04-創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批項目審查務實與展望-顧漢卿

1、創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批項目審查務實與展望中國生物醫(yī)學工程學會顧漢卿天津醫(yī)科大學天津市泌尿外科研究所 一、前言 二、哪些醫(yī)療器械產品屬于創(chuàng)新醫(yī)療器械？ 三、關于發(fā)明專利。 四、創(chuàng)新產品應是國內首創(chuàng)。 五、產品具有顯著的臨床應用價值。 六、申報的產品已基本定型。 一、前 言 一年前召開的全國科技創(chuàng)新大會、兩院院士大會、中國科協第九次代表大會，是我國歷史上又一次科技盛會，具有重要的里程碑意義。 習近平總書記在會上作了重要講話，從戰(zhàn)略和全局的高度，深刻論述了把我國建設成為世界科技強國的戰(zhàn)略意義，系統論述了推進我國科技創(chuàng)新的戰(zhàn)略目標和任務，以及如何建設科技強國一系列重大問題。 之后，黨中央、國務院頒發(fā)了國

2、家創(chuàng)新驅動發(fā)展戰(zhàn)略剛要，對我國加快推進創(chuàng)新發(fā)展做出了全面部署。 我們在學習貫徹習近平總書記重要講話和全國科學創(chuàng)新大會精神、認真落實國家創(chuàng)新驅動發(fā)展戰(zhàn)略綱要的過程中，首先想到的是如何創(chuàng)新發(fā)展我國的醫(yī)療器械產業(yè)，如何加快創(chuàng)新醫(yī)療器械的上市。 醫(yī)療器械的創(chuàng)新，主要源于三個方面： 1. 基礎與臨床醫(yī)學的發(fā)展，提供了許多新的臨床解決方案，通過轉化醫(yī)學的方式，開發(fā)創(chuàng)新醫(yī)療器械來達到新的臨床方案的實施。這些創(chuàng)新思路開發(fā)的新的醫(yī)療器械使許多不愈之癥得到有效的治療。 2.進入21世紀，多學科交叉、研究發(fā)展了許多高新技術。如：3D打印技術、機器人智能技術、基因測序技術、基因重組技術、組織工程技術、納米表面修飾改性

3、技術、材料生物功能改性技術、互聯網+技術、信息云技術等高新技術。這些技術一旦和轉化醫(yī)學結合，就誕生了一大批創(chuàng)新醫(yī)療器械。 3.已有的醫(yī)療器械產品的更新換代、企業(yè)的轉型，從技術層面講依然依賴于上述高新技術的介入，提高制造技術的轉型與升級是核心。3 這三個方面是互相關聯、交叉融合的，它們將構成我國醫(yī)療器械行業(yè)創(chuàng)新的主流。而重點是創(chuàng)新醫(yī)療器械上市。 為了加快創(chuàng)新醫(yī)療器械的上市，總局從2014年2月發(fā)布了創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）（食藥監(jiān)械管（2014）13號）文件，提出了被批準的創(chuàng)新醫(yī)療器械可以走綠色通道，加快上市速度、企業(yè)可以減少投入，讓更多的創(chuàng)新高科技醫(yī)療器械快速受惠于普通百姓。 已收到創(chuàng)

4、新產品申請近600項，其中進口28項，其余為國產產品。 已審查了近585項，通過審查的126項。 二、哪些醫(yī)療器械產品屬于創(chuàng)新醫(yī)療器械？ 特別要強調，我們申報的是創(chuàng)新醫(yī)療器械是指具體的產品。這就清楚地表明，創(chuàng)新的是產品，而不是技術。當然產品創(chuàng)新離不開技術創(chuàng)新，但二者審批的要求是不同的。 根據國家總局創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）的規(guī)定，同時符合下列四點的產品屬于創(chuàng)新醫(yī)療器械：1、申請者在中國依法擁有申報產品核心技術的發(fā)明專利權，或者依法通過受讓取得在中國發(fā)明專利權或其使用權；或者核心技術發(fā)明專利的申請已由國務院專利行政部門公開。2、產品主要工作原理/作用機理為國內首創(chuàng)，產品性能或者安全性與同

5、類產品比較有根本性改進，技術上處于國際領先水平。3、該產品具有顯著的臨床應用價值。4、已完成該產品的前期研究并具有基本定型產品，研究過程真實和受控，研究數據完整和可溯源。 三、關于發(fā)明專利 發(fā)明專利是企業(yè)產品自主知識產權的法律文件，也是保護創(chuàng)新醫(yī)療器械知識產權的根據。 為此，創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批的審評中特別關注：申報的產品有沒有發(fā)明專利以及該發(fā)明專利保護的是不是產品的核心技術。國家局希望批準的創(chuàng)新醫(yī)療器械知識產權能得到國家法律的保護。 對創(chuàng)新醫(yī)療器械的核心技術的專利水平要求是很高的，要求核心技術在國內申報的產品中是首次使用，而且是該核心技術的使用使產品的性能有顯著提高，居國際領先水平。 在這里

6、我們強調的是申報產品核心技術的發(fā)明專利，審評的是產品的核心技術專利水平。并不是審評申報企業(yè)的專利數量和專利水平。因此申報材料中沒必要，也不該把企業(yè)的所有專利羅列一遍，即便是把與申報產品同類的發(fā)明專利羅列也是沒有必要的。喧賓奪主，反而把申報產品的發(fā)明點、創(chuàng)新點淡化了，適得其反。 審查申報創(chuàng)新醫(yī)療器械產品發(fā)明專利的過程中我們感到一些問題是企業(yè)應該避免、需要改進的和引起重視的。 1、不符合國家食品藥品監(jiān)督管理總局創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）對申報產品有關專利的要求的產品，這些申報資料千萬不要報。 2、申報資料中有關產品核心技術中國發(fā)明專利的相關文件不齊全，均不會批準。 完整的文件包括：（1）已批

7、準發(fā)明專利的產品，專利文件應包括：發(fā)明專利批準證書和專利全文（含：摘要、權利要求、說明書等內容）（2）已有公開的發(fā)明專利的產品，專利文件應包括：發(fā)明專利受理通知書，發(fā)明專利公開的通知書（或公告）和公開的專利全文（含：摘要、權利要求、說明書等內容）。（3）購買發(fā)明專利權的產品（或已公開發(fā)明專利）：除提供上述文件1（或文件2）外，還需提供購買專利合同（有蓋章及簽字正式合同）的副本，以及專利局有關專利權人變更的通知（或公告）。（4）購買產品發(fā)明專利使用權，除提供上述文件1（或文件2）外還需提供購買專利使用權的合同（要求同3）及專利局的登記表或公證機關的公證書。 3、光有國外專利和國際專利，這些專利沒

8、有在中國申請注冊發(fā)明專利并已公開或取得發(fā)明專利。這些專利的產品，盡管技術水平不低，申請創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批也不會獲得批準。原因是這些產品的知識產權不能在中國得到法律保護。 4、由以上的敘述不難看出，我們強調發(fā)明專利的重要性的原因，目的是為了保證進入創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批的產品，它的知識產權能得到國家法律的保護。正由于這個原因審評中對產品的發(fā)明專利不足以保護產品知識產權的問題，對不是首次使用的發(fā)明專利或者產品中沒有使用專利中技術等問題都提出一些補充和加強專利的建議。 5、關于發(fā)明專利技術水平的審評。正如前所述，CFDA創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）對創(chuàng)新醫(yī)療器械發(fā)明專利技術水平要求很高的。因此并

9、不是發(fā)明專利的產品一定能獲批，也不是一些“小的”“簡單的”發(fā)明專利的產品一定不會獲批，關鍵是這些專利能不能給產品的安全有效性帶來顯著的提高，用數據來說話。 6、關于發(fā)明專利的組合。資料中理想的發(fā)明專利組合應該是：（1）申請產品的核心技術的發(fā)明專利，說明書應涵蓋申報產品。（2）申報產品的發(fā)明專利，資料說明書中應說明所使用的核心技術是哪些，并說明核心技術已申報了發(fā)明專利。我們在資料中期待能看到（1）、（2）的組合。 一個企業(yè)建立適合自己產品的專利體系是件非常重要的事情。要保護企業(yè)產品的知識產權，僅僅靠幾個專利是遠遠不夠，一定要建立體系。這個體系越完整，越齊全，越豐富，那么產品的知識產權既不侵犯別人

10、的專利，又能保護好自己產品的知識產權，對于創(chuàng)新醫(yī)療器械，尤為重要。 四、創(chuàng)新產品應該是國內首創(chuàng) 強調的是：（1）產品主要的作用原理/作用機理為國內首創(chuàng)；（2）產品的性能或安全性有根本改進，技術處于國際領先水平。 實際上這一條是對發(fā)明專利的技術水平的要求。產品的發(fā)明專利也好，核心技術的發(fā)明專利也好，必須是國內首創(chuàng)。國內首創(chuàng)的概念是指國內沒有相同的產品被國內各級醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門批準上市。 同時，這些產品的核心技術的應用，使產品的性能或者安全性有根本性改進。根本性改進是指相關的產品性能與安全性的檢測指標與國內同類產品相比有統計意義上的進步，即應該用數據來說話，而不是用文字描述來表達。同時，性能達

11、國際領先。 在這里想談一下查新的問題：創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序文件中提到的是信息或專利檢查機構出具的查新報告即可。后來，創(chuàng)新醫(yī)療器械審查辦公室又規(guī)定了查新報告必須是一年之內的查新報告。這二條現在越來越多的申報資料都符合要求。 問題是這二類機構出具的查新報告都有自己的局限性。專利檢索機構往往從專利的科學性、新穎性和實用性這些方向來出具報告。信息機構的報告往往從申請者的創(chuàng)新點與文獻中的相比有沒有相同性來論述。當然這些報告，很好，符合我們法規(guī)的規(guī)定。 另一個問題是評審中必須了解申報產品的工作原理與作用機理為國內首創(chuàng)，國內沒有申報產品上市，審查中很想了解同類產品上市的情況。前二種查新報告往往沒有回答這

12、個問題。再有申報產品的性能或安全性與同類產品比較有沒有達到國際領先水平，這也是這兩種查新報告中往往沒有報告。這些問題答案的查新資料，企業(yè)在產品的研發(fā)過程應了解，在設計輸入中應形成報告，并在申報資料中應提供。實際工作中發(fā)現提供這些資料的單位很少。影響產品的批準。 五、產品具有顯著的臨床應用價值 這里并不是指申報的產品在臨床能不能使用，而是指申報的創(chuàng)新醫(yī)療器械與已在臨床應用的同類產品相比，或者與臨床的“金標準”相比，它在有效性、安全性以及降低臨床費用這三方面，有一方面有特別的貢獻，數據與統計學分析能說明問題，即可以認為應該具有顯著的臨床應用價值。 創(chuàng)新醫(yī)療器械的臨床應用，往往伴隨一種疾病新的臨床解

13、決方案的誕生。新的與傳統的臨床解決方案相比，一定要具有優(yōu)勢。這種優(yōu)勢不僅企業(yè)要用產品設計驗證性能的數據說話，更需要文獻資料的證明以及動物實驗的數據以及結果加以佐證。 其中，權威機構、著名專家發(fā)表的文章，尤其是與產品開發(fā)研究相關的專家在國內外著名刊物發(fā)表的署名文章最能說明問題。 創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批的審評不要求企業(yè)必須進行和完成產品的臨床驗證。但是，若企業(yè)能提供申報產品臨床驗證的完整報告，哪怕是部分臨床案例的總結報告，方法與結果正確。那么必定會提高該產品獲得創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批的幾率。目前認為體外診斷試劑創(chuàng)新申請必須提供部分臨床驗證數據。 按新的醫(yī)療器械注冊管理辦法規(guī)定，需進行臨床試驗審批的第三

14、類醫(yī)療器械目錄中的醫(yī)療器械，臨床試驗是必須經國家總局批準方能在臨床實施。因為，創(chuàng)新醫(yī)療器械就大多數而言，它的臨床方案問題較多，特別是它的適應癥、禁忌癥以及方案設計計算，對照組與主要考核指標的選擇都容易出錯，多聽一些審查員及臨床專家的意見，絕對不會錯。 其次，是臨床驗證的中期檢查總結，希望企業(yè)能開展此項工作，以便發(fā)現臨床方案的問題并及時調整。對于創(chuàng)新醫(yī)療器械下一階段的申報注冊又是一個重要環(huán)節(jié)，雖與創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審評關系不大，但與產品注冊關系很大務請重視。 六、申報的產品已完成前期工作并有基本定型產品 這里講的前期工作是指按質量體系開發(fā)產品的要求完成了： （1）設計輸入；（2）產品設計驗證（有效

15、性、安全性、動物試驗等驗證工作）；（3）產品設計輸出。同時，根據設計輸出，進行：1）生產工藝設計；2）生產工藝驗證；3）工藝過程質量控制；4）產品的質量控制（性能指標、檢測方法與驗證、生物學評價、產品貨架說明驗證、滅菌驗證、包裝性能驗證等）。 對一些產品，影響其定型的特殊性能驗證應完成，如：體內植入物與導管的動物實驗，耐疲勞實驗，免疫原性驗證，病毒滅活驗證等實驗。 申請創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批，性能檢測不一定要全部完成，但制定好技術要求與產品標準還是很重要的工作，能提供也是產品基本定型的佐證。沒有也不影響審批。 以上四個方面的工作同時都完成了，符合條件才能通過專家審評。之后，尚需經創(chuàng)新辦工作會議審

16、核通過，以及公示征求意見。都通過了才能認為被批準成為創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批的產品。 在這里，還有一項工作對于今后產品上市是很重要的，就是申報產品安全風險管理報告。新的醫(yī)療器械管理條例十分重視風險管理。風險管理是一個產品管理環(huán)節(jié)，它是一個過程管理。在產品開發(fā)的整個過程不斷地進行風險分析與管理，把所有在開發(fā)過程中發(fā)現的產品風險因素通過管理轉化為可控制因素，從而實現產品的最終風險控制。 申報資料中安全風險管理報告要體現過程管理的概念，各階段的風險管理都要包括其中。 還有一個要強調一下，凡是申報產品是省部級以上批準的項目，務請將批準原件的蓋章復印件附上。審評中，在相同條件下，優(yōu)先通過省部級以上批準的項目。 由于創(chuàng)新醫(yī)療器械申請的審查