雙嘧達莫緩釋片處方工藝及其對釋放度影響的研究

1、雙嘧達莫緩釋片處方工藝及其對釋放度影響的研究【摘要】目的研制雙嘧達莫緩釋片并考察處方工藝對釋放度的影響。方法采用單因素方法考察不同輔料對雙嘧達莫緩釋片釋放度的影響，并通過正交實驗設計，優(yōu)化處方工藝。結果優(yōu)選工藝為：以羥丙基甲基纖維素用量為15%、聚乙烯吡咯烷酮用量為10%為緩釋骨架材料，采用酒石酸用量為25%為酸化劑，乳糖為填充劑。釋放度研究結果說明，雙嘧達莫緩釋片釋放度指標符合規(guī)定。結論處方工藝簡便可行，易于操作，合適于工業(yè)化消費?！娟P鍵詞】雙嘧達莫緩釋片處方工藝釋放度雙嘧達莫又名潘生丁，是臨床上常用的一種冠狀動脈擴張及抗血小板聚集藥，主要用于血栓性疾病的預防和治療。該藥可抑制血小板的第一相

2、聚集和第二相聚集，高濃度時可抑制血小板的釋放，其治療的關鍵是通過阻斷基因表達而抑制血小板附著于受損血管外表，防止血栓形成。此外，該藥還可以增加冠脈血流量，具有抗心絞痛的作用，長期應用對冠心病患者有益，大劑量連續(xù)服用對心絞痛有效1,2。近年降臨床上該藥還用于治療病毒性呼吸道感染、病毒性腸炎、水痘、出血性結膜炎、流行性腮腺炎等疾病，獲得了良好的療效3。國家藥品食品監(jiān)視管理局曾批準雙嘧達莫緩釋膠囊消費4，未見雙嘧達莫緩釋片的文獻報道，本試驗將其制成12h緩釋片規(guī)格50g/片，可以維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度，延長藥物作用時間及效果，減少服藥次數(shù)，方便患者服用。1藥品與儀器1.1藥品與試劑雙嘧達莫批號：20220

3、723,質(zhì)量分數(shù)：99.12%,山西亞寶藥業(yè)集團；羥丙基甲基纖維素系列HP,上?？房?；聚乙烯吡咯烷酮(PVP,天津光復精細化工廠；酒石酸天津市化學試劑；乳糖天津市科密歐化學試劑開發(fā)中心；硬脂酸鎂天津博迪科技；甲醇為色譜純；磷酸、二乙胺為分析純。2方法與結果2.2處方中各輔料對釋放度的影響2.2.1HP的類型選擇K4、K15、K1003個黏度HP用量占片重的10%，分別考察其對釋放度的影響，結果見表1。由表1可見:不同黏度的HP對釋放有一定的影響，黏度越高釋放越慢；K100釋放緩慢，不符合要求；前兩者均能到達阻止藥物釋放的目的，其中K4釋放效果更好，所以選用HPK4作為緩釋骨架材料。2.2.2

4、HP用量的選擇分別考察HP用量分別為10%、15%、20%時對釋放度的影響，結果見表2。由表2可見：HP比例在10%15%范圍內(nèi)根本符合緩釋要求，但1h的釋放量超出了標準范圍，即HP單獨使用時效果不理想?？紤]參加PVP配合使用，使其與HP一起形成骨架，與核中組分結合，防止過早崩解。表1骨架材料的選擇略Table1Theseletinftheatrixaterials表2HP用量的選擇略Table2ThequantityseletinfHP2.2.3PVP用量的選擇固定HP用量占片重10%，分別參加不同量的PVP考察對釋放度的影響，PVP占片重的比例分別為5%、10%、15%，結果見表3。從表3

5、可見，PVP用量在10%15%范圍內(nèi)符合要求。表3PVP用量的選擇略Table3ThequantityseletinfPVP2.2.4酒石酸的用量雙嘧達莫為弱堿性藥物，不溶于水，易溶于稀酸，考慮在處方中參加酒石酸，以促進雙嘧達莫在腸道堿性條件下溶解。固定HP與PVP用量均為片重的10%，分別考察參加不同比例的酒石酸對釋放度的影響，酒石酸占片重的比例分別為：5%、10%、20%、40%，結果見表4。表4結果說明，酒石酸的比例在10%40%范圍內(nèi)釋放較好。2.2.5黏合劑的選擇分別選擇5%PVP乙醇溶液、1%HP乙醇溶液、水、95%乙醇為黏合劑，結果說明前兩者制成的濕顆粒黏性較差、較松散，水作為黏

6、合劑制成的軟材易成團且不易烘干，采用95%乙醇為黏合劑效果較好。表4酒石酸用量的選擇略Table4Thequantityseletinftartariaid2.2.6稀釋劑的選擇選擇乳糖和淀粉為稀釋劑，結果說明乳糖做為稀釋劑成形性較好，而淀粉作為稀釋劑制軟材不易成粒，可壓性差且容易頂裂。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.2.3緩釋片的處方優(yōu)化在單因素實驗根底上，選用HPK4的用量A、PVPK30用量B、酒石酸用量3個因素，以四因素三程度的正交設計L9(34)進展試驗，以累積釋放度為考察指標，參照中國藥典2022版二部附錄XIXD緩控釋制劑指導原那么的規(guī)定6，采用綜合評分法，先對不同處方1h、3h、7h3個

7、時間點的釋放度進展評分，將評分結果進展加權相加后得出總分，最后對正交實驗結果進展分析7。綜合評分方法如下：1h的累積釋藥P1h以30%為標準，計算公式為P1h-30%；3h的累積釋藥P3h以50%為標準，計算公式為P3h-50%；7h的累積釋藥P7h以80%為標準，計算公式為P7h-80%；總分計算公式為Yi=P1h-30%+P3h-50%+P7h-80%總分最低者說明釋放量與所定標準量最接近。因素和程度見表5，正交實驗結果見表6。表5正交實驗因素程度表略表6正交實驗結果略Table6Theresultsftherthgnaldesignexperient由表6可知，各因素對指標影響的大小次序

8、為：AB，各因素的最正確程度分別為A：321，B：123，：231。所以最正確組合為A3B12，即:HP用量為15%，PVP用量為10%，酒石酸用量為25%。表7包衣對釋放度的影響略Table7Theinfluenefatingnreleasing2.5雙嘧達莫緩釋片的制備雙嘧達莫原料藥及各輔料均過篩備用，稱處方量原料藥和輔料，混合均勻，用體積分數(shù)95%乙醇溶液制軟材，過16目篩制濕顆粒，于60真空烘干，用18目篩整粒，參加硬脂酸鎂適量混合均勻，再用8沖模壓制成片，包衣。制備3批樣品并測定釋放度，結果見表8。結果說明，3批樣品的釋放度均符合規(guī)定。表83批樣品釋放度試驗結果略Table8Thedisslutinsfthreebathesfsaples3討論雙嘧達莫緩釋膠囊質(zhì)量標準中藥物釋放度試驗采用pH1.0鹽酸溶液為釋藥介質(zhì)4，為了更好模擬體內(nèi)胃腸環(huán)境，采用轉(zhuǎn)換溶媒方法1h前采用pH1.0鹽酸溶液，1h后采用pH5.5磷酸鹽緩沖液。由于雙嘧達莫為弱堿性藥物，不溶于水，易溶于稀酸，所以在處方中參加酒石酸，以促進雙嘧達莫在腸道堿性條件