新藥研究與開發(fā)2013.6.13

1、 新藥的工藝與質(zhì)量研究主要內(nèi)容4.1 試驗(yàn)設(shè)計方法4.2 新藥的工藝研究4.3 新藥的質(zhì)量研究正交試驗(yàn)設(shè)計是利用正交表進(jìn)行科學(xué)地安排與分析多因素試驗(yàn)的方法正交表是一種特別的表格，是正交設(shè)計的基本工具 4.1.2 正交設(shè)計正交表的列數(shù)（最多能安排的因素個數(shù)， 包括交互作用、誤差等）正交表的行數(shù)（需要做的試驗(yàn)次數(shù)）各因素的水平數(shù)（各因素的水平數(shù)相等）q正交表的代號正交試驗(yàn)設(shè)計的基本步驟 確立目標(biāo)，確定試驗(yàn)因素（包括交互作用）及因素水平 選用合適的正交表 按選定的正交表制訂試驗(yàn)方案 進(jìn)行試驗(yàn)并記錄結(jié)果 試驗(yàn)結(jié)果的計算分析4.1.2 正交設(shè)計例復(fù)方延胡索制劑乙醇滲漉條件的考察 處方：當(dāng)歸、延胡索、赤芍

2、、丹皮、梔子等12味藥組成 因子水平表4.1.2 正交設(shè)計影響乙素提取率的主要因素是醇濃度和收集滲漉液量浸泡時間24小時與48小時沒有明顯區(qū)別滲漉速度對含量影響很小優(yōu)化工藝：A3B2C3D34.1.2 正交設(shè)計工藝研究對原材料或半成品制備成產(chǎn)品的工作、方法、技術(shù)等進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究的過程工藝研究的目的保證在產(chǎn)品的制備條件和參數(shù)的控制下，得到符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品制藥生產(chǎn)工藝類型化學(xué)合成、提取、生物工程、制劑工藝研究的內(nèi)容圍繞工業(yè)化生產(chǎn)的關(guān)鍵性問題 比如，縮短合成路線，提高產(chǎn)率，簡化操作，降低成本和安全生產(chǎn)等；一條較佳的合成工藝路線應(yīng)考慮以下幾個方面： 選擇相對成熟的工藝路線；用工業(yè)級原料代替化學(xué)試劑；原

3、料和溶劑的回收套用；安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)4.2 新藥的工藝研究工藝研究的程序與方法小量試制在充分的文獻(xiàn)檢索基礎(chǔ)上，從樣品的小量試制開始，對新藥制備工藝、關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計、優(yōu)化 中試放大確定工藝耐用性，建立生產(chǎn)工藝操作和過程控制規(guī)程，制定質(zhì)量項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn) 工藝驗(yàn)證至少連續(xù)生產(chǎn)三批，體現(xiàn)不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性，以使制備工藝科學(xué)、合理、先進(jìn)、可行 工藝研究的放大試驗(yàn)采用與生產(chǎn)基本相符的條件進(jìn)行工藝放大研究的過程： 逐級經(jīng)驗(yàn)放大； 相似模擬放大； 數(shù)學(xué)模擬放大 4.2 新藥的工藝研究新藥的質(zhì)量研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究名稱、成分或處方、制法（中藥）、性狀、鑒別、檢查、含量測定、適應(yīng)證、用法用量、不良反應(yīng)、禁忌癥

4、、注意事項(xiàng)、規(guī)格、貯藏、有效期等標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研究具有高度均勻性、量值準(zhǔn)確性、良好穩(wěn)定性的純凈物質(zhì)；用于確定物品量值、評價測定方法準(zhǔn)確性、標(biāo)定測量儀器等質(zhì)量穩(wěn)定性研究物理穩(wěn)定性、微生物穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性；研究方法包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn) 4.3 新藥的質(zhì)量研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究程序 查閱資料設(shè)計方案方法研究（鑒別、檢查、含量測定）制定草案反復(fù)試驗(yàn)修訂草案編制起草說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究總體原則 “安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理”質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究注意事項(xiàng) 質(zhì)量控制與工藝研究同步進(jìn)行 正確設(shè)立對照 正確選擇檢測項(xiàng)目 正確選擇檢測方法 正確確定指標(biāo)水平4.3 新藥的質(zhì)量研究 新藥研究的選題與信息利用5 新藥研究的

5、選題與信息利用主要內(nèi)容新藥研究的選題論證與立項(xiàng)研究方案的編制研究工作實(shí)施研究項(xiàng)目結(jié)題文獻(xiàn)檢索與信息利用5 新藥研究的選題與信息利用5.1 新藥研究的選題新藥研究的選題在新藥創(chuàng)制的范圍內(nèi)，尋求和確立某個目標(biāo)作為研究課題的創(chuàng)造性思維活動 “提出一個問題比解決一個問題更重要” 關(guān)系到新藥研究的水平、前景與成敗，以及企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益 “人無我有” 唯一性 “人有我新” 新穎性 “人新我優(yōu)” 優(yōu)越性5.1 新藥研究的選題成功的選題取決于專業(yè)知識水平創(chuàng)新意識和創(chuàng)新靈感信息獲取及梳理能力集中智慧與科學(xué)協(xié)作等5.1 新藥研究的選題明確選題大方向主動的、以明確目標(biāo)及靶點(diǎn)為依據(jù)研發(fā)新藥借鑒成功模式新藥研究

6、最為活躍的領(lǐng)域選題方法(途徑)正確查新和調(diào)研學(xué)科發(fā)展、實(shí)際需要和自身?xiàng)l件相結(jié)合注重集體智慧、相互配合捕獲創(chuàng)新靈感隨機(jī)、偶然的新藥發(fā)現(xiàn)獨(dú)特的思維方式與創(chuàng)新意識天然藥物傳統(tǒng)中藥數(shù)千年的使用經(jīng)驗(yàn)和明顯療效近幾十年來提取出的有效組分和單體與現(xiàn)代生物技術(shù)的結(jié)合有待提高化學(xué)合成藥物手性藥物定向藥物分子與計算機(jī)輔助設(shè)計現(xiàn)代生物技術(shù)藥物基因（遺傳）工程細(xì)胞工程酶工程轉(zhuǎn)基因動物制藥基因藥物研究疾病基因 5.1 新藥研究的選題研究方案的作用：對擬定課題的構(gòu)思、設(shè)想、意圖和擬采用的技術(shù)路線、實(shí)驗(yàn)方法、步驟和目標(biāo)的書面表達(dá)，指導(dǎo)研究工作順利進(jìn)行研究方案的編制內(nèi)容研究目標(biāo)、研究內(nèi)容、擬解決的關(guān)鍵問題；擬采取的研究方法、

7、技術(shù)路線、實(shí)驗(yàn)方案及可行性分析；充分反應(yīng)項(xiàng)目的特色和創(chuàng)新點(diǎn)；年度研究計劃及預(yù)期進(jìn)展、預(yù)期研究成果（路線清晰、方法可行，預(yù)期結(jié)果、具體明確）研究方案的評價及論證自我評價論證立項(xiàng)5.2 新藥研究方案的編制5.3 新藥研究立項(xiàng)課題申請（申報）課題確立（立項(xiàng)）科學(xué)基金國家自然科學(xué)基金國家部委科研基金其他基金5.3 新藥研究結(jié)題選題和結(jié)題:選題前的查新和調(diào)研根據(jù)學(xué)科發(fā)展、實(shí)際需要和自身?xiàng)l件選題制定研究方案新藥研發(fā)選題的論證與立項(xiàng)填寫申請書，申請科研經(jīng)費(fèi)按照方案進(jìn)行科學(xué)實(shí)驗(yàn)（實(shí)驗(yàn)動物標(biāo)準(zhǔn)化，新藥試驗(yàn)符合要求）收集資料，運(yùn)用統(tǒng)計方法處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，總結(jié)分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果撰寫論文、結(jié)題報告，新藥申請（NDA）新的發(fā)展

8、模式：化學(xué)-生物學(xué)-藥學(xué)創(chuàng)制新穎的分子結(jié)構(gòu)類型“NCE”突破性新藥研究開發(fā) 創(chuàng)制“METOO”新藥模仿性新藥研究開發(fā)延伸性新藥已知藥物的進(jìn)一步研究開發(fā)應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)，開發(fā)新的生化藥物應(yīng)用現(xiàn)代新技術(shù)對老產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行重大的技術(shù)革新和技術(shù)改造發(fā)展制劑新產(chǎn)品現(xiàn)有藥物的藥劑學(xué)開發(fā)應(yīng)用新型藥用輔料或制劑新技術(shù)研發(fā)制劑新產(chǎn)品比較容易獲得批準(zhǔn)，還有利于延長原有產(chǎn)品的專利保護(hù)期投入相對較少、研發(fā)周期短（12年）、風(fēng)險?。ò踩行杂斜Ｕ希?.4 新藥研發(fā)的成功模式例：藥物新劑型研究新分子實(shí)體藥物釋放系統(tǒng)片劑、膠囊栓劑、藥條植入劑、滲透泵透皮貼片新型制劑大有可為至上世紀(jì)90代末，美國新釋藥系統(tǒng)的銷售額共達(dá)

9、4000億美元，普通制劑中的10%15%已由新釋藥系統(tǒng)所取代 原料藥制劑患者5.4 新藥研發(fā)的成功模式申報新制劑研究的主要內(nèi)容處方和制備工藝處方前研究處方和制備工藝設(shè)計、篩選穩(wěn)定性研究藥物制成制劑后，穩(wěn)定性常不如原料藥進(jìn)行長期（自然存放）試驗(yàn)和加速（化學(xué)動力學(xué)原理）試驗(yàn)溶出度或釋放度溶出度和釋放度為體外試驗(yàn),與生物利用度緊密相關(guān)對于難溶性藥物的固體制劑，溶出是藥物吸收的限速過程對于緩、控釋制劑，則延緩或控制藥物釋放來控制藥物吸收生物等效性試驗(yàn)生物等效性試驗(yàn)屬于臨床試驗(yàn)的范疇絕對生物利用度是以靜脈注射制劑(100%)為參比標(biāo)準(zhǔn)相對生物利用度是劑型之間或同種劑型不同制劑之間相比較的結(jié)果5.4 新藥

10、研發(fā)的成功模式美國藥物釋放技術(shù)的市場份額5.4 新藥研發(fā)的成功模式最成功DDS產(chǎn)品舉例產(chǎn)品廠家DDS產(chǎn)品賣點(diǎn)成功之處硝苯地平輝瑞口服滲透泵劑每日3次到每日1次擴(kuò)大市場容量增加產(chǎn)品份額1999年達(dá)到10億美元地爾硫卓ELAN緩釋膠丸每日3次到每日2次到每日1次產(chǎn)品生命期延長2次亮丙瑞林武田注射微球每30、60或90天打1針使用方便兩性霉素三共脂質(zhì)體毒性降低明顯地改變藥物特性擴(kuò)大用途5.4 新藥研發(fā)的成功模式新劑型研究實(shí)例1拜耳公司是喹諾酮類抗菌藥物環(huán)丙沙星的研發(fā)鼻祖1999年，印度的南新公司將環(huán)丙沙星研制成每日1次的緩釋片劑南新公司賣給了拜耳公司，并保留了其在印度和其他某些市場銷售的權(quán)利，從而獲

11、得豐厚的利潤5.4 新藥研發(fā)的成功模式醋酸地塞米松口腔粘貼片技術(shù)轉(zhuǎn)讓費(fèi)1100萬元上海醫(yī)工院太太藥業(yè)2003年，該品種銷售額已達(dá)6000多萬元新劑型研究實(shí)例25.4 新藥研發(fā)的成功模式附：仿制藥（中藥/化藥）開發(fā)思路一、市場占有率較高的產(chǎn)品二、銷售額較高的產(chǎn)品三、療效確切的產(chǎn)品四、無知識產(chǎn)權(quán)紛爭的產(chǎn)品（沒有新藥監(jiān)測期、專利保護(hù)、中藥保護(hù)的產(chǎn)品）五、生產(chǎn)廠家較少的產(chǎn)品六、符合我公司現(xiàn)有生產(chǎn)條件的產(chǎn)品七、高附加值的產(chǎn)品（成本低、有利潤空間）八、風(fēng)險小的產(chǎn)品檢索的一般原則：因題（課題的要求和已知條件）、因人（檢索者的綜合能力）、因地（館藏）而定，應(yīng)根據(jù)不同的需要 (查重查新查全)各取所需檢索程序：首

12、先對待查課題進(jìn)行分析，制定檢索策略；其次試查，索取原始文獻(xiàn)；最后對檢索結(jié)果進(jìn)行編選和整理檢索工具：主要有目錄（catalogue）、索引（index）、文摘(abstract)等類型；存在內(nèi)容(綜合性與專業(yè)性)、文獻(xiàn)類型、語種、地域、范圍及起止時間的差異檢索方法：利用檢索工具可采用追溯法或綜合法；倒查法（查新）、順查法（查全）、抽查法（特定時期）等5.5 文獻(xiàn)檢索與信息利用檢索途徑 按文獻(xiàn)的外表特征：著者途徑(authorindex)題名途徑(titleindex)號碼途徑(numberindex) 按文獻(xiàn)的內(nèi)容特征：分類途徑(classifiedindex)主題途徑(subjectindex

13、)分類主題途徑(classifiedandsubjectindex)關(guān)鍵詞途徑(keywordindex)5.5 文獻(xiàn)檢索與信息利用信息分類研究文獻(xiàn)專利、行政狀態(tài)等知識產(chǎn)權(quán)信息藥品說明書和藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)市場情報其他5.5 文獻(xiàn)檢索與信息利用信息來源及獲得途徑 FDA相關(guān)批準(zhǔn)信息： /scripts/cder/drugsatfda；SFDA及CDE受理、審評、審批、行政保護(hù)和法規(guī)等方面信息： /cmsweb/webportal； /； /；專利情況： 國家知識產(chǎn)權(quán)局 /sipo/zljs/default.htm； 歐洲知識產(chǎn)權(quán)局 /；查閱國家藥品標(biāo)準(zhǔn)： ；5.5 文獻(xiàn)檢索與信息利用是否為國家醫(yī)療保

14、險目錄品種、非處方藥或國家基本藥物；麻醉、精神藥品應(yīng)該查是否管制；藥品說明書最好為市售品的，SFDA公布的也可以；國內(nèi)外相關(guān)藥理臨床文獻(xiàn)資料整理搜集；市場應(yīng)用情況、價格、原料來源等： /guding/yychaxun/form.asp；由Google或baidu等搜索有用的信息，用英文名、商品名搜索，查看相關(guān)鏈接；5.5 文獻(xiàn)檢索與信息利用新藥研發(fā)文獻(xiàn)檢索 中國期刊網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)等 中國新藥網(wǎng) /； 丁香園 /bbs/； 醫(yī)藥信息網(wǎng) /； 新藥之星 /； 四月蒿藥學(xué)在線 /； 中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) /mjj/default.asp； 搜藥在線 /； 醫(yī)藥網(wǎng) /； 醫(yī)藥經(jīng)濟(jì) /index.html

15、； PubMed /entrez/； RXLIST /； 厚生省 http:/www.mhlw.go.jp/index.html； 獨(dú)立行政法人 http:/www.pmda.go.jp/。5.5 文獻(xiàn)檢索與信息利用中國的新藥申報新藥：【中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例】規(guī)定：新藥指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。新藥申請：指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品的注冊申請。藥品注冊：依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評價，并對生產(chǎn)藥品或進(jìn)口藥品作出是否同意進(jìn)行臨床研究的審批決定。中國新藥的分類【藥品注冊管理辦法】規(guī)定將新藥分成中藥與天然產(chǎn)物、化學(xué)藥品和生物制品三大部分中

16、藥與天然產(chǎn)物的注冊分類包括11類化學(xué)藥品的注冊分類包括6類生物制品的注冊分類包括治療類生物制品和預(yù)防用生物制品二大類中藥與天然產(chǎn)物分類1、未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然產(chǎn)物中提取的有效成分或制劑；2、未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成制劑；3、中藥材的代用品；4、未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成制劑；5、未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然產(chǎn)物中有限部位制成的制劑；6、未在國內(nèi)上市銷售的由中藥和天然產(chǎn)物制成的復(fù)方制劑；7、未在國內(nèi)上市銷售的由中藥和天然產(chǎn)物制成的注射劑；8、改變國內(nèi)已經(jīng)上市銷售藥品給藥途徑的制劑；9、改變國內(nèi)已經(jīng)上市銷售藥品劑型的制劑；10、改變國內(nèi)已經(jīng)上

17、市銷售藥品工藝的制劑；11、已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。藥品注冊管理辦法（2002）化學(xué)藥品分類1 未在國內(nèi)外上市銷售的藥品2 改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑3 已經(jīng)在國外上市銷售尚未在國內(nèi)上市銷售4 改變已經(jīng)上市銷售藥品鹽，不改變藥理作用5 改變國內(nèi)上市銷售藥品的劑型，不改變給藥途徑的制劑6 已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或制劑生物藥品注冊分類（治療類）1、未在國內(nèi)上市銷售的生物制品2、單克隆抗體3、基因治療、體細(xì)胞治療及其制品4、變態(tài)反應(yīng)原制品5、由人、動物的組織或體液提取的、或通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組分制品6、由已經(jīng)上市銷售生物制品組成的新的復(fù)方制劑7、已經(jīng)在國外上市銷售但未在國