化學(xué)致癌作用及其評(píng)價(jià)

1、概 述 Introduction研 究 簡(jiǎn) 史 1713年 Ramazzini 修女乳腺癌-獨(dú)身的生活方式1775年 Pott 煙囪工陰囊癌-煙囪作業(yè)接觸(煤焦油、煙炱)1895年 Rehn 染料工人膀胱癌-接觸芳香胺類化合物1918年 山極和市川 煤焦油抹兔耳-皮膚癌1934年 Kennawway 分離出焦油瀝青中的苯并芘、二苯 蒽 、 二甲基苯蒽-可以引起動(dòng)物腫瘤1953年 Case 通過流調(diào) 聯(lián)苯胺、乙萘胺、甲萘胺致人 類腫瘤1、近代腫瘤發(fā)病率和死亡率不斷增高，發(fā) 癌年齡年輕化；2、遺傳因素和病毒因素雖與腫瘤有關(guān)，但 非致腫瘤發(fā)病大量增加的主要原因 ；3、流病調(diào)查和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)環(huán)境污染物

2、與 腫瘤發(fā)病有關(guān)。為什么致癌問題引起人們的廣泛關(guān)注？ 據(jù)IACR的癌癥發(fā)病資料，1990年全球每年新發(fā)癌癥患者總數(shù)約為840萬，其中發(fā)達(dá)國(guó)家約占46%，發(fā)展中國(guó)家占54。惡性腫瘤已成為人類死亡的第一位或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥。我國(guó)惡性腫瘤(2000年)在各種死因中排在第二位，城市已排在首位。 從21世紀(jì)70-90年代，腫瘤死亡率呈明顯上升趨勢(shì)，由83.6510萬上升到108.2610萬，尤其是男性從96.31l0萬上升到134.9110萬，增長(zhǎng)達(dá)38.60。WHO國(guó)際癌癥登記協(xié)會(huì)Parkin博士估計(jì)，全世界新發(fā)癌癥患者中，僅中國(guó)就占有15。腫瘤是我國(guó)勞動(dòng)年齡人口尤其是最佳

3、勞動(dòng)人口的首要死亡原因，在35-59歲年齡人口中，所有年齡組的第一位死因都是腫瘤，只有到了60歲以后腦血管或心血管疾病才上升為第一位死亡原因。 WHO：人類腫瘤的發(fā)生90%與 環(huán)境因素有關(guān)，其中主 要是化學(xué)因素。第一節(jié) 化學(xué)致癌物Chap.1 Chemical carcinogens化學(xué)致癌物分類根據(jù)化學(xué)物質(zhì)致癌作用強(qiáng)度分根據(jù)化學(xué)致癌物質(zhì)化學(xué)性質(zhì)和作用機(jī)制分按照不同化合物在致癌過程中所表現(xiàn)的作用分按照致癌作用機(jī)制分 根據(jù)化學(xué)物質(zhì)致癌作用強(qiáng)度分四類（IARC）： I 組：確證的人類致癌物（63種） II 組：動(dòng)物致癌物 III組：可疑致癌物 IV 組：非致癌物根據(jù)化學(xué)致癌物質(zhì)化學(xué)性質(zhì)和作用機(jī)制分

4、： 1、烷化劑類：直接：芥子氣、甲醛、氯甲醚等 間接：氯乙烯、苯、丁二烯等 2、多環(huán)芳烴類：BP、3-MC、煤焦油、二苯蒽等 3、芳香胺類：聯(lián)苯胺、乙萘胺、硝基聯(lián)苯等 4、金屬和類金屬：砷、鎳、鉻、鈹、鎘、硒等 5、霉菌和植物毒素類：AFB、微囊藻毒素 6、亞硝胺及亞硝酰胺類： 7、石棉及SiO2 8、嗜好品：卷煙、煙草、檳榔、酒類 9、藥物：包括某些激素、己烯雌酚 10、其他：某些植物成分，如蕨菜中的未詳物質(zhì)按照不同化合物在致癌過程中所表現(xiàn)的作用來分: 1、引發(fā)物或啟動(dòng)物（initiator）：能啟動(dòng)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞的化合物。 2、促癌物（promotor）：能導(dǎo)致啟動(dòng)細(xì)胞或細(xì)胞群增殖

5、的化學(xué)物。如巴豆油、佛波純酯 3、催展物（progressor）：能引起啟動(dòng)細(xì)胞或在促癌過程中的細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)闈撛谘葸M(jìn)細(xì)胞的化合物。 有些化學(xué)物只有單一作用，而有些則幾種作用兼而有之。如砷化合物。 按照致癌作用機(jī)制來分1、遺傳毒性致癌物： 以DNA為靶。 直接致癌物、前致癌物、無機(jī)致癌物2、非遺傳毒性致癌物：作用于DNA以外的大分子 如:紡錘絲系統(tǒng)、DNA甲基化酶。 一些促癌劑、細(xì)胞毒物、激素、免疫抑制 劑、固態(tài)物、過氧化物酶體等致癌物的代謝活化與滅活體內(nèi)致癌物靶部位活性致癌物致癌性下降、極性高的產(chǎn)物體外靶分子代謝滅活代謝滅活代謝活化致癌有效劑量B(a)P的代謝途徑化學(xué)致癌物的代謝特點(diǎn):1、代謝以

6、氧化過程為主,終致癌物有親電子性；2、代謝活化可在多種組織、器官中進(jìn)行，雖 有器官特異性，但以肝臟為主；3、在種屬、品系、家族和個(gè)體上的差異與遺 傳因素決定的代謝酶的多態(tài)性有關(guān)?；瘜W(xué)致癌物作用的靶子誘導(dǎo)生成DNA加合物前癌基因（C-myc,N-myc,L-myc,C-raf,B raf等）抑癌基因 ( P53 )作用于染色體紡錘絲系統(tǒng)作用于與DNA修復(fù)或基因表達(dá)調(diào)控有關(guān)的酶系統(tǒng)1、DNA靶子：2、非DNA靶子：第二節(jié) 化學(xué)致癌過程Chap.2 Chemical carcinogenesis一、化學(xué)致癌作用是一個(gè)多因素、多基因參與的多階段過程1、致癌過程有多個(gè)與癌腫有關(guān)的基因參與2、細(xì)胞增殖（C

7、P）與致癌作用3、細(xì)胞程序性死亡與致癌過程4、DNA修復(fù)與致癌過程5、某些非遺傳機(jī)制與致癌過程1、致癌過程有多個(gè)與癌腫有關(guān)的基因參與 前癌基因（ras家族） 腫瘤抑制基因(Rb-1; p53) 與程序性死亡有關(guān)的基因(bcl-2; myc) 腫瘤易感基因(BRCA1;BRCA2)2、不同器官來源、不同組織類型、臨床階段以至同一種腫瘤在不同地區(qū)所見的遺傳變化是不同的 K-ras突變-胰腺癌、結(jié)腸癌 50%食道癌和15%乳腺癌-HST1、INT2基因擴(kuò)增 肝癌P53突變類型不同-AFB1高度污染區(qū) K-ras活化-日本膽管癌常見，泰國(guó)不見3、多種環(huán)境致癌物、致癌因子或條件可協(xié)同作用 環(huán)境中化學(xué)物質(zhì)

8、復(fù)雜多樣 機(jī)體內(nèi)外致癌因素同時(shí)作用 促癌劑普遍存在 參與致癌物代謝的酶系的遺傳多態(tài)性 多個(gè)因素的相互作用、相互制約4、個(gè)體的不同遺傳背景對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要影響致癌作用多階段的模式圖“啟動(dòng)細(xì)胞（initiated cell)”:在化學(xué)致癌的啟動(dòng)階段，致癌物直接作用于正常靶細(xì)胞DNA的初級(jí)序列，引起基因突變，使單個(gè)細(xì)胞或少量細(xì)胞發(fā)生永久性的、不可逆性的遺傳性改變，此種細(xì)胞稱之為“啟動(dòng)細(xì)胞 ”CP在致癌過程的作用至少有四個(gè)方面:1、減少DNA修復(fù)可利用的時(shí)間,增加啟動(dòng)細(xì)胞出現(xiàn)機(jī)會(huì);2、將修復(fù)的損傷通過CP擴(kuò)展成不可修復(fù)的突變；3、致癌過程所必需的不同水平，不同形式的遺傳機(jī)構(gòu)損傷必須通過CP才能實(shí)

9、現(xiàn)；4、啟動(dòng)細(xì)胞要克隆擴(kuò)增必須通過CP。細(xì)胞死亡方式有兩種：1、細(xì)胞壞死（necrosis）2、程序性細(xì)胞死亡（programmed cell death, PCD）或細(xì)胞凋亡（apoptosis, APO）凋亡基因1、死亡基因（自殺基因，suicidal gene） 增殖抑制基因：P53; RB; WT-1 凋亡促進(jìn)基因：Bax; ICE; C-rel2、抑制細(xì)胞凋亡的基因 （apoptosis-suppressing gene） 增殖促進(jìn)基因：c-myc; c-abl; ras; src 凋亡抑制基因：bcl-2; EIB; C-kit; Bel-x遺傳毒物終致突變物+DNA加合物DNA損

10、傷細(xì)胞死亡靜止?fàn)顟B(tài)的細(xì)胞DNA復(fù)制損傷正在復(fù)制的DNA突 變加合物的堿基錯(cuò)配復(fù)制后修復(fù)易錯(cuò)修復(fù)修復(fù)解 毒細(xì)胞存活無錯(cuò)細(xì)胞存活免疫抑制劑石 棉激 素苯 巴 比 妥促 癌 劑直接刺激細(xì)胞分裂改變或抑制某些與增殖和分化有關(guān)的基因和細(xì)胞事件間接刺激細(xì)胞增殖細(xì)胞惡變癌變某些非遺傳機(jī)制與致癌過程第三節(jié) 化學(xué)毒物致癌性的判別Chap.3 Identification of chemical carcinogens化學(xué)毒物致癌性的判別系統(tǒng)1、 短期試驗(yàn)2 、動(dòng)物誘癌試驗(yàn)3、人類流行病學(xué)調(diào)查IARC短期試驗(yàn)系統(tǒng)（1986）第一類：DNA損傷試驗(yàn)，包括與DNA 共價(jià)結(jié)合、誘致DNA短裂或修復(fù)、誘導(dǎo)細(xì)菌的噬菌體等。

11、第二類：基因突變?cè)囼?yàn)，測(cè)量表型和/或遺傳型的可遺傳改變。第三類：染色體效應(yīng)試驗(yàn)，包括檢出染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)改變、SCE、微核、和顯性致死突變。（一）哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)物種選擇：大鼠-肝癌、小鼠-肺腫瘤、倉(cāng)鼠 /地鼠-膀胱癌動(dòng)物數(shù)量：一般每組最少50只劑量設(shè)計(jì)：高、中、低（相當(dāng)或低于人類實(shí)際可能接觸的劑量）染毒時(shí)間：長(zhǎng)期或終生。 小鼠：1.5-2年；大鼠：2-2.5年（二）哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)1、小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)2、雌性SD大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗(yàn)3、大鼠肝轉(zhuǎn)變?cè)钤囼?yàn)4、小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)動(dòng)物腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)描述性研究臨床觀察分析性流行病學(xué)調(diào) 查 研 究可疑人類致 癌 物人類致癌物人群腫瘤流行病學(xué)調(diào)查程序人類致癌物的最終判定依據(jù)1、流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果能夠重復(fù)；2