增加產能 200 萬支；公司募投

21、項目“溫江一期”設計產能 600 萬支，已于 2020 年 4 月開工建設，未來全 部達產有望達到 1100 萬支/年。價格方面由于狂犬疫苗供不應求，2020 年后半年市場中標價 提升至 300 元，保守假設未來出廠價保持為 300 元/支，預計未來公司峰值收入約 33 億元， 峰值凈利潤 11.5 億元。4.2 人二倍體狂苗在研：康泰生物、智飛生物康泰生物的人二倍體狂苗已經進入申報階段，預計 2021 年報產，最快 2022 年 Q1 獲批。 根據公司公告，公司一期項目現有設計產能 1000 萬支，二期工程可擴建至 2000 萬支，未 來終極產能可能會 3000 萬支。我們按照同樣 300

22、元/支價格假設，測算得到 2000 萬支全部 達產設計對應峰值收入和利潤分別約為 60 億元、21 億元。智飛生物人二倍體狂苗正在進行期臨床試驗，按照實驗設計和一般疫苗產品申報時間 推算（試驗完成需要 1 年、整理臨床數據、報產獲批等預計 2 年），預計可能于 2022 年開始 上市銷售。智飛生物人二倍體狂苗現有設計產能 500 萬支，對應峰值收入和利潤貢獻為 15 億元、5.3 億元。4.3 華北制藥：國內即將獲批第一個狂犬單抗歷經十余載，終將成狂犬病防治利器。公司 2007 年 6 月首次提交臨床試驗申請狂犬單 抗（200IU/瓶，500 IU/瓶兩個規(guī)格）臨床批件，2009 年 6 月獲批臨床，并分別于 2013、2018、 2019 年完成 I、II、III 期臨床試驗。經過專家最終審核確認后，III 期試驗結論為：狂犬單抗 聯合人用狂犬疫苗對三級疑似狂犬病毒暴露人群的暴露后預防達到主要療效和次要療效終 點，安全性良好，達到方案設定目標，試驗藥物狂犬單抗是安全、有效的。公司已將該產品 資料整理完成并上報國家藥品監(jiān)督管理局，正式申報生產，有望于 2020 年底或 2021 年 H1 獲批上市。雙組份產品重組人源抗狂犬病毒單抗 NM57S/NC08 注射液組合制劑確定臨床