臨床藥理學(xué)第九章抗癲癇藥

1、臨床藥理學(xué)第九章抗癲癇藥第1頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日慢性疾病反復(fù)發(fā)作突然發(fā)生突然終止癥狀多樣刻板重復(fù)第2頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日一、癲癇發(fā)作的機(jī)制電生理本質(zhì)：神經(jīng)元過度的同步放電。神經(jīng)生化、神經(jīng)生理、免疫學(xué)等的異常改變。第3頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日遺傳感染腫瘤腦損傷（一）神經(jīng)元癇性放電：正常神經(jīng)元的自發(fā)放電：10-20Hz 病灶周圍神經(jīng)元持久性去極化狀態(tài)：500Hz高幅高頻棘波放電。第4頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日（二）癲癇性放電的傳播起始部分在大腦皮質(zhì):局限于大腦皮質(zhì)的

2、某一區(qū)域-部分性發(fā)作;在局部的反饋回路中長(zhǎng)期傳導(dǎo)-部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài);擴(kuò)及同側(cè)其它區(qū)域甚至一側(cè)半球-杰克遜發(fā)作;及對(duì)側(cè)大腦半球-繼發(fā)性全身性發(fā)作;起始部分在丘腦和上部腦干:擴(kuò)及腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)-失神發(fā)作；廣泛投射至兩側(cè)大腦皮質(zhì)和網(wǎng)狀脊髓束受到抑制-全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作。第5頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日（三）癲癇性放電的終止可能腦內(nèi)存在主動(dòng)的抑制機(jī)制:負(fù)反饋代謝產(chǎn)物的積聚神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞第6頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日（四）影響癲癇性放電的因素遺傳:膜電位穩(wěn)定性差;神經(jīng)介質(zhì):興奮性與抑制性神經(jīng)介質(zhì)保持平衡狀態(tài);細(xì)胞內(nèi)外鈉、鉀的分布;免疫

3、因素:血腦屏障破壞，腦組織抗原進(jìn)入血液循環(huán)可產(chǎn)生抗腦抗體，封閉抑制性受體。第7頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日GABA學(xué)說：GABAA受體的抑制作用減弱，腦內(nèi)興奮性遞質(zhì)和抑制性遞質(zhì)平衡破壞。GABAA受體激動(dòng)劑引起痙攣；GABAA受體阻斷劑有抗驚厥作用。VitB6（谷氨酸脫羧酶的輔酶）治療新生兒VitB6依賴性痙攣。癲癇病人腦組織中谷氨酸酶活性低下?；蜃儺悾篊a 2+通道、Na+通道、K+通道、GABA受體通道的基因變異。第8頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日二、癲癇發(fā)作的臨床分型第9頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日第10

4、頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日癲癇持續(xù)狀態(tài)一次癲癇發(fā)作持續(xù)30分鐘以上，或連續(xù)多次發(fā)作、在發(fā)作間期意識(shí)和神經(jīng)功能未恢復(fù)到通常水平。原因：停藥不當(dāng)，感染、精神因素、過度疲勞、懷孕、生產(chǎn)以及過量飲酒。第11頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日三、傳統(tǒng)抗癲癇藥物第12頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日作用與用途阻斷Na+通道;增強(qiáng)GABA的功能.1.抗癲癇:復(fù)雜部分發(fā)作(精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作)、單純部分性發(fā)作、大發(fā)作。其中精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效好.為首選藥之一。2. 抗燥狂抗抑郁作用:對(duì)癲癇并發(fā)的精神癥狀，以及鋰鹽無效的躁狂、抑郁癥也有效。3

5、. 中樞性疼痛綜合癥（三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛）:療效優(yōu)于苯妥英鈉。（最初用于治療三叉神經(jīng)痛，1974年美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于抗癲癇治療。）4.抗利尿作用:促進(jìn)抗利尿激素的合成和分泌,提高腎小管對(duì)抗利尿激素的敏感性.治療尿崩癥?？R西平(酰胺咪嗪)第13頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日體內(nèi)過程1.口服后吸收緩慢且不規(guī)則，達(dá)峰時(shí)間差異大（2-4h、4-8h、24h），有效血藥濃度為4-10g/ml，血漿蛋白結(jié)合率為75%-80%。個(gè)體差異大.2. 代謝產(chǎn)物10，11- 環(huán)氧卡馬西平仍有抗癲癇作用，肝細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A4參與這一轉(zhuǎn)化（口服避孕藥亦經(jīng)此酶轉(zhuǎn)化）。3.藥

6、酶誘導(dǎo)劑，誘導(dǎo)CYP2C、CYP3A、UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的產(chǎn)生。第14頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日不良反應(yīng)1.常見的不良反應(yīng)有:眩暈，視力模糊，復(fù)視，共濟(jì)失調(diào)；惡心嘔吐；水腫；皮疹。不需中斷治療，一周左右逐漸消退。大劑量引起房室傳導(dǎo)阻滯.2.少見而嚴(yán)重的不良反應(yīng)有骨髓抑制 (再生障礙性貧血1/20萬、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少 )；肝脾損害等。3.致畸。 第15頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日丙戊酸鈉廣譜，對(duì)各型癲癇有效。大發(fā)作，部分性發(fā)作，各種失神發(fā)作及肌陣攣性發(fā)作。多用于其他藥物未能控制的頑固性癲癇。失神小發(fā)作：優(yōu)于乙琥胺；大發(fā)作：不及

7、卡馬西平和苯妥英鈉；復(fù)雜部分性發(fā)作：似卡馬西平；非典型小發(fā)作：不及氯硝西泮。作用與應(yīng)用第16頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日機(jī)制1.抑制Na+通道，減弱T型Ca2+電流，抑制起源于丘腦的3Hz異常放電。2.抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶和琥珀酸半醛脫氨酶，減少GABA代謝；提高谷氨酸脫羧酶活性，增加GABA生成；增加腦內(nèi)GABA含量。并能提高突觸后膜對(duì)GABA的反應(yīng)性，從而增強(qiáng)GABA能神經(jīng)突觸后抑制作用。GLU谷氨酸脫羧酶（GAD）GABAGABA轉(zhuǎn)氨酶（GABAT）琥珀酸半醛（SSA）琥珀酸琥珀酸半醛脫氫酶（SSADH）第17頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星

8、期日不良反應(yīng)消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。肝損害，主要表現(xiàn)為天門冬氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶升高。 12 歲以下兒童多藥合用易發(fā)生致死性肝損害。藥物相互作用提高苯妥英鈉、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血藥濃度；苯妥英鈉、苯巴比妥和卡馬西平降低丙戊酸鈉濃度。第18頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日作用及用途1. 抗癲癇: 除失神小發(fā)作外各型有效,大發(fā)作及部分發(fā)作(首選),癲癇持續(xù)狀態(tài)(iv)2. 治療中樞疼痛綜合征 : 用于三叉神經(jīng)痛,舌咽神經(jīng)痛,坐骨神經(jīng)痛等.3. 抗心律失常藥 詳見第二十二章苯妥英鈉(大侖丁,Dilantin)第19頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期

9、日作用機(jī)制膜穩(wěn)定作用:抑制高頻放電的發(fā)生及其向正常組織的擴(kuò)散。(1)抑制強(qiáng)直后增強(qiáng)(PTP),阻止異常放電的擴(kuò)散在突觸前末梢受到一串強(qiáng)直性刺激后在突觸后神經(jīng)元上產(chǎn)生的突觸后電位增強(qiáng)，其持續(xù)時(shí)間可延長(zhǎng)60s。強(qiáng)直性刺激 突觸前神經(jīng)元內(nèi)Ca2+積累突觸前末梢持續(xù)釋放神經(jīng)遞質(zhì)突觸后電位增強(qiáng) 第20頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日實(shí)驗(yàn)裝置時(shí)間(分),幅度(mv)前后第21頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日（2）阻斷離子通道:阻斷電壓依賴性Na+通道：延長(zhǎng)Na+通道復(fù)活的時(shí)間，具有頻率依賴性。阻斷電壓依賴性Ca2+通道：L型和N型有效，T型無效。失神發(fā)作與丘

10、腦和新皮層的尖波放電有關(guān)。丘腦每秒3次的棘波由T型Ca2+通道的電流活動(dòng)引起。第22頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日（3）抑制鈣調(diào)素激酶：Ca2+的第二信使作用是通過Ca2+-鈣結(jié)合蛋白(鈣調(diào)素) 靶酶(鈣調(diào)素依賴性激酶)介導(dǎo)的。鈣調(diào)素（calmodulin，CaM）由單一肽鏈構(gòu)成，具有四個(gè)鈣離子結(jié)合部位。結(jié)合鈣離子發(fā)生構(gòu)象改變，可激活鈣調(diào)素依賴性激酶（CaM-Kinase）。減少谷氨酸等興奮性遞質(zhì)的釋放抑制鈣調(diào)素激酶抑制Ca2+引起的突觸前膜的磷酸化抑制Ca2+引起的突觸后膜的磷酸化減弱受體激動(dòng)引起的去極化反應(yīng)第23頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星

11、期日(4)其他機(jī)制： 較大濃度時(shí)抑制K+ 外流,降低膜興奮性； 增強(qiáng)GABA的作用，GABA攝取,受體。第24頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日1.強(qiáng)堿性(口服/靜脈注射)?？诜淮谓o藥達(dá)峰時(shí)間4-12小時(shí)，連續(xù)給藥610天達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃，起效慢。用于癲癇持續(xù)狀態(tài)須靜脈注射。2.個(gè)體差異大3.非線性動(dòng)力學(xué)消除:低于10g/ml時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，血漿t1/2約624小時(shí)；高于此濃度時(shí)，則按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，血漿t1/2可延長(zhǎng)至2060小時(shí)。有效濃度為10-20g/ml?！倔w內(nèi)過程】劑量個(gè)體化第25頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日不良反應(yīng) 刺激性較強(qiáng)，口

12、服有胃腸道刺激反應(yīng), 靜注可致靜脈炎。 1. 與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng)：10g/ml時(shí)可有效地控制大發(fā)作；20 g/ml左右則可出現(xiàn)毒性反應(yīng)。 治療癲痛持續(xù)狀態(tài)時(shí)靜注過快可引起心律失常，血壓下降。 口服過量引起急性中毒時(shí)主要影響小腦-前庭功能，表現(xiàn)為眩暈、共濟(jì)失調(diào)和眼球震顫等，嚴(yán)重者出現(xiàn)小腦萎縮。 20 g/ml眼球震顫30 g/ml共濟(jì)失調(diào)，40g/ml精神錯(cuò)亂，50g/ml時(shí)以上出現(xiàn)嚴(yán)重昏睡以至昏迷。第26頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日2. 慢性毒性反應(yīng)：齒齦增生20%，多見于青少年；外周神經(jīng)炎30%；低鈣血癥，軟骨癥和佝僂?。痪抻准?xì)胞性貧血；多毛癥。偶見精神異常、男

13、性乳房增大、淋巴結(jié)腫大。3. 過敏反應(yīng)2%-5%：皮膚瘙癢、皮疹、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血等。偶見肝臟損害。罕見而嚴(yán)重。4. 致畸反應(yīng)：小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過寬、腭裂等，被稱為“胎兒妥因綜合征”。第27頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日藥物相互作用1.藥酶誘導(dǎo)劑，加速許多藥物的代謝：激素，避孕藥。2.降低卡馬西平、苯巴比妥血濃度。3.忌飲酒、濃茶、咖啡、味精?？膳c牛奶同服減輕胃腸道刺激。第28頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日苯巴比妥1.除小發(fā)作外都有效。通常用于大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)（戊巴比妥鈉）。但鎮(zhèn)靜作用明顯，不作為首選。2

14、.機(jī)制與GABA受體上的一個(gè)變構(gòu)調(diào)節(jié)單位結(jié)合，延長(zhǎng)Cl-通道開放的時(shí)間，加強(qiáng)GABA的效應(yīng)。高濃度有擬GABA作用。阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少Ca2+依賴性的神經(jīng)遞質(zhì)(NE，ACh和谷氨酸等)的釋放。在較高濃度時(shí)也可阻斷Na+和Ca2+(L和N型)通道。3.不良反應(yīng)：鎮(zhèn)靜、兒童行為影響（激動(dòng)、多動(dòng)癥）、皮疹，新生兒出血（VitK），巨幼紅細(xì)胞貧血（葉酸），骨軟化（ VitD），致畸。第29頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日撲米酮（primidone） 中間代謝產(chǎn)物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癲癇活性。臨床主要用于不能耐受苯妥英鈉或苯巴比妥的大發(fā)作，對(duì)小發(fā)作

15、無效。 第30頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日乙琥胺抑制丘腦T型鈣通道，只對(duì)失神小發(fā)作有效。對(duì)其他類型癲癇無效。副作用較少。胃腸道反應(yīng)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（焦慮、抑郁、短暫的意識(shí)喪失、攻擊行為、多動(dòng)、精神不集中和幻聽等）；偶見嚴(yán)重再障致死。第31頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日1.地西泮是控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥之一。靜脈注射見效快，安全性較大。2.硝西泮對(duì)肌陣攣性癲癇、不典型小發(fā)作和嬰兒痙攣有較好療效。 3.氯硝西泮：失神小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、嬰兒痙攣和不典型小發(fā)作為佳。 苯二氮卓類第32頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日四、

16、新型抗癲癇藥第33頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日氨已烯酸（vigabatrin，GVG）1. 藥理作用及作用機(jī)制 抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶，使腦內(nèi)GABA濃度增加2-3倍。不可逆抑制劑，合成新的GABA轉(zhuǎn)氨酶時(shí)藥效才會(huì)消失，需要數(shù)日。因此：氨已烯酸的血濃度與臨床療效或不良作用的發(fā)生并不密切相關(guān)，因此藥物血濃度測(cè)定并無必要。2. 體內(nèi)過程口服t1/2為5-7小時(shí)，但藥效學(xué)作用時(shí)間很長(zhǎng)，約數(shù)天。/每日服1-2次即可。原形由腎臟排泄，老年人維持量需減少。第34頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日3. 臨床應(yīng)用治療部分發(fā)作及繼發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作的二線藥物。治療

17、嬰兒痙攣癥效果良好。失神發(fā)作及肌陣攣發(fā)作無效，反而加重。另外用于。4. 不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)急性：鎮(zhèn)靜、頭昏，慢性：體重增加、認(rèn)知功能的影響。神經(jīng)精神不良反應(yīng)可見抑郁或激越、脾氣及性格改變，應(yīng)密切觀察。第35頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）1. 藥理作用及作用機(jī)制頻率依賴性的鈉通道阻滯劑。抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)天門冬氨酸及谷氨酸的病理性釋放。2. 體內(nèi)過程口服t1/2為25-30小時(shí)：與酶誘導(dǎo)劑如卡馬西平和苯妥英合用時(shí)，平均半衰期縮短到14 小時(shí)左右 ；當(dāng)單獨(dú)與丙戊酸鈉合用時(shí)，平均半衰期增加到近70 小時(shí)。第36頁，共60頁，2022

18、年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日3. 臨床應(yīng)用不典型失神、強(qiáng)直發(fā)作等全身發(fā)作；部分發(fā)作。嚴(yán)重肌陣攣發(fā)作無效，并可加重。4.不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)頭昏、嗜睡、頭痛、共濟(jì)失調(diào)及復(fù)視，惡心、嘔吐、弱視，減量即可好轉(zhuǎn)。第1個(gè)月約3%-10%可出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)性皮疹，同時(shí)用丙戊酸易發(fā)生。急性腎功能衰竭及血象改變（貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少）等。第37頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日托吡酯（topiramate）1.藥理作用及作用機(jī)制（1）阻滯電壓依賴性鈉通道（2）增強(qiáng)GABA抑制性功能（3）阻滯谷氨酸受體2.體內(nèi)過程口服，生物利用度約80%。代謝產(chǎn)物有6種，但均無重要藥理活性。血漿t

19、1/2為20-30小時(shí)，主要以原形從腎中排出。第38頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日3.臨床應(yīng)用單藥治療，但用量宜大。加用治療，難治性癲癇：部分性發(fā)作、全身性發(fā)作、嬰兒痙攣。4.不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)單藥治療時(shí)毒副反應(yīng)發(fā)生率低。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈、感覺異常、語言障礙、嗜睡、思維異常、抑郁、意識(shí)模糊、遺忘等；胃腸道：食欲不振、惡心、腹瀉等。托吡酯的抑制碳酸酐酶活性，影響酸的排泄，少數(shù)致腎結(jié)石形成。（多見于成人，約1%-5%）第39頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日加巴噴丁（gabapentin）氨基丁酸（GABA）的衍生物，作用方式尚不了解。對(duì)陣攣性驚厥

20、有很強(qiáng)的對(duì)抗作用。對(duì)難治性復(fù)雜部分及繼發(fā)性全身發(fā)作特別有效，二線藥，適用于成人和3歲以上兒童。不良作用：復(fù)視、眼球震顫、頭昏、頭痛、震顫、共濟(jì)失調(diào)、惡心嘔吐及鎮(zhèn)靜。在兒童可見注意力缺損、過度活動(dòng)及發(fā)育遲緩等行為障礙少數(shù)病人體重增加。第40頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日非氨酯（Felbamate）抑制NMDA受體、激動(dòng)GABAA受體半衰期為1421小時(shí)，90以上自腎臟排出。單用或合用治療部分性發(fā)作；合并用藥治療因不典型小發(fā)作引起的部分性癲癇或全身性發(fā)作（大發(fā)作）。其常見副作用有惡心、嘔吐、食少、頭暈、肝酶升高、共濟(jì)失調(diào)等，個(gè)別可發(fā)生血小板減少性再生障礙性貧血及致死性肝中

21、毒。第41頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日五、癲癇藥物治療的一般原則第42頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日總原則：使用最少的藥物和最小的劑量能完全控制癲癇發(fā)作，同時(shí)又不產(chǎn)生明顯的毒副反應(yīng)。第43頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日（一） 抗癲癇藥物治療的時(shí)機(jī)決擇診斷明確：排除其它發(fā)作性疾病，明確癲癇的發(fā)作類型、發(fā)作頻度、病因、發(fā)作誘因，是原發(fā)性癲癇還是繼發(fā)性癲癇。有明確病因者，應(yīng)盡早去除病因，有些患者在病因去除后仍有發(fā)作，則需AEDs治療。不主張給AEDs治療：第一次癲癇發(fā)作、發(fā)作極為稀少，一年偶發(fā)一二次。結(jié)構(gòu)性腦部疾病、腦電

22、圖有明顯癲癇樣放電及合并神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征者，應(yīng)該給予治療。每年發(fā)作三、四次以上的患者，長(zhǎng)期正規(guī)治療。第44頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日（二）根據(jù)癲癇類型選擇藥物發(fā)作類型第一線藥物第二線藥物 部分性發(fā)作（單純，卡馬西平，苯妥英，丙戊酸，氯硝安定復(fù)雜，繼發(fā)全身）苯巴比妥，妥泰 全身強(qiáng)直陣攣卡馬西平，苯妥英，氯硝安定苯巴比妥，丙戊酸，妥泰 強(qiáng)直性發(fā)作卡馬西平，苯妥英，丙戊酸，氯硝安定苯巴比妥，妥泰 失神發(fā)作丙戊酸，乙琥胺氯硝安定，乙酰唑胺 失張力及非典型失神氯硝安定，丙戊酸，乙酰唑胺,卡馬西平，苯妥英，苯巴比妥 肌陣攣性發(fā)作氯硝安定，丙戊酸，乙酰唑胺,硝基安定，苯妥英乙琥

23、胺 嬰兒痙攣促腎上腺皮質(zhì)激素，妥泰氯硝安定第45頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日 （1）單純部分性發(fā)作：苯妥英鈉或卡馬西平。苯巴比妥及撲米酮過去作為首選藥物雖有效，但因毒性多見故不常用。苯妥英鈉在臨床應(yīng)用較長(zhǎng)，療效確切，對(duì)任何年齡和任何病因都有效。但非線性動(dòng)力學(xué)，治療指數(shù)小，不良反應(yīng)發(fā)生率高，逐漸被卡馬西平取代。年輕婦女最好避免用苯妥英鈉作首選（影響容貌和致畸）。（2）.復(fù)雜部分性發(fā)作：卡馬西平或苯妥英鈉。苯巴比妥及撲米酮?？R西平不良反應(yīng)少，對(duì)精神癥狀有改善，現(xiàn)已用作首選，尤其是育齡婦女。（3）.全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作：苯妥英鈉或卡馬西平。苯巴比妥及丙戊酸。丙戊酸療效不如

24、苯妥英鈉或苯巴比妥，對(duì)原發(fā)性最好；效好的有光敏性發(fā)作，腦電圖為3HZ棘-慢波型者。第46頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日（4）失神發(fā)作：開始治療可用乙琥胺或丙戊酸，二線藥還有氯硝西泮、甲琥胺。苯妥英鈉及苯巴比妥可加重失神發(fā)作。乙琥胺療效不如丙戊酸和氯硝西泮，但副作用和產(chǎn)生耐受性少，常用作首選。丙戊酸有肝臟毒性。丙戊酸優(yōu)于乙琥胺之處在于其對(duì)強(qiáng)直陣攣發(fā)作也有效，故如病人同時(shí)存在失神及強(qiáng)直陣攣性發(fā)作則丙戊酸是首選藥物。如單用無效則可合并用藥。第47頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日（5）其他：肌陣攣性發(fā)作可用氯硝西泮、丙戊酸或乙琥胺；失張力性發(fā)作以丙戊酸

25、為首選藥；嬰兒痙攣常規(guī)用促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)類固醇，臨床及腦電圖異?？梢娂磿r(shí)的改善，但此治療無法改變其長(zhǎng)期預(yù)后。第48頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日（6）難治性癲癇：診斷正確，選藥和劑量適當(dāng)而仍然發(fā)作者。先后單獨(dú)應(yīng)用兩種以上的一線藥最大耐受劑量用藥時(shí)間合理傳統(tǒng)藥物用大劑量，注意毒副作用。/更換第二、第三個(gè)藥。/多藥聯(lián)用。/氯硝西泮。/新型抗癲癇藥物。/輔助藥物。治療無效第49頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日（7）癲癇持續(xù)狀態(tài)：地西泮、苯妥英鈉。苯巴比妥副醛、利多卡因異戊巴比妥、硫噴妥鈉。第50頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，

26、星期日（三）用藥個(gè)體化，合理調(diào)整用藥劑量與方法1.劑量個(gè)體差異較大，直接影響藥物的療效和安全性，應(yīng)堅(jiān)持個(gè)體化原則。以藥物安全范圍的低限作為目標(biāo)劑量。初始劑量為目標(biāo)劑量1/3，逐周增加，一般藥物顯效時(shí)間為1-2周，若無效再增加劑量，3-4周至目標(biāo)劑量。已達(dá)到有效濃度上限而療效不明顯時(shí)應(yīng)換藥。更換藥物時(shí)須在3-5日內(nèi)遞減，同時(shí)遞增第二種藥。老年癲癇患者普遍采用的中小劑量和短療程治療。定期隨訪。第51頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日常用抗癲癇藥物的成人用量及有效血濃度藥物開始劑量維持劑量有效濃度（mg/d） (mg/ml)苯妥英鈉100mg, 2次/天2005001020卡馬

27、西平100mg，2次/天3001200812苯巴比妥30mg，1次/晚9030015-40丙戊酸200mg，2次/天600180050-110妥泰25mg,1次/天200-400無需測(cè)量乙琥胺250mg，2次/天500150050-110氯硝安定0.5mg，2次/天4620-80 ng/ml第52頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日2.開展治療藥物濃度監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）血漿或唾液藥物濃度常規(guī)治療2-4周治療過程中出現(xiàn)大發(fā)作有不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)有肝腎疾病懷孕增量或減量第53頁，共60頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)28分，星期日3.應(yīng)隨時(shí)注意藥物不良反應(yīng)的發(fā)生：致畸：腭裂、唇裂、先天性心臟病苯妥英鈉為藥酶誘導(dǎo)劑，加快口服避孕藥滅活致避孕失敗。長(zhǎng)期服用苯妥英鈉可引起慢性中毒，表現(xiàn)為小腦和前庭的功能障礙：眼球震顫，共濟(jì)失調(diào)，眩暈，構(gòu)音障礙，視物模糊，復(fù)視，頭痛等。在兒童可造成永久性小腦功能損害。丙戊酸是目前常用的抗癲癇藥中肝臟毒性最大的，可引起致