阿爾茨海默病中樞膽堿能系統(tǒng)的損傷及主要機制

1、阿爾茨海默病中樞膽堿能系統(tǒng)的損傷及主要機制阿爾茨海默病中樞膽堿能系統(tǒng)的損傷及主要機制【關(guān)鍵詞】阿爾茨海默病;乙酰膽堿;中樞膽堿能系統(tǒng)損壞機制阿爾茨海默病(ad)作為癡呆最常見的病因，是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，病因及發(fā)病機制目前尚未得到說明，病理以細胞外淀粉樣蛋白(a)沉積和老年斑(sp)形成，細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(nfts)為主要特點，臨床主要表現(xiàn)為進展性不可逆認知障礙。目前對于ad的病因及發(fā)病機制仍不非常清楚，而在上世紀(jì)70年代提出的膽堿能假說一直是國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點，并指導(dǎo)著人們對ad的認識與干預(yù)。乙酰膽堿(ah)作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，在腦內(nèi)廣泛存在，其主要功能是維持意識

2、的清醒，在學(xué)習(xí)記憶中起重要作用。中樞膽堿能神經(jīng)元數(shù)量的減少、ah合成減少、ah受體和(或)敏感性降低、ah通路的解剖異常等都可導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能的障礙。故中樞膽堿能系統(tǒng)損傷可能是各種原因所致癡呆的共同歸宿。1ad患者中樞膽堿能系統(tǒng)的改變膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(hat)作為生成ah的限速酶，在膽堿能神經(jīng)元胞體內(nèi)合成，是膽堿能神經(jīng)元的特殊標(biāo)志，常被作為研究膽堿能神經(jīng)元的標(biāo)志或估計ah含量(釋放量)的間接指標(biāo)。ils等1于2022年通過研究證實了臨床期ad病人原始視皮質(zhì)hat活性低于輕度認知障礙組(i)和非認知障礙組(ni)，但i和ni兩者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這種缺陷在影響視空間功能的同時，可能還會干擾高級視

3、覺融入全腦認知的一體化過程，從而影響了ad病人的正常認知過程。之后，該實驗組又通過尸解發(fā)現(xiàn)ad患者上額皮質(zhì)hat密度相對于i和ni減低，i和ni之間密度相當(dāng)，且在越淺處皮質(zhì)其密度減低越明顯，密度減低程度與患者生前簡易智能量表(se)評分呈負相關(guān)，與患者腦內(nèi)a含量呈正相關(guān)2。2ad中樞膽堿能系統(tǒng)改變的主要機制2.1腦血流量減少在大多數(shù)癡呆病例，神經(jīng)變性與血管損傷共存并互相作用，加速認知功能減退;血流的減少會消極地影響記憶和學(xué)習(xí)所必需的蛋白質(zhì)的合成。神經(jīng)病理學(xué)也證實，動脈粥樣硬化所致腦灌注缺乏可能加重甚至引起ad的臨床病癥，特別是發(fā)生在頸動脈的動脈粥樣硬化，是癡呆發(fā)病的高危因素10;尸解發(fā)現(xiàn)，發(fā)生

4、在ad和血管性癡呆(vd)患者的顱底動脈環(huán)(illis環(huán))的粥樣硬化病變比非癡呆患者更嚴(yán)重11。而ad患者的認知功能減退與腦微血管功能損傷也存在關(guān)聯(lián)12。缺血低氧使葡萄糖氧化受阻，丙酮酸生成減少，造成ah的合成原料乙酰輔酶a減少，ah合成減少;ah參與各類腦血管舒張反響，故在有血管損傷時，膽堿能系統(tǒng)的損害進一步減少了皮質(zhì)下缺血敏感區(qū)血流，而血流減少又加重膽堿能系統(tǒng)損害，形成惡性循環(huán);同時由于腦缺血時膽堿能神經(jīng)元退變，使ahe釋出，腦組織中可溶性ahe活性增強，導(dǎo)致ah程度進一步下降，加重學(xué)習(xí)記憶功能缺損，而ahe誘導(dǎo)的細胞凋亡又加重了膽堿能神經(jīng)元損害。2.2炎癥反響作為ad的主要病因，a的沉積

5、可激活星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞并促進其釋放促炎因子和一氧化氮(n)，特別是小膠質(zhì)細胞能大量表達一氧化氮合酶(ins)，產(chǎn)生大量的n13，從而引起炎癥級聯(lián)反響。n可以直接抑制參與線粒體電子傳遞及與檸檬酸循環(huán)有關(guān)的酶;與氧自由基結(jié)合形成高度攻擊性的過氧化亞硝基陰離子損傷神經(jīng)元。在ad患者海馬和大腦皮質(zhì)有高程度硝基酪氨酸蛋白，以突觸囊泡蛋白為靶點阻礙ah釋放，并能通過破壞葡萄糖代謝使乙酰輔酶a耗竭從而使ah合成減少14。2.3細胞凋亡基底前腦膽堿能神經(jīng)元喪失，作為ad病理上的顯著特點，被認為是皮質(zhì)投射區(qū)神經(jīng)元ah遞質(zhì)減少的主要原因，是它們與之互動的神經(jīng)生長因子(ngf)異常、軸突損傷、突觸傳遞障礙等

6、的結(jié)果?；浊澳X膽堿能神經(jīng)支配的靶區(qū)，如大腦皮質(zhì)和海馬都有高濃度的ngfrna表達，可以合成ngf，經(jīng)基底前腦膽堿能神經(jīng)元的軸突攝取，逆行運輸至胞體，對其神經(jīng)元的存活和軸突的再生發(fā)揮重要作用。尸檢證明ad患者基底前腦的ngf程度下降，而皮層和海馬的ngf蛋白程度并未降低，說明從皮層和海馬到基底前腦神經(jīng)元的ngf運輸出現(xiàn)障礙，使基底前腦的神經(jīng)元缺乏神經(jīng)營養(yǎng)作用，在外界損傷因素的作用下導(dǎo)致神經(jīng)元的變性及死亡。當(dāng)ngf缺失時，其靶神經(jīng)元a形成通路會被激活，a生成增多并聚積在細胞內(nèi)外，從而引起細胞凋亡15。作為一切反射產(chǎn)生的構(gòu)造和功能基儲中樞神經(jīng)元之間的信息傳遞的重要環(huán)節(jié)，突觸的喪失會中斷很多功能通路

7、的聯(lián)絡(luò)，引起多方面的功能障礙，尤其嚴(yán)重的是認知和記憶障礙。vd大鼠皮質(zhì)和海馬的突觸密度明顯下降，其構(gòu)造帶長度減小，體積改變，從而導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)(包括膽堿能神經(jīng)遞質(zhì))的釋放減少;而膽堿能損害可伴有突觸減少及喪失，突觸素蛋白(p38)可以反映突觸減少的程度。毀損大鼠的eynert基底核，測其額葉皮層及海馬的突觸素和hat含量均低于正常對照組，而隨著hat的增加，突觸素蛋白p38含量也相應(yīng)增加，且膽堿能損害改善以后可以促進新的突觸形成16。而軸突的損傷可致突觸連承受損，必將導(dǎo)致遞質(zhì)傳遞障礙。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，軸突缺陷在大鼠ad模型先于與疾病相關(guān)的病理而出現(xiàn)，在人的ad早期階段也觀察到了類似的軸突缺陷,軸突運輸障礙會加重軸突受損并促進a沉淀、老年斑的形成和ad的開展17。3中樞膽堿能系統(tǒng)在ad治療上的應(yīng)用目前ad還無法治愈，其治療主要落在延緩病情進展、維持殘腦功能、減少并發(fā)癥、對癥的藥物和非藥物治療上。對于藥物治療，現(xiàn)今應(yīng)用的最多的便是針對膽堿能遞質(zhì)的藥物，包括ahe抑制劑、受體