藥監(jiān)系統(tǒng)官方培訓 體外診斷試劑說明書編寫指導原則-吳琨 CFDA器審中心2015.4

1、體外診斷試劑說明書編寫指導原則2015年4月 北京1法規(guī)依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定2主要內(nèi)容&目的主要內(nèi)容：對體外診斷試劑產(chǎn)品說明書編寫的格式及各項內(nèi)容的撰寫進行了詳細的說明。目的：編寫的原則指導，審核的技術(shù)參考。3基本原則符合總局令第6號第十條、第十一條的要求。以申報產(chǎn)品為基礎(chǔ)。以研究結(jié)果為依據(jù)。準確地說明產(chǎn)品，正確地指導使用。4格式要求（產(chǎn)品通用名稱）說明書共19項，不適用項目可缺省【產(chǎn)品名稱】【包裝規(guī)格】【預期用途】【檢驗原理】【主要組成成分】【儲存條件及有效期】【適用儀器】【樣本要求】【檢驗方法】【陽性判斷值或者參考區(qū)間】【檢驗結(jié)果的解釋】【檢驗方

2、法的局限性】【產(chǎn)品性能指標】【注意事項】【標識的解釋】【參考文獻】【基本信息】【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】（或者【醫(yī)療器械備案憑證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】）【說明書核準及修改日期】5格式要求需注意的問題：一、項目名稱和編排應規(guī)范。二、特殊產(chǎn)品，不適用項目應缺省。6撰寫說明-基本原則原則上應全部使用中文進行表述。如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認可的英文縮寫，可用括號在中文后標明。對于確實無適當中文表述的詞語，可使用相應英文或其縮寫表示。7撰寫說明-產(chǎn)品名稱通用名稱：依據(jù)：體外診斷試劑注冊管理辦法（總局令第5號）第二十一條規(guī)定的命名原則進行命名，可適當參考相關(guān)分類目錄和/或國家標準及行業(yè)標

3、準。8撰寫說明-產(chǎn)品名稱產(chǎn)品通用名稱=被測物質(zhì)名稱+用途+（方法或者原理）XXX抗原、XXX抗體、被測物質(zhì)名稱XXX核酸等。診斷血清、檢測試劑、測定試劑盒、校準品、質(zhì)控品等。用途酶聯(lián)免疫吸附法、膠體金法等，應加括號。方法或者原理9撰寫說明-產(chǎn)品名稱特殊情形一、如果被測物組分較多或者有其他特殊情況，可以采用與產(chǎn)品相關(guān)的適應癥名稱或者其他替代名稱。二、多水平質(zhì)控品，不同濃度水平按不同注冊單元申報，可增加有關(guān)濃度或賦值的描述性詞語。10撰寫說明-產(chǎn)品名稱特殊情形三、除特殊用途產(chǎn)品可在通用名稱中注明樣本類型外，其余產(chǎn)品的通用名稱中均不應當出現(xiàn)樣本類型、定性/定量等內(nèi)容。11撰寫說明-產(chǎn)品名稱英文名稱

4、境內(nèi)產(chǎn)品：如有英文名稱，注冊時說明。 境外產(chǎn)品：使用境外所用英文名稱，與原文資料中的描述應一致。12撰寫說明-產(chǎn)品名稱需注意的問題一、被測物、方法學名稱應規(guī)范。二、通用名稱第二部分用途應采用檢測用途。三、避免采用修飾性文字13撰寫說明-包裝規(guī)格可測試的樣本數(shù)或裝量除國際通用計量單位外，其余內(nèi)容均應采用中文進行表述。如產(chǎn)品有不同組分,可以寫明組分名稱。如有貨號，可增加貨號信息。14撰寫說明-包裝規(guī)格格式要求：單一包裝規(guī)格，可以不加標點符號。多個包裝規(guī)格，按照分隔層次分別使用頓號、逗號、分號進行區(qū)分，以句號結(jié)束。不建議采用列表形式進行描述。15撰寫說明-預期用途第一段內(nèi)容詳細說明產(chǎn)品的預期用途，如

5、定性或定量檢測、自測、確認等，樣本類型和被測物等，具體表述形式根據(jù)產(chǎn)品特點做適當調(diào)整。若樣本來源于特殊受試人群，如孕婦、新生兒等，應當予以注明。16撰寫說明-預期用途第二段內(nèi)容說明與預期用途相關(guān)的臨床適應癥及背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。17撰寫說明-預期用途需注意的問題：一、聲稱內(nèi)容均應有資料作為支持。分析性能評估資料、臨床評價資料。二、應全部使用中文表述，普遍認可的英文縮寫可標注，無適當中文表述可采用英文或者縮寫表示。18撰寫說明-預期用途需注意的問題：三、校準品、質(zhì)控品需明確所有項目。四、臨床適應癥的內(nèi)容影響產(chǎn)品分類。19撰寫說明-預期用途需注意的問題：五、樣本類型應明確。

6、六、血型定型類產(chǎn)品，需注明：本產(chǎn)品不適用于血源篩查。七、慎用早期診斷、預測。20撰寫說明-檢驗原理詳細說明檢驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。如：文字描述，反應方程式，圖示等。推薦盡可能使用文字+圖示的方式描述。21撰寫說明-檢驗原理例：抗鏈球菌溶血素O測定試劑盒文字表述：圖示表述：包被在乳膠微粒上的鏈球菌溶血素O與樣本中的抗體發(fā)生反應，形成抗原/抗體復合物，出現(xiàn)凝集反應后，采用比濁法進行測量。吸光度的變化與樣品中ASLO含量成比例。ASL O（抗體）SL O膠乳（抗原）吸光度透射比濁檢測抗原/抗體凝集22撰寫說明-主要組成成分產(chǎn)品中包含的試劑組分基本屬性多組分試劑盒 耗材（如包含）名稱

7、、數(shù)量、反應體系中的比例或濃度、生物學來源、活性及其他特性。明確說明不同批 名稱、數(shù)量。號試劑盒中各組分是否可以互換。如：塑料滴管、封板膜、自封袋等。23撰寫說明-主要組成成分產(chǎn)品中不包含，但對試驗必需的試劑組分試劑名稱組分純度稀釋或混合方法其他相關(guān)信息24撰寫說明-主要組成成分校準品和質(zhì)控品的特殊內(nèi)容注意適用機型獨立內(nèi)容校準品定值溯源性質(zhì)控品主要組成成分（含基質(zhì)成分）靶值范圍具有批特異性應注明，并附靶值單。生物學來源 （參考物質(zhì)或參考方法）25撰寫說明-主要組成成分需注意的問題：勿將非體外診斷試劑產(chǎn)品作為主要組成成分的內(nèi)容寫入產(chǎn)品說明書。例：采樣拭子第二類醫(yī)療器械采血針第二類醫(yī)療器械26撰寫

8、說明-儲存條件及有效期溫度、濕度、光線一般、運輸、開瓶儲存條件28、避免冷凍12個月、6天對應相應的儲存條件一般、運輸、開瓶有效期不同 穩(wěn)定性不一致，組分 分別描述A：28，6個月；B：-20，6個月。27撰寫說明-儲存條件及有效期需注意的問題：一、書寫格式。儲存條件+有效期二、不同組分儲存條件及有效期不同時，應分別說明，產(chǎn)品總的有效期以其中最短的為準。28撰寫說明-適用儀器主要內(nèi)容：適用的儀器及型號，并提供與儀器有關(guān)的信息。需注意的問題：一、寫明具體型號，避免系列。二、與包裝規(guī)格關(guān)聯(lián)。三、通用設備描述條件。29撰寫說明-樣本要求適用的樣本類型12 在樣本收集過程中的特別注意事項3 保證樣本組

9、分穩(wěn)定必需的抗凝劑或保護劑4 已知干擾物5 保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理、運輸方法30撰寫說明-樣本要求在樣本收集過程中的特別注意事項。對受試者的要求：如體位（站位、臥位）等對采集時間的要求：如：用于洋地黃毒苷測定的樣品 ，采集時間需考慮藥物代謝半衰期等。采集方法：如：咽拭子、鼻腔拭子，可以圖示說明需否無菌操作31撰寫說明-樣本要求為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護劑?？捎?不可用的抗凝劑種類：肝素鹽、EDTA、檸檬酸鹽可用/不可用的防腐劑種類：如：疊氮鈉對辣根過氧化物酶的影響3232撰寫說明-樣本要求已知的干擾物血紅蛋白、甘油三酯、膽紅素類風濕因子、自身抗體（ANA等）人抗鼠抗體（HAMA

10、）定量項目給出具體濃度，避免模糊詞語！3333撰寫說明-樣本要求能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運輸方法。如：冷藏溫度、時間；冷凍溫度，凍融次數(shù)，融化時有無特殊要求。3434撰寫說明-檢驗方法試劑配制12 必須滿足的試驗條件3 校準程序（如果需要）4 質(zhì)量控制程序5 試驗結(jié)果的計算或讀取，系數(shù)及步驟的解釋35撰寫說明-檢驗方法試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。如：稀釋方式：直接混合、按比例配臵使用前：室溫平衡、直接吸取液體，然后立即密封冷藏半自動/全自動分析：需否掃描條碼、手動開瓶蓋等36撰寫說明-檢驗方法必須滿足的試驗條件：如 pH值、溫度、每一步試驗所需的時間、波長、最終反應

11、產(chǎn)物的穩(wěn)定性等。試驗過程中必須注意的事項。檢驗步驟應明確、細化，如：離心步驟，涉及離心力、離心時間各步驟的時間控制樣本及試劑在實驗過程的保存方式和注意事項試驗用耗材或廢液的處理3737撰寫說明-檢驗方法校準程序（如果需要）：校準品的準備和使用，校準曲線的繪制方法。半自動/全自動分析：定標頻率38撰寫說明-檢驗方法質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法。適合的質(zhì)控品：指定質(zhì)控品，寫明相關(guān)信息半自動/全自動分析：質(zhì)控間隔質(zhì)控結(jié)果不合格時的糾正措施3939撰寫說明-檢驗方法試驗結(jié)果的計算或讀取，包括對每個系數(shù)及對每個計算步驟的解釋。如果可能，應舉例說明。計算公式系數(shù)含義結(jié)果單位4040撰寫說明-陽

12、性判斷值或者參考區(qū)間陽性判斷值具體值區(qū)間范圍確定方法參考區(qū)間撰寫說明-陽性判斷值或者參考區(qū)間需注意的問題：依據(jù)產(chǎn)品的特點進行表述局限性：每個實驗室應考慮陽性判斷值（參考范圍）的適用性，如有必要，應自行確定。同時將年齡、性別和種族等其他相關(guān)差別作為參考因素4242撰寫說明-檢驗結(jié)果的解釋21可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素在何種情況下需要進行確認試驗4343撰寫說明-檢驗結(jié)果的解釋需注意的問題：免疫學檢測試劑：原材料差異導致的不可比性。監(jiān)測中改變試劑類型，應重新確定基線值。超出試劑盒測定范圍的測定結(jié)果：處理方法、試驗方法。膠體金法、免疫熒光法、免疫組化等產(chǎn)品可附圖說明結(jié)果 4444撰寫說明-檢驗結(jié)果

13、的解釋例：XXX檢測試劑盒（免疫層析法）陰性：陽性： 陽性受試者須重新取樣復檢，復檢結(jié)果仍為陽性者標本送至確認實驗室進行確認。無效： 建議取用新試劑重新進行檢測。45撰寫說明-檢驗方法的局限性說明該檢驗方法的局限性。試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)，為達到診斷目的，此檢測結(jié)果要與臨床檢查、病史和其它的檢查結(jié)果結(jié)合使用。4646撰寫說明-檢驗方法的局限性例：自身抗體檢測試劑：被測物質(zhì)具有異質(zhì)性，會產(chǎn)生非線性稀釋現(xiàn)象，因此超出檢測范圍樣本不能通過稀釋的方法定量測定。AFP，用于神經(jīng)管缺陷的輔助診斷時：母體血清甲胎蛋白水平升高只是表示罹患神經(jīng)管缺陷的風險增加，但不是診斷

14、性的。如上所述，患有某些癌癥和某些非惡性疾病時都可見血清甲胎蛋白濃度升高，因此這種情況也可能表示母體疾病 不建議將本試劑盒用于21三體的風險評4 7估。47撰寫說明-產(chǎn)品性能指標說明該產(chǎn)品的主要性能指標。依據(jù)：分析性能評估資料、臨床評價資料。寫明具體性能指標，以及評估/評價條件。4848撰寫說明-產(chǎn)品性能指標定性產(chǎn)品：陰性參考品符合率：參考品來源、特點，符合率情況例：乙型肝炎病毒e抗原測定試劑盒（化學發(fā)光法）陰性符合率：檢測HBeAg國家參考品中的15份陰性參考品，結(jié)果不出現(xiàn)假陽性。陽性參考品符合率：參考品來源、特點，符合率情況例：乙型肝炎病毒e抗原測定試劑盒（化學發(fā)光法）陽性符合率：檢測HB

15、eAg國家參考品中的10份陽性參考品，結(jié)果不多于1份假陰性。49撰寫說明-產(chǎn)品性能指標定性產(chǎn)品：檢測限/分析靈敏度：如系列稀釋品檢測結(jié)果例：檢測HBeAg國家參考品中的靈敏度參考品，最低檢出限分別不低于1:64，1:128，1:32。不精密度：給出具體的評估條件例：檢測HBeAg國家參考品中的精密性參考品，CV15%；分析特異性：干擾因素，交叉反應。對比試驗：給出具體的評估條件，如臨床試驗結(jié)果的總結(jié)。50撰寫說明-產(chǎn)品性能指標定量產(chǎn)品：檢測范圍（范圍，線性）注意：有的情況，檢測范圍由最高值定標液的濃度決定，而定標液的濃度值具有批特異性，這種情況下仍需給出大概的量化范圍?？蓸嗣鳎焊鶕?jù)檢測限與標準

16、曲線最大值確定。51撰寫說明-產(chǎn)品性能指標定量產(chǎn)品檢測范圍（范圍，線性）例1：促黃體生成激素檢測試劑盒（電化學發(fā)光法）檢測范圍：0.100-200mIU/mL（根據(jù)檢測下限和最大標準曲線濃度定義）。結(jié)果若低于檢測限，儀器將報告結(jié)果200mIU/mL。52撰寫說明-產(chǎn)品性能指標稀釋觀測值 期望值%O/E-定量產(chǎn)品檢測范圍（范圍，線性）未稀釋2倍稀釋4倍稀釋123442.220.110.2-21.110.695%96%例2：XXX檢測試劑盒8倍稀釋未稀釋4.8184845.3-91%-檢測范圍：5240 U/ml；在試劑盒測定的線性范圍內(nèi)，用四參數(shù)方程Logistic擬合，劑量反應曲線相關(guān)系數(shù)（r

17、）不低于0.9900。248倍稀釋倍稀釋倍稀釋924623-91%93%96%-4322未稀釋2倍稀釋4倍稀釋8倍稀釋未稀釋19098954824-103%94%96%-例3：白介素-1測定試劑盒（化學發(fā)光法）4523檢測范圍：最高達1000 pg/mL98050026914224倍稀釋倍稀釋490245123102%110%115%線性：以不同比例稀釋樣本進 行檢測回收率見表（ng/mL）。8倍稀釋53撰寫說明-產(chǎn)品性能指標溶液 觀測值 期望值 %O/E定量產(chǎn)品準確性1 -10.832-偏差、回收試驗、方法學比對A31103%110%114%-例1：糖類抗原19-9檢測試劑盒（化學發(fā)光法）B

18、C6963121126141163213369372387437106-以校準品為樣本用本試劑盒進行檢測，校準品的測定濃度與理論濃度的相對偏差不高于10%。2 -ABC141173216-100%94%99%-例2：白介素-1測定試劑盒（化學發(fā)光法）3 -回收率：3個加入IL-1溶液（濃度分別為424，1058和1923pg/mL）和樣本以1：19比例混合分別實驗（見回收率表）。ABC372403447100%96%98%54撰寫說明-產(chǎn)品性能指標準確性-方法學比對：條件：對比方法，樣本數(shù)，濃度范圍，相關(guān)系數(shù)，回歸方程、偏差。例3：白介素-1測定試劑盒（化學發(fā)光法）方法學比對：本試劑同XXX試

19、驗對比，病人樣本38例。（濃度范圍大約13604 pg/mL，見圖）。（圖略）線性關(guān)系：Y= 1.1 x + 6.4 pg/mL r = 0.995平均值：150 pg/mL（y）136 pg/mL（x）55撰寫說明-產(chǎn)品性能指標定量產(chǎn)品分析靈敏度（檢測限、功能靈敏度等）例：根據(jù)CLSI EP17-A 推薦的方法空白檢測限 LoB：0.02ng/mL分析物濃度為零的樣本，重復檢測n60，分多個獨立檢測輪次進行。95%的檢測結(jié)果低于LoB對應的濃度值。最低檢測限LoD：0.03ng/mL基于LoB及低濃度樣本標準差計算而得。代表可被檢測的最低分析物濃度（即高于LoB濃度95%可信水平濃度值）。定

20、量檢測限LoQ：0.05ng/mL即功能靈敏度，即可以CV20%的重現(xiàn)性檢測出的最低濃度水平。56撰寫說明-產(chǎn)品性能指標定量產(chǎn)品精密度例1：糖類抗原19-9檢測試劑盒（化學發(fā)光法）批內(nèi)精密度不高于15%。例2：促黃體生成激素檢測試劑盒（電化學發(fā)光法）采用CLSI EP5-A推薦的方法，使用質(zhì)控品和血清樣本測定重復性，每天6次持續(xù)10天（n=60）；Within-run不精密度，n=21。所得結(jié)果如下：Within-runTotal樣本均值mIU/mL SD CV% SD CV%人血清10.5427.250.79.3844.80.01 1.8 0.03 5.20.21 0.8 0.54 2.00

21、.41 0.8 1.01 2.00.11 1.1 0.19 2.00.42 0.9 0.83 1.9人血清2人血清3通用質(zhì)控品1通用質(zhì)控品257撰寫說明-產(chǎn)品性能指標定量產(chǎn)品分析特異性（分析物濃度水平，接受標準）如：內(nèi)源性干擾物；藥物/代謝物檢測 - 同類藥物；樣本中可能有的類似物，如CA19-9與CA242；雙抗體夾心法 - 類風濕因子、HAMA效應；含生物素-親和素反應系統(tǒng)的試劑 - 接受高劑量生物素治療的干擾。58撰寫說明-產(chǎn)品性能指標定量產(chǎn)品干擾例1：苯妥英檢測試劑盒其他物質(zhì)和/或因素也可能干擾測定，導致錯誤結(jié)果（例如，技術(shù)或操作錯誤）。血清、血漿樣本，濃度約為 3.7g/ml(14.

22、6mol/L)和15g/mL(59.4mol/L)時：溶血：血紅蛋白低于10g/L時回收率不超過 10%黃疸：膽紅素低于29.1mg/dL時回收率不超過 10%脂血：甘油三脂低于2763 mg/dL時回收率不超過 10%總蛋白：總蛋白低于4-12g/dL時回收率不超過 10%59撰寫說明-產(chǎn)品性能指標定量產(chǎn)品分析特異性在XX檢測系統(tǒng)上分析了正常人血清（苯妥英濃度為19g/mL，即75.2mol/L）中下列交叉反應物質(zhì)的影響。檢測時每種物質(zhì)的濃度是治療或正常范圍最高濃度的10倍。判定交叉反應時，已考慮到檢測的不精密度。如果測定值小于檢測靈敏度，則此交叉反應標記為未檢測到（ND）。交叉反應率（）100(分析結(jié)果分析物濃度)/干擾物濃度藥物磷苯妥英(Cerebyx)檢測水平g/mL 交叉反應性%6.252242.5ND0.1ND5 -p - (羥苯基) -5-苯基乙內(nèi)酰脲(HPPH) 220美芬妥英苯巴比妥2-苯基-2-乙基-丙二酰胺（PEMA）40040010060撰寫說明-產(chǎn)品性能指