藥監(jiān)系統(tǒng)官方培訓 05醫(yī)療器械臨床試驗存在問題解析-史新立

1、醫(yī)療器械臨床試驗要求與存在問題解析史新立國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心11主要內容醫(yī)療器械臨床管理法規(guī)醫(yī)療器械臨床試驗管理法規(guī)要求醫(yī)療器械臨床試驗方案基本要求 醫(yī)療器械臨床試驗資料中主要問題2醫(yī)療器械臨床管理法規(guī)法規(guī)醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例（2014,國務院令650號）2014年6月1日正式實施3醫(yī)療器械臨床管理法規(guī)主要行政規(guī)章： 醫(yī)療器械注冊管理辦法（2014年，局令4號） 醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范（201 年，局令2 號）4醫(yī)療器械臨床管理法規(guī)主要規(guī)范性文件：醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則 （2015年14號）免于進行臨床試驗的第二類醫(yī)療器械目錄（2014年12號）免于進行臨床

2、試驗的第三類醫(yī)療器械目錄（2014年13號）需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄（2014年14號）5醫(yī)療器械臨床管理法規(guī)主要規(guī)范性文件： 免于進行臨床試驗的第二類醫(yī)療器械目錄第二批（2016年133號） 免于進行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄第二批（2016年133號)醫(yī)療器械臨床試驗管理法規(guī) 條例（第九條）:申請第二類、第三類醫(yī)療器械產品注冊應當提交下列資料： 產品風險分析資料 產品技術要求 產品檢驗報告 臨床評價資料 產品說明書及標簽樣稿 與產品研制、生產有關的質量管理體系文件 證明產品安全、有效所需的其他資料 醫(yī)療器械注冊申請人、備案人應當對所提交資料的真實性負責7醫(yī)療器械臨床試驗管理

3、法規(guī)要求條例(第十七條) 第一類醫(yī)療器械產品備案，不需要進行臨床試驗。申請第二類、第三類醫(yī)療器械產品注冊，應當進行臨床試驗醫(yī)療器械臨床試驗管理法規(guī)要求 條例與4號令:有下列情形之一的，可以免于進行臨床試驗：工作機理明確、設計定型，生產工藝成熟，已上市的同品種醫(yī)療器械臨床應用多年且無嚴重不良事件記錄，不改變常規(guī)用途的通過非臨床評價能夠證明該醫(yī)療器械安全、有效的通過對同品種醫(yī)療器械臨床試驗或者臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，能夠證明該醫(yī)療器械安全、有效的 第二十條(4號令) 醫(yī)療器械臨床評價是指申請人或者備案人通過臨床文獻資料、臨床經驗數(shù)據(jù)、臨床試驗等信息對產品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認

4、的過程9免于進行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄(第一批)10免于進行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄(第二批)用于引導導管插入血管并定位的柔性器械?？捎尚窘z、繞絲、安全絲、護套等組件組成，可帶有附件，可涂有涂層，可包含延長導絲。產品組成材料成熟，作用機理明確，與已獲準境內注冊產品具有等同性。新型結構設計、作用機理除外；藥械組合產品除外；神經血管應用導絲除外。導絲6877用于術中血管通路的建立?？捎晒荏w和座等組件組成，可帶有附件，可涂有涂層。產品組成材料成熟，作用機理明確，與已獲準境內注冊產品具有等同性。新型結構設計、作用機理除外；藥械組合產品除外；神經血管應用導引導管除外。導引導管造影導管微導管68

5、7768776877用于注射或輸入對照介質和/或液體。由管體和座等組件組成，可帶有附件，可涂有涂層。產品組成材料成熟，作用機理明確，與已獲準境內注冊產品具有等同性。新型結構設計、作用機理除外；藥械組合產品除外；神經血管應用造影導管除外。用于注射或輸入對照介質和/或液體和/或栓塞材料，由管體和座等組件組成，可帶有附件，可涂有涂層。產品組成材料成熟，作用機理明確，與已獲準境內注冊產品具有等同性。新型結構設計、作用機理除外；藥械組合產品除外；神經血管應用造影導管除外。用于輔助輸送診斷/治療器械進入心腔內。可由鞘管、管座和側支等組件組成，可帶有附件，可涂有涂層。產品組成材料成熟，作用機理明確，與已獲準

6、境內注冊產品具有等同性。新型結構設計、作用機理除外；藥械組合產品除外；神經血管應用導管鞘除外。導管鞘6877免于進行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄(第二批)用于動靜脈血管狹窄或血管內支架（用于支撐血管管腔的可植入管狀結構）內擴張治療。可由球囊、導管、導管座和射線可探測性標記組成，球囊擴張導管6877可帶有附件，可涂有涂層。產品組成材料成熟，作用機理明確，與已獲準境內注冊產品具有等同性。新型結構設計、作用機理除外；藥械組合產品除外；神經血管應用球囊擴張導管除外。用于經皮血管成形術中的輔助器械?？捎蒠形連接體、魯爾接頭、O形墊圈等組件組成。產品組成材料成熟，作用機理明確，與已獲準境內注冊產品具有等同

7、性。Y形連接器68776877用于經皮血管成形術中的輔助器械?？捎芍寡y外殼、閥、鎖緊接頭、側管、三通旋塞等組件組成。產品組成材料成熟，作用機理明確，與已獲準境內注冊產品具有等同性。止血閥用于經導管捕捉和取出血管內介入器械失效后脫落的異物如支架、斷裂的導管和導絲等?？捎晒荏w、網(wǎng)籃和手柄等組件組成，可帶有附件，可涂有涂層。產品組成材料成熟，作用機理明確，與已獲準境內注冊產品具有等同性。新型結構設計、作用機理除外；藥械組合產品除外；神經血管應用器械除外。血管內異物取出裝置6877擴張鞘由內鞘管和外鞘管組成。適用于經皮擴張心臟電極導線、留置導管和異物周圍的組織。擴張鞘68776877產品基本原理、適

8、用范圍、性能和組成結構與已經上市產品相同?；砻馇闆r不包括：使用新型材料；包含高分子、藥物、生物制品等特殊涂層的產品，以及具有特殊結構功能、適用范圍等產品。通過股靜脈/股動脈輸送先天性心臟缺損封堵器?？捎裳b載器、推送器等組成。產品組成材料成熟，作用機理明確，與已獲準境內注冊產品具有等同性。新型結構設計、作用機理除外；藥械組合產品除外。心臟缺損封堵器輸送裝置醫(yī)療器械臨床試驗管理法規(guī)要求臨床評價資料申報產品相關信息與目錄所述內容的對比申報產品與目錄中已獲準境內注冊醫(yī)療器械的對比在現(xiàn)有產品的基礎上制定；不包括使用了新材料、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能的產品申報產品相關信息：與非臨床資料的一致

9、性；在已上市產品中找一個符合目錄內容的產品；目錄所述內容：將申報產品與已上市產品進行全面對比明確規(guī)定部分+可變部分+未涉及部分13醫(yī)療器械臨床試驗管理法規(guī)要求臨床評價資料申報產品與目錄中已獲準上市產品對比目錄中已獲準上市產品支持性資料概述對比項目基本原理申報產品差異性結構組成制造材料性能要求滅菌/消毒方式適用范圍使用方法14醫(yī)療器械臨床試驗管理法規(guī)要求臨床評價資料通過同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)進行分析評價申報產品與同品種產品是否存在差異性？是否可通過申報產品的非臨床對同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進行收集、分析研究資料和或臨床數(shù)據(jù)證明差異性對產品的安全有效性未產生不利影響形成臨床評價報告，完成臨床評價不

10、能通過該路徑進行臨床評價15醫(yī)療器械臨床試驗管理法規(guī)要求臨床評價資料申報產品與同品種醫(yī)療器械的對比項目說明1、基本原理6、安全性評價（如生物相容性、生物安全性等）9、使用方法10、禁忌癥2、結構組成3、生產工藝11、防范措施和警告7、符合的國家/行業(yè)標準4、制造材料（如材料牌號、動物源性材料、同種異體材料、藥物成分、生物活性物質、符合的標準等信息）8、適用范圍：（1）適用人群（2）適用部位（3）與人體接觸方式（4）適應癥12、交付狀態(tài)13、滅菌/消毒方式14、包裝15、標簽（5）適用的疾病階段和程度（6）使用環(huán)境5、性能要求16、產品說明書16醫(yī)療器械臨床試驗管理法規(guī)要求臨床評價資料臨床數(shù)據(jù)收

11、集的類型和目的申報產品的臨床數(shù)據(jù)同品種產品的臨床數(shù)據(jù) 證明差異性未對產品的安全有效企業(yè)設計開發(fā)時應搜集的數(shù)據(jù)；性產生不利影響； 合規(guī)性文件，條例規(guī)定“通過對同品種醫(yī)療器械臨床試驗或者臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，證明申報產品安全、有效 是證明產品安全有效、對產品進行風險收益分析的重要證據(jù)17醫(yī)療器械臨床試驗管理法規(guī)要求臨床評價資料 關于境外臨床試驗的認可醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則（2015年14號通告） 對于在境外進行臨床試驗的進口醫(yī)療器械,如其臨床試驗符合中國相關法規(guī)、注冊技術指導原則中相應技術要求，如樣本量、對照組選擇、評價指標及評價原則、療效評價指標等要求，注冊申請人在注冊申報時，可

12、提交在境外上市時提交給境外醫(yī)療器械主管部門的臨床試驗資料 資料至少應包括：倫理委員會意見、臨床試驗方案和臨床試驗報告，論證產品臨床性能和/或安全性是否存在人種差異的相關支持性資料醫(yī)療器械臨床試驗管理法規(guī)要求臨床評價資料4號令 : 第十八條 開展醫(yī)療器械臨床試驗，應當按照醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范的要求，在有資質的臨床試驗機構進行，并向臨床試驗提出者所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府食品藥品監(jiān)督管理部門備案 第二十四條 第三類醫(yī)療器械進行臨床試驗對人體具有較高風險的，應當經國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準。需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄由國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定、調整并公布。 第二十五條

13、 臨床試驗審批是指國家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)申請人的申請，對擬開展臨床試驗的醫(yī)療器械的風險程度、臨床試驗方案、臨床受益與風險對比分析報告等進行綜合分析，以決定是否同意開展臨床試驗的過程19醫(yī)療器械臨床試驗管理法規(guī)要求醫(yī)療器械臨床試驗審批法規(guī)依據(jù)條例 第十九條第三類醫(yī)療器械進行臨床試驗對人體具有較高風險的應當經國務院食品藥品監(jiān)督管理部門批準。臨床試驗對人體具有較高風險的第三類醫(yī)療器械目錄由國務院食品藥品監(jiān)督管理部門制定、調整并公布20醫(yī)療器械臨床試驗管理法規(guī)要求醫(yī)療器械臨床試驗審批法規(guī)依據(jù)醫(yī)療器械注冊管理辦法（2014年，局令4號): 第二十五條臨床試驗審批是指國家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)申請

14、人的申請，對擬開展臨床試驗的醫(yī)療器械的風險程度、臨床試驗方案、臨床受益與風險對比分析報告等進行綜合分析，以決定是否同意開展臨床試驗的過程21號產品名稱分類編碼產品描述植入式心臟植入于體內的電子治療儀器，由脈沖發(fā)生器和電極導線組成。植入式心臟起搏器產品具有起搏、感知、程控等功能，通過脈沖發(fā)生器發(fā)放由電池提供能量的電脈沖，通過電極導線的傳導，刺激電極所接觸的心肌，使心臟激動和收縮，從而達到治療由于某些心律失常所致的心臟功能障礙的目的。植入式心臟除顫器可提供室性抗心動過速起搏功能和對心室除顫功能,用于對危及生命的室性心律失常的自動治療。采用全新設計/用于全新適用范圍起搏器、植入式心臟除顫器、植入式心

15、臟再同步復律除顫器16821植入式心臟再同步復律除顫器還適用于患有充血性心力衰竭的病人,使其右心室和左心室再同步。由血泵和能量轉換裝置組合而成，依靠微型電-機(或電-液)能量轉換裝置來驅動，維持正常的人體血液循環(huán)，起到部分或完全代替自然心臟的功能。23植入式血泵68456854植入式藥物灌注泵其藥物灌注泵植入人體，與鞘內導管、導管入口組件、再灌注組件、袋囊組件、穿刺組件和程控器等配合使用，用于需長期輸入藥物或液體的患者。與境內市場上已有的醫(yī)療器械產品相比，主要組成材料改變、重大工藝改變、主要作用機理改變或者適用范圍發(fā)生重大改變的通過輸送系統(tǒng)以經皮方式植入預期血管部位的支架。境內市場上尚未出現(xiàn)的

16、血管內支架系統(tǒng)4568466846境內市場上尚未出現(xiàn)的植入性人工器官、接觸式人工器官、骨科內固定產品及骨科填充材料與境內市場上已有的醫(yī)療器械產品相比，主要組成材料改變、重大工藝改變、主要作用機理改變或者適用范圍發(fā)生重大改變的植入性人工器官、接觸式人工器官、骨科內固定產品及骨科填充材料?？晌账闹L骨內固定產品由可吸收高分子材料或可吸收金屬材料制成的四肢長骨內固定產品，通過對骨折斷端的連接、固定，實現(xiàn)骨折部位的復位及早期負重，適用于四肢長骨骨折內固定。6768466846含有納米級材料或由納米技術制成的骨科植入物，通過納米級材料及納米工藝的特性和效應，實現(xiàn)骨科植入物的臨床要求，適用于骨及附屬組織

17、的支持、固定、替代。納米骨科植入物利用增材制造（3D打?。┕に嚿a的骨科植入物，根據(jù)產品的三維數(shù)字模型，主要通過連續(xù)的物理疊加2，2逐層增加材料生成三維實體，可實現(xiàn)骨科植入物的個性化生產及精細加工，適用于骨及附屬組織的支持、固定、替代。定制增材制造（3D打?。┕强浦踩胛?6846號產品名稱分類編碼產品描述植入式心臟植入于體內的電子治療儀器，由脈沖發(fā)生器和電極導線組成。植入式心臟起搏器產品具有起搏、感知、程控等功能，通過脈沖發(fā)生器發(fā)放由電池提供能量的電脈沖，通過電極導線的傳導，刺激電極所接觸的心肌，使心臟激動和收縮，從而達到治療由于某些心律失常所致的心臟功能障礙的目的。植入式心臟除顫器可提供室性

18、抗心動過速起搏功能和對心室除顫功能,用于對危及生命的室性心律失常的自動治療。采用全新設計/用于全新適用范圍起搏器、植入式心臟除顫器、植入式心臟再同步復律除顫器16821植入式心臟再同步復律除顫器還適用于患有充血性心力衰竭的病人,使其右心室和左心室再同步。由血泵和能量轉換裝置組合而成，依靠微型電-機(或電-液)能量轉換裝置來驅動，維持正常的人體血液循環(huán)，起到部分或完全代替自然心臟的功能。23植入式血泵68456854植入式藥物灌注泵其藥物灌注泵植入人體，與鞘內導管、導管入口組件、再灌注組件、袋囊組件、穿刺組件和程控器等配合使用，用于需長期輸入藥物或液體的患者。與境內市場上已有的醫(yī)療器械產品相比，

19、主要組成材料改變、重大工藝改變、主要作用機理改變或者適用范圍發(fā)生重大改變的通過輸送系統(tǒng)以經皮方式植入預期血管部位的支架。境內市場上尚未出現(xiàn)的血管內支架系統(tǒng)4568466846境內市場上尚未出現(xiàn)的植入性人工器官、接觸式人工器官、骨科內固定產品及骨科填充材料與境內市場上已有的醫(yī)療器械產品相比，主要組成材料改變、重大工藝改變、主要作用機理改變或者適用范圍發(fā)生重大改變的植入性人工器官、接觸式人工器官、骨科內固定產品及骨科填充材料?？晌账闹L骨內固定產品由可吸收高分子材料或可吸收金屬材料制成的四肢長骨內固定產品，通過對骨折斷端的連接、固定，實現(xiàn)骨折部位的復位及早期負重，適用于四肢長骨骨折內固定。676

20、8466846含有納米級材料或由納米技術制成的骨科植入物，通過納米級材料及納米工藝的特性和效應，實現(xiàn)骨科植入物的臨床要求，適用于骨及附屬組織的支持、固定、替代。納米骨科植入物利用增材制造（3D打?。┕に嚿a的骨科植入物，根據(jù)產品的三維數(shù)字模型，主要通過連續(xù)的物理疊加，23逐定制增材制造（3D打?。┕强浦踩胛?6846層增加材料生成三維實體，可實現(xiàn)骨科植入物的個性化生產及精細加工，適用于骨及附屬組織的支持、固定、替代。醫(yī)療器械臨床試驗質量規(guī)范 局令2 號)于2016年6月1日正式實施24臨床試驗基本要求 臨床試驗方案中應明確療效評價指標，且應采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應采用臨床常規(guī)

21、療效評價標準 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應按照試驗目的、試驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學要求，并應采用經典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT） 為了保證得到科學、有效的療效評價，應根據(jù)情況設置合理對照臨床試驗基本要求 為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照； 試驗組和對照組應采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準，如為多中心臨床試驗，應按統(tǒng)一的方案進行試驗； 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。醫(yī)療器械臨床試驗中存在問題 臨床資料中的產品的材料、適用范圍、禁忌癥與申請產表、說明書、上市批件等資料中不一致； 臨床資料方

22、案和臨床試驗報告中內容不對應； 樣本量及各參數(shù)的確定沒有相關依據(jù)； 未明確主要評價指標、次要評價指標及其相關依據(jù)。醫(yī)療器械臨床試驗中存在問題 臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、型號、規(guī)格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數(shù)、各病例的隨訪時間； 試驗產品的臨床適用范圍/適應證、禁忌證與注意事項； 臨床適用范圍/適應證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統(tǒng)計學意義結論的范圍/病種。醫(yī)療器械臨床試驗中存在問題 臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計。失訪病例應明確失訪原因； 臨床試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程

23、中所涉及到的原始數(shù)據(jù)； 臨床試驗報告應報告所有不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結果及與試驗器械的關系。對所采取的措施應予以明確。醫(yī)療器械臨床試驗中存在問題 未提供樣本量的具體計算過程 試驗組和對照組在試驗操作過程中兩組的基線不均衡 主要療效指標缺失的病例未進入FAS集，應選擇合適的缺失值填補方法重新分析 未明確盲法的具體實施方法及操作規(guī)則：如：閱片測量過程中3030醫(yī)療器械臨床試驗中存在問題 臨床試驗主要終點僅考慮即刻的手術成功率，未考慮產品中遠期有效性，如：主動脈覆膜支架進行主動脈腔內治療，臨床最為關注的問題是產品的中遠期療效 所驗證的型號與申報的產品型號不一致 方案和報告中樣本量不一致3131醫(yī)療器械臨床試驗中存在問題 未明確主要終點指標及時間窗的選擇依據(jù) 未提供臨床主要評價指標的制定依據(jù) 未提供受試樣本量的確定依據(jù) 未提供樣本量計算公式中各參數(shù)的確定依據(jù),如:非劣效界值 未提供臨床隨訪時間的確定依據(jù)3232醫(yī)療器械臨床試驗中存在問題 未提供多中心數(shù)據(jù)