21-羥化酶缺乏癥罕見病診療指南

1、21-羥化酶缺乏癥罕見病診療指南概述21-羥化酶缺乏癥（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）是先天性腎上腺增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）中最常見的類型，是由于編碼21-羥化酶的CYP21A2基因缺陷導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)類固醇激素合成障礙的一種先天性疾病，呈常染色體隱性遺傳。經(jīng)典型患者可發(fā)生腎上腺危象，導(dǎo)致生命危險；高雄激素血癥使女性男性化，導(dǎo)致骨齡加速進展、矮身材以及青春發(fā)育異常，并影響生育能力。病因和流行病學(xué)21-OHD由位于染色體6p21.3區(qū)域內(nèi)的CYP21A2基因突變引起。其編碼的蛋白為21羥化酶（P450c21）

2、。該酶催化17羥孕酮（17-OHP）轉(zhuǎn)化為11-脫氧皮質(zhì)醇，同時催化孕酮轉(zhuǎn)化為11-脫氧皮質(zhì)酮，二者分別為皮質(zhì)醇和醛固酮的前體。21羥化酶活性降低致皮質(zhì)醇和醛固酮合成受損。皮質(zhì)醇水平合成減少，通過負反饋使垂體ACTH分泌增加，刺激腎上腺皮質(zhì)細胞增生；而醛固酮分泌不足激活上游腎素和血管緊張素的分泌，同時由于中間產(chǎn)物的堆積，為性激素（在腎上腺皮質(zhì)主要為雄激素）合成提供了異常增多的底物，產(chǎn)生了旁路代謝亢進的特征性后果高雄激素血癥。雄激素升高顯著程度依次為雄烯二酮、睪酮和脫氫表雄酮（DHEA）。CYP21A2基因的突變類型有百余種，80存在基因型和表型的相關(guān)性。當(dāng)突變導(dǎo)致21羥化酶活性低于1時，表現(xiàn)為

3、嚴重失鹽，呈現(xiàn)低鈉血癥和高鉀血癥，新生兒腎上腺危象。當(dāng)酶活性殘留為12時，醛固酮還可維持在正常范圍，失鹽傾向低（但應(yīng)激時仍可發(fā)生）。酶活性保留有2050時，皮質(zhì)醇合成幾乎不受損。按基因型-臨床表型的關(guān)系、醛固酮和皮質(zhì)醇缺乏的程度、高雄激素的嚴重程度，21-OHD分為兩大類型：經(jīng)典型21-OHD，按醛固酮缺乏程度又分為失鹽型（salt wasting，SW，約占75）和單純男性化型（simple virilizing， SV，約占25）；非經(jīng)典型21-OHD（non classical CAH，NCCAH）。CAH根據(jù)缺陷酶的種類可分為多種類型。21-OHD是最常見的類型，占9095。國內(nèi)外的多

4、數(shù)研究提示新生兒篩查發(fā)病率為1/20 0001/10 000。臨床表現(xiàn)21-OHD的臨床表現(xiàn)包括不同程度的失鹽和高雄激素血癥兩大類。新生兒起病的患兒表現(xiàn)為不同程度腎上腺皮質(zhì)功能不足的表現(xiàn)，如軟弱無力、惡心、嘔吐、喂養(yǎng)困難、腹瀉、慢性脫水、皮膚色素沉著和生長遲緩等。腎上腺危象常是21-OHD SW型在新生兒期的首發(fā)表現(xiàn)，表現(xiàn)為嚴重低血鈉、高血鉀、低血容量性休克，可伴有低血糖，由應(yīng)激誘發(fā)。嚴重的低鈉血癥可導(dǎo)致抽搐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，嚴重的高鉀血癥則可引起致命的心律失常。 高雄激素血癥在不同年齡表現(xiàn)不一。經(jīng)典型21-OHD的女性患兒出生時外生殖器有不同程度男性化。輕者表現(xiàn)為孤立性陰蒂肥大，重者外生殖

5、器可接近男性，大陰唇呈陰囊樣，陰蒂呈尿道下裂型陰莖樣，并具共通的尿道陰道口。但大陰唇內(nèi)不能觸及性腺，有完全正常的女性內(nèi)生殖器結(jié)構(gòu)（卵巢和子宮）。男性新生兒期和嬰兒期時可能無陰莖增大等外生殖器異常，是延誤診斷的常見原因。至幼兒期，兩性均會呈現(xiàn)外周性性早熟。男孩患兒呈現(xiàn)陰莖增大，伴或不伴陰毛早現(xiàn)；女性患兒呈現(xiàn)異性性早熟。長期高水平性激素刺激下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元，發(fā)展為中樞性性早熟。女性還可有第二性征發(fā)育不良和原發(fā)性閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)。21-OHD非經(jīng)典型在青春期或成年后被擬診為多囊卵巢綜合征時才被確診為21-OHD。兩性均在幼年期開始發(fā)生線性生長伴骨齡增長加速，使終身高受損。其他

6、表現(xiàn)包括皮膚和黏膜色素增深，以乳暈和外陰為顯，部分患兒可無此改變。NCCAH兒童期和青春期甚至成年期臨床呈不同程度的高雄激素血癥表現(xiàn)，也有僅表現(xiàn)為生長加速和骨齡快速進展。輔助檢查1.血清17-OHP 17-OHP升高是21-OHD的特異性診斷指標(biāo)和主要治療監(jiān)測指標(biāo)。一般而言，17-OHP升高幅度越高，酶缺陷程度越重。但17-OHP與ACTH一樣都是應(yīng)激激素，因此在有應(yīng)激的情況下，或患兒抽血哭鬧嚴重時都可較實際水平有明顯的升高，解讀結(jié)果時需考慮到此種因素。2.基礎(chǔ)血清皮質(zhì)醇和ACTH 經(jīng)典型患者血清皮質(zhì)醇降低伴ACTH升高。也有21-OHD患者皮質(zhì)醇在正常范圍，而ACTH升高，需結(jié)合其他指標(biāo)綜合

7、判斷。21-OHD非經(jīng)典型患者兩種激素基本在正常范圍。3.雄激素 各雄激素測定值需按照性別、年齡和青春發(fā)育期建立的正常參照值判斷。雄烯二酮與17-OHP有較好的相關(guān)性，診斷和監(jiān)測意義最佳。DHEAS在多囊卵巢綜合征中亦可有升高。4.血漿腎素濃度或腎素活性、血管緊張素和醛固酮 腎素在21-OHD SW型升高，但診斷特異性不高。部分非失鹽型患者腎素也可升高，腎素是鹽皮質(zhì)激素替代治療中的重要監(jiān)測指標(biāo)。醛固酮低下支持失鹽型診斷，但有1/4患兒血清醛固酮可正常。5.染色體 染色體主要用于除外46，XY性發(fā)育異常疾病。6.影像學(xué) 腎上腺的B超和CT等影像學(xué)檢查有助于腎上腺腫瘤或其他腎上腺（發(fā)育不良）病變鑒

8、別。女性應(yīng)完善子宮、雙附件B超，2歲開始需檢查骨齡。7.基因診斷 21-OHD的基因診斷無論對生化診斷明確或者不明確的鑒別診斷都十分重要，并且能診斷雜合子攜帶者，對遺傳咨詢也非常重要。診斷21-OHD診斷需綜合臨床表現(xiàn)、包括17-OHP在內(nèi)的各相關(guān)激素濃度來加以判斷，基因檢測可進一步明確診斷。目前國內(nèi)較多地區(qū)已開展21-OHD的新生兒篩查，對于足跟血篩查17-OHP陽性者，需按照篩查共識操作。 NCCAH患者血清皮質(zhì)醇正常或在正常下限。ACTH正常或臨界高值。用17-OHP基礎(chǔ)值診斷具不確定性，基因檢測極其重要。鑒別診斷常見的需要與21-OHD鑒別診斷的疾病包括：1.11-羥化酶缺陷（CYP1

9、1B1基因突變） 也有高雄激素血癥，極少有出生時失鹽表現(xiàn)，常見鹽皮質(zhì)激素過多如水鈉潴留、低血鉀和高血壓等，腎素-血管緊張素水平低，孕酮與17-OHP升高。但部分患者血壓可正常，必要時需行基因檢測與21-OHD鑒別。2.17-羥化酶缺陷癥（CYP17A1基因突變） 此酶同時還具有17，20-裂鏈酶的活性，臨床表現(xiàn)為鹽皮質(zhì)激素增多的癥狀，如低血鉀、高血壓以及性激素不足的表現(xiàn)，如女性青春發(fā)育缺失，男性女性化。孕酮升高，17-OHP降低或正常。3.先天性遺傳性腎上腺發(fā)育不良 是由于NR0B1基因或SF1基因突變導(dǎo)致的先天性腎上腺皮質(zhì)功能減退，可合并性腺功能低下，其影像學(xué)多表現(xiàn)為腎上腺發(fā)育不良。4.腎上

10、腺皮質(zhì)腫瘤 腎上腺皮質(zhì)腫瘤（尤其是兒童）常以高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)起病，伴或不伴皮質(zhì)醇增多癥，甚至有17-OHP顯著升高，但ACTH明顯低下是鑒別要點。影像學(xué)證實占位病變。5.多囊卵巢綜合征 對于青春期或成年期因月經(jīng)失調(diào)或高雄激素血癥就診的女性患者，NCCAH的表現(xiàn)可與多囊卵巢綜合征有一定重疊，且多囊卵巢綜合征亦可出現(xiàn)DHEAS的升高，可通過中劑量地塞米松抑制試驗鑒別，必要時行CYP21A2基因檢測以明確診斷。治療1.治療目標(biāo) 按照21-OHD不同類型制定治療目標(biāo)。治療目標(biāo)包括替代生理需要量的糖皮質(zhì)激素，同時合理抑制高雄激素血癥，盡可能恢復(fù)正常生長發(fā)育的軌跡，達到理想的終身高，改善遠期生殖健康

11、。2.糖皮質(zhì)激素治療 氫化可的松是基礎(chǔ)用藥，需要終生的替代治療。建議分別按照患者尚在生長中和已達到成年身高情況制定方案。未停止生長者，建議用氫化可的松替代。達到成年身高后，可以給半衰期相對長的制劑，如潑尼松或地塞米松。氫化可的松替代治療方案需在參照藥物代謝動力學(xué)的原則上建立個體化方案。根據(jù)年齡設(shè)定劑量，分次給藥，根據(jù)監(jiān)測進行劑量調(diào)節(jié)。替代治療劑量和方案應(yīng)結(jié)合年齡和發(fā)育期個體化設(shè)定，并盡可能控制在最低有效劑量，避免過量對生長的抑制和發(fā)生醫(yī)源性庫欣綜合征。在應(yīng)激狀態(tài)和疾病時需對糖皮質(zhì)激素的劑量進行調(diào)整。一般兒童用量氫化可的松1015mg/m2，每日分3次口服；成人用量1525mg/d，每日分23次

12、口服。3.鹽皮質(zhì)激素治療 需要在防止失鹽危象同時，關(guān)注鹽激素敏感性的年齡變化規(guī)律及時調(diào)整劑量，避免發(fā)生醫(yī)源性高血壓。21-OHD失鹽型在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上聯(lián)用鹽皮質(zhì)激素可以減少糖皮質(zhì)激素的總量及長期不良反應(yīng)。氟氫可的松是目前唯一的鹽皮質(zhì)激素制劑，可以每日分12次服用，劑量按對鹽皮質(zhì)激素敏感性的年齡改變規(guī)律設(shè)置，根據(jù)監(jiān)測進行劑量調(diào)節(jié)。由于至今尚未有判斷療效的單一激素以及固定的切點的“金標(biāo)準(zhǔn)”，建議需結(jié)合激素和臨床指標(biāo)監(jiān)測綜合判斷，實現(xiàn)達到個體化治療的最理想目標(biāo)。一般兒童用量氟氫可的松0.050.2mg/d，每日分12次服用；成人劑量0.050.2mg/d，每日1次口服。4.生長激素和促性腺激素釋放

13、激素類似物 對于性早熟嚴重，骨齡超前明顯，預(yù)測成年身高損失較多者，可考慮生長激素治療。對于已經(jīng)發(fā)生中樞性性早熟的患者，可聯(lián)合促性腺激素釋放激素類似物。但此類藥物對于終身高的改善與患者原發(fā)病的控制、對藥物的治療反應(yīng)、對骨齡超前的程度、父母的遺傳身高等多方面因素有關(guān)，因此治療效果個體差異較大。并發(fā)癥監(jiān)測在治療過程中需要定期詢問患者的癥狀，包括糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素替代不足的癥狀，如納差、乏力、頭暈等，近期有無應(yīng)激及腎上腺危象的發(fā)生，還需要詢問有無替代過多的癥狀，如貪食、體重增加、無力等。監(jiān)測血壓、電解質(zhì)、血糖、ACTH、17-OHP、睪酮、雄烯二酮、腎素濃度或腎素活性、血管緊張素、LH、FSH等評

14、價原發(fā)病控制情況，調(diào)整糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素的劑量。此外，還需要關(guān)注糖脂代謝、骨密度等糖皮質(zhì)激素長期治療的不良反應(yīng)。對于男性患者，超過8歲應(yīng)定期監(jiān)測睪丸內(nèi)腎上腺殘余瘤（TARTs）。TARTs對21-OHD男性患者成年的生精功能有較大影響。診療流程（圖1-1） 新生兒/嬰幼兒愛迪生病陰蒂肥大青春期或成年期月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)/不孕/多毛/痤瘡/男性不育兒童期周圍性性早熟，生長加速，聲音變粗疑診21-OHDACTH興奮試驗典型生化改變：睪酮、17羥孕酮和ACTH水平升高，皮質(zhì)醇水平低或正常；嬰幼兒可能出現(xiàn)低鈉血癥和高鉀血癥CYP21A2基因檢測17-OHP不被興奮否是模棱兩可基因確診除外21-OHD或

15、雜合子糖皮質(zhì)激素或合并鹽皮質(zhì)激素治療，預(yù)防腎上腺危象定期隨訪，監(jiān)測：除定期復(fù)查激素和電解質(zhì)水平外，兒童期患者監(jiān)測身高增長速度診斷21-OHD17-OHP可被興奮圖1-1 21-羥化酶缺乏癥診療流程參考文獻Speiser PW,Azziz R,Baskin LS,et al.Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab,2010,95(9):4133-4160.Fleming L,Van Riper M,Knafl K. Management of childhood congenital adrenal hyperplasia-an integrative review of the literature. J Pediatr Health Care,2017,31(5):560-577.Anzo M,Adachi M,Onigata K,et al. Guidelines for diagnosis an