雙嘧達(dá)莫緩釋片處方工藝及其對(duì)釋放度影響的研究

1、雙嘧達(dá)莫緩釋片處方工藝及其對(duì)釋放度影響的研究【摘要】目的研制雙嘧達(dá)莫緩釋片并考察處方工藝對(duì)釋放度的影響。方法采用單因素方法考察不同輔料對(duì)雙嘧達(dá)莫緩釋片釋放度的影響，并通過正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，優(yōu)化處方工藝。結(jié)果優(yōu)選工藝為：以羥丙基甲基纖維素用量為15%、聚乙烯吡咯烷酮用量為10%為緩釋骨架材料，采用酒石酸用量為25%為酸化劑，乳糖為填充劑。釋放度研究結(jié)果說明，雙嘧達(dá)莫緩釋片釋放度指標(biāo)符合規(guī)定。結(jié)論處方工藝簡(jiǎn)便可行，易于操作，合適于工業(yè)化消費(fèi)。【關(guān)鍵詞】雙嘧達(dá)莫緩釋片處方工藝釋放度雙嘧達(dá)莫又名潘生丁，是臨床上常用的一種冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張及抗血小板聚集藥，主要用于血栓性疾病的預(yù)防和治療。該藥可抑制血小板的第一相

2、聚集和第二相聚集，高濃度時(shí)可抑制血小板的釋放，其治療的關(guān)鍵是通過阻斷基因表達(dá)而抑制血小板附著于受損血管外表，防止血栓形成。此外，該藥還可以增加冠脈血流量，具有抗心絞痛的作用，長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)冠心病患者有益，大劑量連續(xù)服用對(duì)心絞痛有效1,2。近年降臨床上該藥還用于治療病毒性呼吸道感染、病毒性腸炎、水痘、出血性結(jié)膜炎、流行性腮腺炎等疾病，獲得了良好的療效3。國(guó)家藥品食品監(jiān)視管理局曾批準(zhǔn)雙嘧達(dá)莫緩釋膠囊消費(fèi)4，未見雙嘧達(dá)莫緩釋片的文獻(xiàn)報(bào)道，本試驗(yàn)將其制成12h緩釋片規(guī)格50g/片，可以維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間及效果，減少服藥次數(shù)，方便患者服用。1藥品與儀器1.1藥品與試劑雙嘧達(dá)莫批號(hào)：20220

3、723,質(zhì)量分?jǐn)?shù)：99.12%,山西亞寶藥業(yè)集團(tuán)；羥丙基甲基纖維素系列HP,上?？房?；聚乙烯吡咯烷酮(PVP,天津光復(fù)精細(xì)化工廠；酒石酸天津市化學(xué)試劑；乳糖天津市科密歐化學(xué)試劑開發(fā)中心；硬脂酸鎂天津博迪科技；甲醇為色譜純；磷酸、二乙胺為分析純。2方法與結(jié)果2.2處方中各輔料對(duì)釋放度的影響2.2.1HP的類型選擇K4、K15、K1003個(gè)黏度HP用量占片重的10%，分別考察其對(duì)釋放度的影響，結(jié)果見表1。由表1可見:不同黏度的HP對(duì)釋放有一定的影響，黏度越高釋放越慢；K100釋放緩慢，不符合要求；前兩者均能到達(dá)阻止藥物釋放的目的，其中K4釋放效果更好，所以選用HPK4作為緩釋骨架材料。2.2.2

4、HP用量的選擇分別考察HP用量分別為10%、15%、20%時(shí)對(duì)釋放度的影響，結(jié)果見表2。由表2可見：HP比例在10%15%范圍內(nèi)根本符合緩釋要求，但1h的釋放量超出了標(biāo)準(zhǔn)范圍，即HP單獨(dú)使用時(shí)效果不理想?？紤]參加PVP配合使用，使其與HP一起形成骨架，與核中組分結(jié)合，防止過早崩解。表1骨架材料的選擇略Table1Theseletinftheatrixaterials表2HP用量的選擇略Table2ThequantityseletinfHP2.2.3PVP用量的選擇固定HP用量占片重10%，分別參加不同量的PVP考察對(duì)釋放度的影響，PVP占片重的比例分別為5%、10%、15%，結(jié)果見表3。從表3

5、可見，PVP用量在10%15%范圍內(nèi)符合要求。表3PVP用量的選擇略Table3ThequantityseletinfPVP2.2.4酒石酸的用量雙嘧達(dá)莫為弱堿性藥物，不溶于水，易溶于稀酸，考慮在處方中參加酒石酸，以促進(jìn)雙嘧達(dá)莫在腸道堿性條件下溶解。固定HP與PVP用量均為片重的10%，分別考察參加不同比例的酒石酸對(duì)釋放度的影響，酒石酸占片重的比例分別為：5%、10%、20%、40%，結(jié)果見表4。表4結(jié)果說明，酒石酸的比例在10%40%范圍內(nèi)釋放較好。2.2.5黏合劑的選擇分別選擇5%PVP乙醇溶液、1%HP乙醇溶液、水、95%乙醇為黏合劑，結(jié)果說明前兩者制成的濕顆粒黏性較差、較松散，水作為黏

6、合劑制成的軟材易成團(tuán)且不易烘干，采用95%乙醇為黏合劑效果較好。表4酒石酸用量的選擇略Table4Thequantityseletinftartariaid2.2.6稀釋劑的選擇選擇乳糖和淀粉為稀釋劑，結(jié)果說明乳糖做為稀釋劑成形性較好，而淀粉作為稀釋劑制軟材不易成粒，可壓性差且容易頂裂。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.2.3緩釋片的處方優(yōu)化在單因素實(shí)驗(yàn)根底上，選用HPK4的用量A、PVPK30用量B、酒石酸用量3個(gè)因素，以四因素三程度的正交設(shè)計(jì)L9(34)進(jìn)展試驗(yàn)，以累積釋放度為考察指標(biāo)，參照中國(guó)藥典2022版二部附錄XIXD緩控釋制劑指導(dǎo)原那么的規(guī)定6，采用綜合評(píng)分法，先對(duì)不同處方1h、3h、7h3個(gè)

7、時(shí)間點(diǎn)的釋放度進(jìn)展評(píng)分，將評(píng)分結(jié)果進(jìn)展加權(quán)相加后得出總分，最后對(duì)正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)展分析7。綜合評(píng)分方法如下：1h的累積釋藥P1h以30%為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算公式為P1h-30%；3h的累積釋藥P3h以50%為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算公式為P3h-50%；7h的累積釋藥P7h以80%為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算公式為P7h-80%；總分計(jì)算公式為Yi=P1h-30%+P3h-50%+P7h-80%總分最低者說明釋放量與所定標(biāo)準(zhǔn)量最接近。因素和程度見表5，正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6。表5正交實(shí)驗(yàn)因素程度表略表6正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果略Table6Theresultsftherthgnaldesignexperient由表6可知，各因素對(duì)指標(biāo)影響的大小次序

8、為：AB，各因素的最正確程度分別為A：321，B：123，：231。所以最正確組合為A3B12，即:HP用量為15%，PVP用量為10%，酒石酸用量為25%。表7包衣對(duì)釋放度的影響略Table7Theinfluenefatingnreleasing2.5雙嘧達(dá)莫緩釋片的制備雙嘧達(dá)莫原料藥及各輔料均過篩備用，稱處方量原料藥和輔料，混合均勻，用體積分?jǐn)?shù)95%乙醇溶液制軟材，過16目篩制濕顆粒，于60真空烘干，用18目篩整粒，參加硬脂酸鎂適量混合均勻，再用8沖模壓制成片，包衣。制備3批樣品并測(cè)定釋放度，結(jié)果見表8。結(jié)果說明，3批樣品的釋放度均符合規(guī)定。表83批樣品釋放度試驗(yàn)結(jié)果略Table8Thedisslutinsfthreebathesfsaples3討論雙嘧達(dá)莫緩釋膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中藥物釋放度試驗(yàn)采用pH1.0鹽酸溶液為釋藥介質(zhì)4，為了更好模擬體內(nèi)胃腸環(huán)境，采用轉(zhuǎn)換溶媒方法1h前采用pH1.0鹽酸溶液，1h后采用pH5.5磷酸鹽緩沖液。由于雙嘧達(dá)莫為弱堿性藥物，不溶于水，易溶于稀酸，所以在處方中參加酒石酸，以促進(jìn)雙嘧達(dá)莫在腸道堿性條件