藥監(jiān)系統(tǒng)官方培訓(xùn) 05-角膜塑形用硬性透氣接觸鏡臨床試驗(yàn)技術(shù)審評(píng)要求

1、角膜塑形用硬性透氣接觸鏡臨床試驗(yàn)技術(shù)審評(píng)要求CMDE.審評(píng)三部 盧紅主要內(nèi)容1前言23法規(guī)依據(jù)、標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則臨床試驗(yàn)前 言眼部解剖圖2002年角膜塑形鏡的風(fēng)波，許多青少年因佩戴角膜塑形鏡引起角膜感染甚至失明，各大媒體都有報(bào)道，315晚會(huì)的曝光。管理類別：角膜塑形用硬性透氣接觸鏡是高風(fēng)險(xiǎn)三類的醫(yī)療器械產(chǎn)品什么是角膜塑形用硬性透氣接觸鏡 是一種特殊的透氣性硬性接觸鏡 中央?yún)^(qū)域設(shè)計(jì)與角膜正常曲率更平坦，反幾何設(shè)計(jì)角膜上皮層變薄，角膜表面平坦化，矯正近視 夜間戴鏡，日間可以維持正常視力 不改變正常角膜的結(jié)構(gòu)，是可逆的 如果停止配戴，角膜恢復(fù)原狀塑形鏡常見構(gòu)造基弧（BC）反轉(zhuǎn)?。≧C）定位弧（AC、A

2、C）周?。≒C）各弧作用BC使角膜上皮層的前面平坦化RC使BC和AC順利的連接，淚液水庫AC保持鏡片的中心定位PC防止鏡片緊貼，能更容易摘下鏡片BCRCACPC基本原理角膜上皮再分布造成的角膜形狀變化角膜斷面基弧部分在角膜上皮配戴角膜塑形鏡后的局部變化（家兔眼連續(xù)配戴1個(gè)月）反轉(zhuǎn)弧部分定義：采用角膜塑形術(shù)方法來改變角膜的形態(tài)，從而矯正眼屈光不正為目的的硬性透氣接觸鏡。鏡片主要材料：含有氟和硅的甲基丙烯酸甲酯法規(guī)依據(jù)、標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則法規(guī)醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例(國務(wù)院令第650號(hào))國務(wù)院關(guān)于修改醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例的決定（國務(wù)院令第680號(hào)）醫(yī)療器械注冊管理辦法（總局令第4號(hào)）關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申

3、報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（總局公告2014年第43號(hào)）醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（總局令第25號(hào)）醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（總局通告2015年第14號(hào)）法規(guī)醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定（總局令第6號(hào)）關(guān)于實(shí)施醫(yī)療器械注冊管理辦法和體外診斷試劑注冊管理辦法有關(guān)事項(xiàng)的通知（食藥監(jiān)械管2014144號(hào)）關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關(guān)問題的通知（食藥監(jiān)械管2015247號(hào)）關(guān)于征求醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件和備案管理辦法（征求意見稿）意見的函（食藥監(jiān)械管便函201742號(hào)）指導(dǎo)原則 角膜塑形用硬性透氣接觸鏡上市前臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則 角膜塑形鏡用硬性透氣接觸鏡說明書編寫指導(dǎo)原

4、則 角膜接觸鏡類產(chǎn)品注冊申報(bào)資料基本要求 醫(yī)療器械貨架有效期驗(yàn)證指導(dǎo)原則國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) GB/T11417眼科光學(xué) 接觸鏡系列標(biāo)準(zhǔn) YY 0477-2004 角膜塑形用硬性透氣接觸鏡 GB191922003隱形眼鏡護(hù)理液衛(wèi)生要求 YY 0719眼科光學(xué) 接觸鏡護(hù)理產(chǎn)品系列標(biāo)準(zhǔn)臨 床 試 驗(yàn)基本原則按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的相關(guān)要求設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)查、記錄、總結(jié)臨床試驗(yàn)結(jié)果，并保證臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果真實(shí)、科學(xué)、可靠和可追溯。臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)前，申辦者應(yīng)當(dāng)完成試驗(yàn)用醫(yī)療器械的臨床前研究，包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)（結(jié)構(gòu)組成、工作原理和作用機(jī)理、預(yù)期用途以及適用范圍、適用的技術(shù)要求）和質(zhì)量檢驗(yàn)、動(dòng)

5、物試驗(yàn)以及風(fēng)險(xiǎn)分析等，且結(jié)果應(yīng)當(dāng)能夠支持該項(xiàng)臨床試驗(yàn)。質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果包括自檢報(bào)告和具有資質(zhì)的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的一年內(nèi)的產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)合格報(bào)告。參與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的數(shù)量和資質(zhì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)驗(yàn)配角膜塑形鏡的執(zhí)業(yè)管理提出的要求衛(wèi)生部關(guān)于加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)驗(yàn)配角膜塑形鏡管理的通知臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備關(guān)于征求醫(yī)療器械醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定管理辦法（征求意見稿）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件和備案管理辦法（征求意見稿）意見的函（食藥監(jiān)械管便函201742號(hào)）VS重大變化臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)水平、組織管理能力、倫理審查能力等以下條件：（一）具有醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)資格；（二）具有二級(jí)甲等以上資質(zhì)

6、；（三）承擔(dān)需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的，應(yīng)為三級(jí)甲等醫(yī)療機(jī)構(gòu)；（四）具有醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理部門，配備適宜的管理人員、辦公條件，并具有對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的組織管理和質(zhì)量控制能力；臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)水平、組織管理能力、倫理審查能力等以下條件：（五）具有符合醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范要求的倫理委員會(huì)；（六）具有醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；（七）具有與辦理備案專業(yè)相關(guān)醫(yī)療器械相適應(yīng)的診療科目和能夠承擔(dān)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的人員；臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)水平、組織管

7、理能力、倫理審查能力等以下條件：（八）醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)主要研究者應(yīng)當(dāng)具有高級(jí)職稱，參加過3個(gè)以上醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，辦理備案專業(yè)應(yīng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可診療科目一致；（九）已開展相關(guān)醫(yī)療業(yè)務(wù)，能夠滿足醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)所需的受試人群要求等；（十）具有防范和處理醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中突發(fā)事件和嚴(yán)重不良事件的應(yīng)急機(jī)制和處置能力；（十一）國家食品藥品監(jiān)督管理總局、國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)規(guī)定的其他條件。征求意見稿收集到的主要意見及與報(bào)批稿的差異1.隨訪時(shí)間征求意見稿收集到的主要意見及與報(bào)批稿的差異2.臨床試驗(yàn)受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)征求意見稿：近視程度，例如， 4.00D或更低。其中，如企業(yè)申報(bào)的產(chǎn)品擬適用于0.00D

8、6.00D受試者，應(yīng)在完成前述100對(duì)的基礎(chǔ)上于試驗(yàn)組補(bǔ)充增加4.00D屈光度6.00D受試者至少30例，并分為年齡13歲、13歲年齡18歲、年齡18歲共3組，研究對(duì)象應(yīng)在3組間均衡分布，每組不小于8例。報(bào)批稿：近視度數(shù)為4.00D或更低征求意見稿收集到的主要意見及與報(bào)批稿的差異3.樣本量征求意見稿收集到的主要意見及與報(bào)批稿的差異4.征求意見稿中主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：30天的產(chǎn)品有效率。有效定義：當(dāng)裸眼視力及屈光度均達(dá)到如下臨床評(píng)價(jià)要求時(shí)為“有效”:1.裸眼視力：近視度4.00D，視力應(yīng)大于等于0.8；4.00D 近視度6.00D，視力提高應(yīng)大于等于2行（LogMAR視力表）。2.屈光度：近視度4.0

9、0D，殘余屈光度應(yīng)小于0.50D；4.00D 近視度6.00D，屈光度（等效球鏡）應(yīng)下降至少70%。征求意見稿收集到的主要意見及與報(bào)批稿的差異5.征求意見稿中：目前，角膜塑形鏡隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為與對(duì)照產(chǎn)品進(jìn)行的1:1的不少于100對(duì)（200個(gè)受試者）的臨床試驗(yàn)（要求受試者雙眼均入組觀察）。角膜塑形用硬性透氣接觸鏡指導(dǎo)原則適用范圍：適用于采用塑形方法暫時(shí)改變角膜形態(tài)，達(dá)到暫時(shí)性矯正屈光不正為預(yù)期目的的硬性透氣接觸鏡產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)方案1.臨床試驗(yàn)?zāi)康募白⒁馐马?xiàng)2.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)3.臨床試驗(yàn)樣本量4.臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間5.臨床試驗(yàn)受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)及退出標(biāo)準(zhǔn)6.臨床試驗(yàn)的有效性指標(biāo)7.臨床試驗(yàn)的安全

10、性指標(biāo)8.統(tǒng)計(jì)分析方法9.臨床試驗(yàn)報(bào)告和統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告CMDE1.臨床試驗(yàn)?zāi)康募白⒁馐马?xiàng)目的：評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性。注意事項(xiàng):選擇何種視力表好？2.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)前瞻隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量對(duì)照組的選擇3.臨床試驗(yàn)樣本量主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：30天的產(chǎn)品有效率。有效定義：當(dāng)裸眼視力及屈光度均達(dá)到如下臨床評(píng)價(jià)要求時(shí)為“有效”:1.裸眼視力 2.殘余屈光度3.臨床試驗(yàn)樣本量根據(jù)對(duì)照用角膜塑形鏡的相應(yīng)指標(biāo)的循證醫(yī)學(xué)相關(guān)資料做出檢驗(yàn)假設(shè)并計(jì)算樣本量。同時(shí)，樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗(yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗(yàn)）及I、II類錯(cuò)誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)，同時(shí)還應(yīng)考慮預(yù)計(jì)排除及臨床失

11、訪的病例數(shù)。3.臨床試驗(yàn)樣本量臨床試驗(yàn)樣本量的確定應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)的目的和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并且完成所有訪視的受試者不應(yīng)少于指導(dǎo)原則中規(guī)定的最低樣本量。4.臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間目前，角膜塑形鏡的臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間至少為12個(gè)月。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)科學(xué)設(shè)置訪視時(shí)間點(diǎn)（至少應(yīng)包含戴鏡后1天、1周、2周、30天、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月）。5.臨床試驗(yàn)受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)及退出標(biāo)準(zhǔn)近視度數(shù)為4.00D或更低。角膜曲率計(jì)及角膜地形圖；柱鏡度,順規(guī)散光應(yīng)低于1.75D，逆規(guī)散光應(yīng)低于1.00D；年齡（應(yīng)為實(shí)足年齡）。 應(yīng)分為年齡13歲13歲年齡18歲年齡18歲共3組研究對(duì)象應(yīng)在3組間均衡分布，年齡13歲、13歲年齡18

12、歲組每組不小于30例。5.臨床試驗(yàn)受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)及退出標(biāo)準(zhǔn)治療前屈光度應(yīng)穩(wěn)定；無角膜屈光手術(shù)病史；眼球尤其是角膜應(yīng)健康；全身狀況健康；未使用影響眼球及角膜的藥物；女性未妊娠，且近期無妊娠計(jì)劃。5.臨床試驗(yàn)受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)及退出標(biāo)準(zhǔn)制定受試者退出標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)受試者退出人數(shù)及原因。6.臨床試驗(yàn)的有效性指標(biāo)裸眼視力屈光度角膜地形圖7. 臨床試驗(yàn)的安全性指標(biāo)癥狀、體征、并發(fā)癥、不良事件等角膜曲率計(jì)及角膜地形圖角膜厚度及角膜內(nèi)皮細(xì)胞參數(shù)最佳矯正視力7. 臨床試驗(yàn)的安全性指標(biāo)柱鏡度眼內(nèi)壓角膜塑形鏡的配適狀態(tài)記錄鏡片的破損率、劃痕、蛋白沉淀等情況8.統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)的完整性受試者納入統(tǒng)計(jì)分析情況主要療效指標(biāo)分析

13、結(jié)果數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理8.統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set, FAS）和符合方案集（Per Protocol Set, PPS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的分析應(yīng)同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行，以評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)定性。全分析集中脫落病例，其主要評(píng)價(jià)指標(biāo)缺失值的填補(bǔ)方法應(yīng)在方案中予以事先說明，并于研究結(jié)束后進(jìn)行靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。8.統(tǒng)計(jì)方法臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)分析方法。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)

14、。對(duì)于主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%置信區(qū)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。不能僅將p值作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的評(píng)價(jià)依據(jù)。9.臨床試驗(yàn)報(bào)告和統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告臨床試驗(yàn)報(bào)告臨床試驗(yàn)牽頭單位根據(jù)基于所有入選受試者的總的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，出具臨床試驗(yàn)報(bào)告。各臨床試驗(yàn)單位出具臨床試驗(yàn)小結(jié)。各臨床試驗(yàn)單位不需要單獨(dú)出具分中心統(tǒng)計(jì)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容包括：試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)假設(shè)、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)、評(píng)價(jià)方法、對(duì)照品、入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量及計(jì)算依據(jù)、受試者資料、試驗(yàn)質(zhì)量控制措施、數(shù)據(jù)管理及質(zhì)控措施、試驗(yàn)結(jié)果、伴隨治療、不良事件、并發(fā)癥及其處理、試驗(yàn)結(jié)論、適用范圍、禁忌癥和注意事項(xiàng)、存在問題及改進(jìn)意見等。9.臨床試驗(yàn)報(bào)告和統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告

15、臨床試驗(yàn)報(bào)告注意問題：（1）一致性（2）隨訪情況、統(tǒng)計(jì)分析的病例、失訪病例（3）原始數(shù)據(jù)（4）不良事件9.臨床試驗(yàn)報(bào)告和統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告應(yīng)將所有中心的數(shù)據(jù)合并在一起進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并出具總的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。應(yīng)對(duì)隨機(jī)對(duì)照部分和單組部分?jǐn)?shù)據(jù)分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并出具相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，建議采用中央注冊或中央隨機(jī)系統(tǒng)分配治療。應(yīng)對(duì)所有入選的受試者進(jìn)行數(shù)據(jù)管理和質(zhì)量控制，遇有不清楚的問題時(shí)，應(yīng)通過臨床試驗(yàn)的監(jiān)查員與原始記錄核對(duì)。9.臨床試驗(yàn)報(bào)告和統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告應(yīng)至少包括如下四部分內(nèi)容：（1）臨床試驗(yàn)完成情況描述（2）基線描述（3）療效/效果評(píng)價(jià)（4）安全性評(píng)價(jià)時(shí)注