晚期肝癌系統(tǒng)治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展

1、中國(guó)是肝癌的重災(zāi)區(qū)！肝癌：世界常見，中國(guó)高發(fā)Global Cancer Statistics, 2012發(fā)病位居第6位，死亡高居第2位。2017年10月5日，JAMA腫瘤學(xué)發(fā)表了全球疾病負(fù)擔(dān)研究肝癌協(xié)作組的一項(xiàng)研究，報(bào)道了2015年全球疾病負(fù)擔(dān)研究中關(guān)于1990年至2015年全球195個(gè)國(guó)家或地區(qū)的原發(fā)性肝癌發(fā)病、死亡和健康生命損失年數(shù)的結(jié)果；26年間，肝癌（新發(fā)）病例增加了75；2015年，全球范圍內(nèi)，肝癌新發(fā)約85.4萬，死亡達(dá)81.0萬。1、JAMA Oncol, 2017.中國(guó)的發(fā)病率、死亡率有降低，但絕對(duì)人數(shù)仍在增加！國(guó)家癌癥中心：2018全國(guó)最新癌癥報(bào)告2018年2月，國(guó)家癌癥中心

2、發(fā)布了最新一期的全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù) ，肝癌發(fā)病位居第4位，死亡高居第2位。預(yù)計(jì)2015年，肝癌新發(fā)病例可達(dá)46.6萬，死亡42.2萬。 北美n= 2326 歐洲n=3673中國(guó)大陸n=8683中國(guó)臺(tái)灣n=1587 韓國(guó)n=1227 日本n=534平均年齡(SD)62(11)65(11)52(12)61(12)57(10)69(9)HCC發(fā)病相關(guān)因素, n (%)n=2243n=3466n=8538n=1580n=1172n=446HBV522(23)362(10)6575(77)987(63)884(75)64(14)HCV876(39)1590(46)255(3)489(31)112(10)2

3、84(64)ALD471(21)1290(37)416(5)66(4)110(9)59(13)NASH275(12)334(10)53(1)84(5)68(6)9(2)BCLC 分期, n(%)n=1588*n=2261*n=6501*n=1461n=1152n=4330107(7)84(4)192(3)213(15)82(7)107(25)A474(30)582(26)1973(30)810(55)290(25)206(48)B157(10)253(11)591(9)176(12)149(13)62(14)C673(42)1158(51)3606(55)250(17)605(53)53(12

4、)D177(11)184(8)139(2)12(1)26(2)5(1)Park JW, et al., Liver Int. 2015*中國(guó)大陸患者具有顯著的特征，包括發(fā)病年齡小，HBV感染多和BCLC分期晚等。原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2017年版：肝癌的臨床分期與治療路線圖/yzygj/研究藥物OS (m)TTP(m) RR(%)DCR(%)Oriental 研究（亞太人群）索拉非尼6.52.83.335安慰劑4.21.41.316SHARP 研究（歐美人群）索拉非尼10.75.5243安慰劑7.92.8132EACH研究（亞太地區(qū)）FOLFOX4方案6.42.98.252阿霉素4.91.72.7

5、32現(xiàn)有內(nèi)科治療的水平：療效有限，亟待突破Cheng AL et al. Lancet Oncology 2009;Llovet et al. NEJM 2008; Qin et al. JCO 2013.多數(shù)靶向新藥在II期研究往往獲得較好的數(shù)據(jù)，可進(jìn)入III期研究后卻紛紛以失敗告終。一線治療中，試驗(yàn)組的mOS為5.8-13.7個(gè)月；二線治療研究中，mOS為6.6-12.7個(gè)月。Ikeda M, et al. Jpn J Clin Oncol. 2017 Dec 15. 索拉非尼之后, HCC靶向新藥研究紛紛失敗系統(tǒng)治療的主要進(jìn)展瑞戈非尼多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑：VEGFR1-3， TIE-2、

6、RAF-1、BRAF、BRAFV600、KIT、RET、PDGFR和 FGFR抗血管生成作用1-3抑制主要血管生成受體：VEGFR-1, -2, 和-3; TIE-2; PDGFR; 以及FGFR-1 和-2 (通過激酶抑制)抗免疫抑制作用4,5通過抑制CSFR-1，一種在巨噬細(xì)胞分化中起重要作用的受體，破壞腫瘤免疫抗增殖作用1,3,5強(qiáng)效阻斷多種蛋白激酶，包括在細(xì)胞增殖中起重要作用的KIT、RAF和RET等抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用1,6抑制VEGFR-2和-3等在內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移中發(fā)揮重要作用的介質(zhì)。阻斷被認(rèn)為在腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用的PDGFR瑞戈非尼瑞戈非尼 160 mg p

7、o 每日1次給藥3周/停藥1周 (4周為一周期)(n=379) 安慰劑(n=194)N=573R2:1索拉非尼治療期間有記錄在案影像學(xué)進(jìn)展的HCC患者 (N=573)耐受索拉非尼治療 (在治療的最后28天內(nèi)有20天劑量400 mg/d)分層因素如下：地理區(qū)域 (亞洲 vs ROW)大血管侵犯肝外轉(zhuǎn)移ECOG PS (0 vs 1)AFP (400 ng/mL vs 400 ng/mL) AFP, 甲胎蛋白; BSC, 最佳支持療法; ECOG PS, 東部腫瘤合作組體力狀況評(píng)分; ROW, 世界其他地區(qū)Bruix J, et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):

8、56-66. RESORCE（NCT01774344）：研究設(shè)計(jì)納入來自北美洲、南美洲、歐洲、澳大利亞和亞洲地區(qū)21 個(gè)國(guó)家的152 個(gè)中心中國(guó)大陸及臺(tái)灣地區(qū): 共有32 家中心參加了研究，共入組了156例HCC患者（137+19例）所有患者均接受最佳支持治療治療直到患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展、死亡或不能耐受的毒性反應(yīng)瑞戈非尼(n=379)安慰劑(n=194)12 個(gè)月45 (40-51)29 (22-37)18 個(gè)月 30% (25-36)15%(9-22)24 個(gè)月21% (15-26)11%(5-17)30 個(gè)月16%(10-22)9%(3-15)存活率, % (95% CI)2瑞戈非尼(n=37

9、9)安慰劑(n=194)中位 OS10.6個(gè)月(9.1, 12.1)7.8個(gè)月(6.3, 8.8)HR: 0.63 (95% CI, 0.50-0.79); P0.0001死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 37% 瑞戈非尼 (n=379)安慰劑 (n=194)隨機(jī)化后時(shí)間(月)存活率(%)Bruix J, et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66. 瑞戈非尼首個(gè)被證實(shí)二線OS顯著獲益主要終點(diǎn)：OS亞組風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI)n/事件風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI)年齡組： 65歲315/2530.64 (0.50, 0.83) 65歲259/2060.68 (0.51, 0.9

10、0)男性504/4050.63 (0.51, 0.77)女性69/540.79 (0.45, 1.38)地理區(qū)域：亞洲216/1770.62 (0.45, 0.84) 世界其他地區(qū)357/2820.66 (0.51, 0.84)ECOG評(píng)分: 0377/2870.60 (0.47, 0.76)1196/1720.72 (0.52, 0.99)AFP: 400 ng/mL324/2520.64 (0.49, 0.86)400 ng/mL249/2070.65 (0.50, 0.92)Child-Pugh評(píng)分: A5362/2720.60 (0.47, 0.78)A6199/1770.70 (0.

11、52, 0.95)肝外擴(kuò)散 (EHS): 否161/1290.89 (0.62, 1.30) 是412/3300.57 (0.46, 0.72)大血管侵犯 (MVI): 否409/3150.63 (0.50, 0.79)是164/1440.66 (0.46, 0.98)乙型肝炎: 否357/2910.71 (0.56, 0.90) 是216/1680.55 (0.40, 0.76)丙型肝炎: 否454/3590.60 (0.48, 0.74) 是119/1000.85 (0.56, 1.29)酒精攝入: 否428/3390.59 (0.47, 0.74) 是145/1200.78 (0.54,

12、 1.12)瑞戈非尼更好0.01.01.50.5安慰劑 更好*2017年1月23日AFP, 甲胎蛋白; CI, 置信區(qū)間; ECOG PS, 東部腫瘤合作組體力狀況評(píng)分; OS, 總生存期Bruix J, et al. Presented at the ESMO 2017; Barcelona, Spain.RESORCE在預(yù)設(shè)亞組中觀察到一致的OS獲益OS在預(yù)設(shè)的各個(gè)亞組中觀察到一致的獲益瑞戈非尼(n=379)安慰劑(n=194)中位PFS3.1個(gè)月(2.8, 4.2) 1.5個(gè)月(1.4, 1.6)HR: 0.46 (95% CI, 0.37-0.56); P0.0001疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)

13、降低 54% 瑞戈非尼 (n=379)安慰劑 (n=194)PFS率 (%)隨機(jī)化后時(shí)間(月)mRECIST瑞戈非尼 n = 379安慰劑 n = 194最佳總緩解* 完全緩解 (CR)1% (2; 1-2)0 部分緩解 (PR)10% (38; 7-14)4% (8; 2-8) 疾病穩(wěn)定54% (206; 49-59)32% (62; 26-39) 非CR/非PD1%(1; 0-2)0 PD23% (86; 19-27)56% (108; 48-63) 不可評(píng)估5% (19; 3-8)4% (8; 2-8) 未評(píng)估7% (27; 5-10)4% (8; 2-8)臨床進(jìn)展23% (86; 19

14、-27)21% (40;15-27)客觀緩解(CR + PR)*11% (40) 4% (8) 疾病控制*65% (247) 36% (70) RESORCE中位PFS增加一倍次要終點(diǎn)：PFS一線索拉非尼進(jìn)展序貫二線瑞戈非尼*瑞戈非尼治療患者死亡總生存(OS) 瑞戈非尼:10.6個(gè)月開始索拉非尼治療瑞戈非尼治療必須在索拉非尼進(jìn)展后10周內(nèi)開始患者在接受索拉非尼治療的最后20天或28天里接受索拉非尼的劑量應(yīng)400mg/天，Child-Plugh A，ECOG：0或1在序貫瑞戈非尼治療的患者中從開始索拉非尼治療到患者死亡總生存期達(dá)26個(gè)月RESORCE探索性研究：序貫治療全程OS達(dá)26個(gè)月Finn

15、 RS, et al. 2017 ASCO-GI Abstract 344.RESORCE探索性分析研究證實(shí)N-S序貫mOS達(dá)26個(gè)月治療中的不良事件與藥物相關(guān)的不良事件瑞戈非尼 n=374安慰劑n=193瑞戈非尼n=374安慰劑n=193任意級(jí)別 3級(jí) 4級(jí)任意級(jí)別 3級(jí) 4級(jí)任意級(jí)別 3級(jí) 4級(jí)任意級(jí)別 3級(jí) 4級(jí)HFSR53%13%NA8%1%NA52%13%NA7%1%NA疲勞41%9%NA32%5%NA30%6%NA19%2%NA高血壓31%15%1%6%5%023%13%1%5%3%0膽紅素升高29%10%1%18%8%3%19%6%1%4%2%0AST 升高25%10%1%20%

16、10%2%13%4%1%8%5%1%腹水16%4%016%6%02%1%01%1%0貧血16%4%1%11%5%1%6%1%1%1%1%0低磷酸鹽血癥10%8%1%2%2%06%4%1%1%1%0脂肪酶增加7%5%2%3%2%05%4%1%2%1%0AST，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶; HFSR，手足皮膚反應(yīng); NA，不適用（NCI-CTCAE v4.03） RESORCE 研究結(jié)果：不良反應(yīng)RESORCE研究結(jié)論RESORCE研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，表明瑞戈非尼對(duì)于前期索拉非尼治療進(jìn)展后的HCC患者的OS改善有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了37% (HR 0.63; 95% CI 0.500

17、.79 P0.0001)mOS 10.6個(gè)月 vs7.8個(gè)月 在預(yù)先定義的亞組都有生存獲益瑞戈非尼組的PFS和TTP都有顯著的改善，且在預(yù)先設(shè)定的亞組也有獲益不良事件是可控的，且與已知的安全性一致2017年4月27日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)瑞戈非尼新增適應(yīng)癥：用于治療索拉非尼經(jīng)治的HCC患者；2017年12 月12 日，CFDA也批準(zhǔn)了同一適應(yīng)癥。REFLECT 研究：侖伐替尼對(duì)比索拉非尼用于一線治療不可切除肝癌的期臨床研究種酪氨酸激酶的高選擇受體VEGFR1-3, FGFR1-4, KIT, RET and PDGFRs。REFLECT研究：隨機(jī)、陽(yáng)性藥對(duì)照、開放性、非劣效的全球多中心期臨床研究分層

18、因素:地區(qū)（亞太地區(qū)與西方國(guó)家）門靜脈入侵和/或肝外擴(kuò)散（是或否）ECOG-PS（0 或 1分）體重（60kg或60kg）侖伐替尼（N =478）12mg（體重60kg）或8mg（體重60kg）QD索拉非尼（n = 476）400mg BID不可切除的肝癌患者（N = 954）未接受過任何全身化療BCLC B或C期根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)至少有一處靶樣器官Child-Pugh評(píng)分 A級(jí)ECOG-PS 0或1分良好的組織功能排除50肝占位，明顯膽管浸潤(rùn)，門靜脈主干有浸潤(rùn)的患者隨機(jī)1:1主要目的：總生存期次要目的： - 研究者采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)PFS, TTP, ORR - 生活質(zhì)量：歐洲癌

19、癥研究和治療組織的QLQ-C30及肝細(xì)胞癌特異性QLQ-HCC18 - 安全性和耐受性 - 藥代動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)/ 藥效評(píng)估生存期隨訪19患者特征-1類別亞組總?cè)巳褐袊?guó)大陸臺(tái)灣香港侖伐替尼(N=478)索拉非尼(N=476)侖伐替尼(N=144)索拉非尼(N=144)平均年齡（歲）61.361.255.657.2性別, n (%)男性405 (85)401 (84)127 (88)117 (81)女性73 (15)75 (16)17 (12)27 (19)地域, n (%)西方157 (33)157 (33)00亞太321 (67)319 (67)144 (100)144 (100)體重(k

20、g) 60, n (%)153 (32)146 (31)54 (38)52 (36) 60, n (%)325 (68)330 (69)90 (63)92 (64)ECOG PS, n (%)0304 (64)301 (63)64 (44)66 (46)1174 (36)175 (37)80 (56)78 (54)MVI和/或EHS,n (%)是329 (69)336 (71)95 (66)92 (64)否149 (31)140 (29)49 (34)52 (36)Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，n (%)A475 (99)471 (99)144 (100)144 (100)B3 (1)5 (1

21、)00BCLC分期,n (%)B: 中期104 (22)92 (19)21 (15)24 (17)C: 晚期374 (78)384 (81)123 (85)120 (83)患者特征-2類別亞組總?cè)巳褐袊?guó)大陸臺(tái)灣香港侖伐替尼(N=478)索拉非尼(N=476)侖伐替尼(N=144)索拉非尼(N=144)每例患者累及的疾病部位, n (%)1207 (43)207 (44)66 (46)70 (49)2167 (35)183 (38)52 (36)50 (35)3103 (22)86 (18)26 (18)24 (17)慢性肝病的病因, n (%)乙肝251 (53)228 (48)119 (83

22、)112 (78)丙肝91 (19)126 (27)8 (6)10 (7)酒精性肝炎36 (8)21 (4)01 (1)其它38 (8)32 (7)4 (3)5 (4)未知62 (13)69 (15)13 (9)16 (11)基線AFP水平(ng/mL), n (%)200 ng/mL255 (53)286 (60)65 (45)86 (60)200 ng/mL222 (46)187 (39)79 (55)58 (40)基線AFP水平中位數(shù)(ng/mL)133.171.2267.172.7同時(shí)進(jìn)行全身抗病毒治療（乙肝或丙肝）的患者數(shù), n (%)163 (34)149 (31)69 (48)6

23、4 (44)注：AFP甲胎蛋白主要研究終點(diǎn)：OS總?cè)巳褐袊?guó)亞組次要研究終點(diǎn)：PFS總?cè)巳褐袊?guó)亞組次要終點(diǎn)：TTP總?cè)巳褐袊?guó)亞組基于mRECIST客觀緩解率分析: 總?cè)巳号c中國(guó)亞組人群CR, 完全緩解; NE, 沒有評(píng)估; ORR, 客觀緩解率; PD, 疾病進(jìn)展; PR, 部分緩解; SD, 疾病穩(wěn)定; DCR, 疾病控制率. ORR 包括 CR + PR, 評(píng)價(jià)參考改良的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn); 持續(xù)性的 SD 為疾病穩(wěn)定超過23周; DCR 包括CR + PR + SD ，*p值沒有經(jīng)多種測(cè)試校正總?cè)巳褐袊?guó)大陸+臺(tái)灣+香港侖伐替尼(N=478)索拉非尼(N=476)侖伐替尼 (N=144)索拉

24、非尼(N=144) ORR, n (%) 115 (24.1) 44 (9.2) 31 (21.5) 12 (8.3)95% CI20.2-27.96.6-11.814.8-28.23.8-12.8Odds Ratio (95% CI)3.13 (2.15-4.56)p0.000013.17 (1.54-6.53)*p=0.00137CR 6 (1.3) 2 (0.4)1 (0.7)0PR 109 (22.8) 42 (8.8)30 (20.8)12 (8.3)SD 245 (51.3) 244 (51.3)81 (56.3)70 (48.6)Durable SD 166 (34.7) 139

25、 (29.2)64 (44.4)43 (29.9)PD 72 (15.1) 147 (30.9)22 (15.3)51 (35.4)Unknown/NE 46 (9.6) 41 (8.6)10 (6.9)11 (7.6)DCR360 (75.3)288 (60.5)112 (77.8)82 (56.9)95% CI71.4-79.256.1-64.971.0-84.648.9-65.0Odds Ratio (95% CI)2.02 (1.52, 2.68)p0.000012.70 (1.60, 4.57) p=0.00018試驗(yàn)給藥: 總?cè)巳号c中國(guó)亞組人群總?cè)虢M患者中國(guó)大陸+臺(tái)灣+香港侖伐替尼

26、(N = 476)索拉非尼(N = 475)侖伐替尼(N = 144)索拉非尼(N = 144)中位治療時(shí)間(月)5.73.78.33.6平均劑量強(qiáng)度8mg/day12mg/day8mg/day12mg/day7.0 mg10.5 mg663.8 mg7.5 mg11.0 mg720.4 mg計(jì)劃的起始劑量平均百分比87.7 %87.5 %83.0 %93.7 %91.7 %90.1 %治療期間不良事件概述: 總?cè)巳号c中國(guó)亞組人群總?cè)虢M患者中國(guó)大陸+臺(tái)灣+香港侖伐替尼(N = 476)n (%)索拉非尼(N = 475)n (%)侖伐替尼(N = 144)n (%)索拉非尼(N = 144)n

27、 (%)治療期間不良事件 (TEAEs)所有TEAEs470 (99)472 (99)139 (97)144 (100)治療相關(guān)的TEAEs447 (94)452 (95)130 (90)135 (94) 所有3級(jí)不良事件357 (75)316 (67)90 (63)90 (63) 治療相關(guān)3級(jí)TEAEs270 (57)231 (49)64 (44)59 (41)所有嚴(yán)重不良事件205 (43)144 (30)47 (33)32 (22)治療相關(guān)嚴(yán)重TEAEs84 (18)48 (10)17 (12)12 (8)劑量調(diào)整治療相關(guān)TEAEs導(dǎo)致的劑量減少176 (37)181 (38)31 (2

28、2)33 (23)治療相關(guān)TEAEs導(dǎo)致的劑量減少或給藥暫停252 (53)236 (50)52 (36)49 (34) 治療相關(guān)TEAEs導(dǎo)致的停藥42 (9)34 (7)7 (5)7 (5)發(fā)生頻率較高的TEAEs(總?cè)巳褐谐霈F(xiàn)比例15%): 總?cè)巳号c中國(guó)亞組人群不良事件, %總?cè)虢M患者中國(guó)大陸+臺(tái)灣+香港侖伐替尼 (n = 476)索拉非尼 (n = 475)侖伐替尼 (n = 144)索拉非尼 (n = 144)所有 3級(jí)所有3級(jí)所有 3級(jí)所有 3級(jí)高血壓4223301440223015腹瀉394464322424食欲下降345271223190體重減輕318223326241疲勞30

29、4254282201手足綜合征2735211241497蛋白尿25611223691言語障礙24112015040惡心2011418181血小板減少1861232810173腹痛172183121132甲狀腺功能減退160 20 11010嘔吐161816172便秘161110 6180天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高1451782482610皮疹100 161130140脫發(fā)30 (N/A)250 (N/A)4 0 (N/A)230 (N/A)N/A, 不適用REFLECT研究結(jié)論在主要終點(diǎn)OS上，侖伐替尼療效非劣于索拉非尼（13.6月 vs.12.3月)；在PFS、TTP和RR均取得了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義與臨

30、床意義的顯著改善。在安全性方面，侖伐替尼與索拉非尼均與之前的報(bào)道結(jié)果一致。對(duì)于中國(guó)亞組患者（大陸、臺(tái)灣、香港），觀察到更加顯著的療效：侖伐替尼組mOS 15.0月，索拉非尼組 10.2月 (HR: 0.73; 95%CI, 0.55-0.96)；侖伐替尼相對(duì)于索拉非尼，PFS、TTP和RR具有臨床意義的顯著改善；研究結(jié)果表明，侖伐替尼將是全球特別是中國(guó)大陸、臺(tái)灣和香港晚期HCC患者可選擇的一個(gè)新的治療藥物。2018-03-23，衛(wèi)材（Eisai）與默沙東（MSD）宣布其新藥LENVIMA（lenvatinib mesylate）在日本獲批，用于不可切除的肝細(xì)胞癌的治療。卡博替尼 Cabozan

31、tinib小分子多激酶抑制劑：VEGFR2、c-Met、RET、Kit、Flt-1/3/4、Tie2、AXLFDA已經(jīng)批準(zhǔn)用于甲狀腺髓樣癌、腎癌二線卡博替尼治療晚期肝癌的II期研究入組41例患者，12周的RR是5%（2例PR），DCR 66%，中位PFS在索拉非尼未治（n=19）和索拉非尼經(jīng)治（n=22）的患者中分別為4.2個(gè)月和5.5個(gè)月，所有患者的中位OS是11.5個(gè)月?？ú┨婺?0 mg BID 安慰劑接受過包括索拉非尼在內(nèi)不超過兩種系統(tǒng)治療的晚期HCC患者ECOG 0-1分肝功能Child A級(jí)N= 720R2:1全球19個(gè)國(guó)家的100多 個(gè)中心主要終點(diǎn)OS，次要終點(diǎn)ORR、PFS所有

32、患者均接受最佳支持治療治療直到患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展、死亡或不能耐受的毒性反應(yīng)患者基線特征：兩組均衡一致既往治療情況：30%除索拉非尼外接受過其他系統(tǒng)治療OS和PFS既往僅接受過索拉非尼治療患者的OS和PFS不良反應(yīng)和耐受性主要的不良反應(yīng)是手足皮膚反應(yīng)和高血壓，乏力，腹瀉；62%的患者需要?jiǎng)┝肯抡{(diào)，16%患者因AE停止治療CELESTIAL研究結(jié)論卡博替尼顯著改善既往系統(tǒng)治療進(jìn)展后的晚期肝癌患者的OS；PFS和RR、DCR也較安慰劑組明顯延長(zhǎng)和提高；安全性好，因治療相關(guān)不良反應(yīng)而引起的停藥的比率較低；卡博替尼為此類肝癌患者提供了一個(gè)新的治療選擇。雷莫蘆單抗（Ramucirumab）Ramucirum

33、ab是一種可與人VEGFR-2以高親和力結(jié)合的全人源IgG1單克隆抗體。已獲得FDA批準(zhǔn)，用于晚期胃癌或GEJ腺癌、非小細(xì)胞肺癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。REACH：Ramucirumab二線治療晚期HCC的 III期研究直到疾病進(jìn)展患者人群由于疾病進(jìn)展或毒性/不耐受，患者停止索拉非尼治療Child-Pugh A級(jí)ECOG PS 0/1無腦轉(zhuǎn)移分層：地理區(qū)域肝病病因Ramucirumab 8mg/kg，每?jī)芍芤淮?最佳支持治療（BSC）安慰劑，每?jī)芍芤淮?BSCN = 565篩選隨機(jī)分組每6周評(píng)估腫瘤生存期隨訪安全性隨訪主要研究終點(diǎn)：OSAndrew X Zhu, et al. Lancet Onco

34、l, 2015.43REACH：按亞組劃分的總生存期森林圖OS：基線甲胎蛋白 或 400 ng/mLRamucirumab(N=119)安慰劑(N=131)中位值，月(95% CI)7.8 (5.8, 9.3)4.2 (3.7, 4.8)HR (95% CI)0.674 (0.508, 0.895)P-值 (對(duì)數(shù)秩)0.0059Ramucirumab (N=160)安慰劑 (N=150)中位值，月(95% CI)10.1 (8.7, 12.3)11.8 (9.9, 13.1)HR (95% CI)1.093 (0.836, 1.428)P-值 (對(duì)數(shù)秩)0.5059AFP 400 ng/mL

35、AFP 400 ng/mLREACH-2研究分層因素：ECOG PS大血管侵犯Ramucirumab8 mg/kg，每2周一次 安慰劑每2周一次2:1隨機(jī)分組主要終點(diǎn)OS次要終點(diǎn)PFS、TTP、ORR（RECIST 1.1）驗(yàn)證性研究，是在既往索拉非尼治療不耐受或治療后進(jìn)展的晚期HCC患者中，基線AFP 400 ng/mL，比較Ramucirumab與安慰劑的OS2018-04-04，禮來宣布REACH-2研究達(dá)到主要終點(diǎn)肝癌系統(tǒng)化療發(fā)展歷程1940s1950-1970s1970-1980s2000s1980-1990s1943年，氮芥用于治療淋巴瘤，MTX治療ALL，揭開了現(xiàn)代腫瘤化療序幕5

36、0年代CTX，5-Fu合成成功，開創(chuàng)腫瘤化療第二個(gè)里程碑60年代，開始聯(lián)合化療ADM、DDP應(yīng)用于臨床，使化療從姑息性向根治性目標(biāo)邁進(jìn)，化療方案日趨完善現(xiàn)代化療的啟動(dòng)和發(fā)展進(jìn)入21世紀(jì)，化療不良反應(yīng)和耐藥性，引起學(xué)術(shù)界對(duì)于化療療效和必要性爭(zhēng)議90年代 紫杉類和吉西他濱、奧沙利鉑等化療藥物等應(yīng)用于臨床，進(jìn)一步提高臨床療效20世50年代起，化療開始用于肝癌治療，5-Fu是第一個(gè)用于肝癌化療的藥物20世70年代起，ADM成為約定俗成的肝癌化療用藥70年代末ADM+5-FU 聯(lián)合方案應(yīng)用于肝癌治療20世80年代起，開始含鉑化療方案用于肝癌系統(tǒng)化療的研究2010年，EACH研究等，證實(shí)FOLFOX方案系

37、統(tǒng)化療可給患者帶來生存獲益奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療成為中國(guó)晚期HCC的重要選擇首次證明系統(tǒng)化療可以為中國(guó)晚期HCC患者帶來客觀療效及生存獲益。為進(jìn)一步開展針對(duì)中國(guó)和亞太地區(qū)HCC的臨床研究提供經(jīng)驗(yàn)、依據(jù)和希望。價(jià)格低廉，醫(yī)保報(bào)銷，大多數(shù)患者能夠承擔(dān) 2013.3.12 CFDA批準(zhǔn)了治療肝癌的新適應(yīng)證原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）推薦用于治療晚期HCCPROOF研究：上市后IV期臨床研究腫瘤免疫治療：帶來希望應(yīng)用免疫學(xué)原理和方法，提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性和對(duì)效應(yīng)細(xì)胞殺傷的敏感性，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，并應(yīng)用免疫細(xì)胞和效應(yīng)分子輸注宿主體內(nèi)，協(xié)同機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長(zhǎng)。過去：緩

38、解癥狀，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間；現(xiàn)在和將來：向著“治愈”邁進(jìn)？Super-Survivor Anti-CTLA-4CD19-CAR-TAnti-PD-1HCC的免疫治療干擾素CIK，TIL，CAR-T，NK基于RNA、多肽、蛋白質(zhì)或DC細(xì)胞Anti-CTLA4 mAbsAnti-PD1 mAbs Anti-LAG3 mAbsAnti-GPC3 mAbsoncolytic virusJX-594 52Nivolumab Nivolumab是一個(gè)全人源化 IgG4抗PD-1單克隆抗體，選擇性阻斷PD-1和PD-L1/PD-L2聯(lián)接，恢復(fù)T細(xì)胞針對(duì)腫瘤細(xì)胞的的免疫活性。Checkmate040研

39、究設(shè)計(jì)主要研究終點(diǎn)：安全性和耐受性（ESC）ORR（EXP）*次要研究終點(diǎn)：ORR（ESC）*疾病控制率至緩解時(shí)間緩解持續(xù)時(shí)間總生存期其它：生物標(biāo)志物評(píng)估ESC，劑量爬坡；EXP，劑量擴(kuò)展；*使用RECIST v1.1基線特征患者未用索拉非尼組（ESC+EXP）N=80已用索拉非尼組ESC N=37已用索拉非尼組EXP N=145年齡，均值（范圍）65(20-83)58(22-79)63(19-81)男，n（%）68(85)27(73)112(77)種族 白人 亞洲人 黑人/其它46(58)28(35)6(8)20(54)16(43)1(3)67(46)75(52)3(2)BCLC分期，n(%

40、) B C7(9)72(90)3(8)33(89)14(10)129(89)肝外轉(zhuǎn)移，n(%)49(61)26(70)103(71)侵犯血管，n(%)27(34)14(38)41(28)HCC病因?qū)W，n（%） HCV感染 HBV感染 未感染25(31)8（10）47（59）5（14）15（41）17（46）30（21）43（30）72（50）Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，n（%） 5 6 658（73）20（25）2（3）34（92）3（8）097（67）46（32）2（1）AFP400ug/L，n（%）27（34）12（32）55（38）腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)，n(%) 1% 1% 無法確

41、定11(14)56(70)13(16)9(24)26(70)2(5)25（17）102（70）18（12）自HCC診斷至開始用nivolumab的時(shí)間，中位(范圍)，年0.8（0.1-10.3）1.8（0.4-11.8）2.2（0.0-24.6）55所有患者（262例）：RR 16.8%（19.8%）,DCR 54.9%（62.6%） 索拉非尼未治的患者中位OS：28.6月索拉非尼經(jīng)治的患者中位OS：15.0月（ESC）和15.6月（EXP）亞洲索拉非尼經(jīng)治的患者中位OS：14.9月觀察到的腫瘤緩解與病因?qū)W狀況和PD-L1表達(dá)均不相關(guān)Nivolumab的總體安全性與在其它類型的腫瘤中一樣，沒有

42、發(fā)現(xiàn)新的安全問題3-4級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率30%患者, n (%)未感染者(n = 113)HCV感染(n = 50)HBV感染(n = 51)所有隊(duì)列擴(kuò)展階段(N = 214)任何等級(jí)3/4級(jí)任何等級(jí)3/4級(jí)任何等級(jí)3/4級(jí)任何等級(jí)3/4級(jí)任何治療相關(guān)性AE (TRAE)84 (74) 22 (19) 40 (80) 15 (30) 35 (69) 3 (6) 159 (74)40 (19)TRAEs ( 5%)疲乏34 (30) 2 (2) 8 (16) 1 (2) 7 (14) 049 (23) 3 (1) 瘙癢18 (16)014 (28)1 (2) 13 (25) 0 45 (21)

43、1 (1)皮疹16 (14)2 (2)9 (18)08 (16)033 (15)2 (1)腹瀉19 (17)2 (2)5 (10)03 (6) 1 (2) 27 (13) 3 (1)惡心10 (9)06 (12) 01 (2)017 (8) 0口干9 (8)02 (4)02 (4) 013 (6)0食欲下降6 (5)02 (4) 1 (2)3 (6) 011 (5) 1 (1) 實(shí)驗(yàn)室 TRAEs ( 5%)AST 升高9 (8)4 (4)6 (12)5 (10) 1 (2) 016 (7)9 (4) ALT 升高7 (6)2 (2)7 (14) 3 (6)3 (6) 017 (8) 5 (2

44、)劑量爬坡階段48例患者, n (%)任何等級(jí)3/4級(jí)任何治療相關(guān)性AE (TRAE)40 (83)12 (25)TRAEs ( 10%患者)瘙癢9 (19) 0皮疹11 (23) 0腹瀉5 (10)0食欲下降5 (10) 0實(shí)驗(yàn)室 TRAEs ( 10% 患者)AST 升高10 (21) 5 (10)ALT 升高7 (15)3 (6) 脂肪酶升高10 (21) 6 (13)淀粉酶升高9 (19)2 (4)通過延長(zhǎng)的隨訪期證明，在未用和已用索拉非尼的患者中，無論何種病因，Nivolumab均表現(xiàn)出有臨床意義的有效性早期：56%（未用索拉非尼）和64%（索拉非尼經(jīng)治）的緩解發(fā)生在前3個(gè)月持續(xù)：中

45、位緩解持續(xù)時(shí)間（DORs）為17個(gè)月（未用索拉非尼）和19個(gè)月（索拉非尼經(jīng)治）長(zhǎng)期生存：18個(gè)月的生存率在未用索拉非尼的患者達(dá)57%，索拉非尼經(jīng)治的患者為44%Nivolumab所有患者中的安全譜，與在其它類型腫瘤中所觀察到的一致沒有觀察到新的安全問題CheckMate 040 劑量爬坡 & 隊(duì)列擴(kuò)展59美國(guó)FDA批準(zhǔn)Nivolumab 二線治療HCC2017年5月24日，美國(guó)FDA授予BMS的Nivo (Opdivo)申請(qǐng)優(yōu)先審批資格； 9月23日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)其二線治療肝細(xì)胞癌的適應(yīng)癥。/web-exclusives/fda-approves-nivolumab-for-hepatoce

46、llular-carcinomaNivolumab對(duì)比索拉非尼一線治療晚期HCC的III期臨床研究：CheckMate-459分層：病因，血管侵襲和或肝外轉(zhuǎn)移、區(qū)域晚期HCC未接受過系統(tǒng)治療Nivolumab 240mg IV 30min Q2W索拉非尼 400mg PO BID不可耐受毒性或疾病進(jìn)展隨訪主要終點(diǎn)： OS、TTP(RECIST v1.1)次要終點(diǎn)：ORR、 PFS 、PD-L1表達(dá)入組標(biāo)準(zhǔn)： 組織確認(rèn)HCC HCC不適合手術(shù)和或局部治療 外科和或局部治療后進(jìn)行性疾病對(duì)于肝癌局部治療后進(jìn)展的患者，局部治療必須在篩選之前4周完成 Child-Pugh A ECOG 0 - 1 無感

47、染HCC組，HBV-HCC組 or HCV-HCC組 21國(guó)家地區(qū)/125家中心/ct2/show/NCT01658878?term=NCT01658878&rank=1PembrolizumabFDA已批準(zhǔn)用于：轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部腫瘤、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌，結(jié)直腸癌；高水平微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR) 晚期實(shí)體瘤。2L HCC患者ECOG PS 0-1C-P A 級(jí)R2:1Pem 200mg 安慰劑 Q3W+BSC影像評(píng)估Q6W隨訪(安全性 /生存期)治療停止疾病進(jìn)展不可接受的AE并發(fā)疾病撤銷知情

48、同意治療依從性不佳完成35次治療分層既往治療(索拉非尼 vs. 化療)大血管侵犯: (是 vs.否)病因?qū)W (HBV vs. 其它 (HCV, 非感染)患者分配80%來自中國(guó); 20%來自其它亞洲國(guó)家MK3475 - Keynote 394：Pembrolizumab 聯(lián)合最佳支持治療對(duì)比安慰劑聯(lián)合最佳支持治療作為二線治療用于既往接受過全身治療的亞洲晚期肝細(xì)胞癌受試者的隨機(jī)、雙盲、III 期研究Tremelimumab細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）是T細(xì)胞活化的關(guān)鍵抑制因子1 阻斷T細(xì)胞上的CTLA-4受體 增強(qiáng)和延長(zhǎng)天然T細(xì)胞活化 全長(zhǎng)人IgG2抗體，半衰期為22天 至今已開展了

49、31項(xiàng)臨床試驗(yàn)2002年，首次臨床試驗(yàn)入選開始 注冊(cè)項(xiàng)目專注于黑色素瘤已有超過1200名患者入選臨床研究，證明其可控的安全性特征Pardoll DM, et al. Nature Rev Cancer. 2012;12:252-264.隨機(jī)、開放性，多中心的 I/II期分層研究Stage 1未感染 病毒者 HCV患者Stage 2HBV患者 RP2DDurvalumab20 mg/kg Q4W +Tremelimumab1 mg/kg Q4WDurvalumab20 mg/kg Q4WTremelimumab10 mg/kg Q4W x 7,then every 3 mos*入組人群：未經(jīng)免疫

50、治療，索拉非尼治療失?。ㄊ《x為：進(jìn)展、不耐受或拒絕）的不可切除HCC患者主要研究終點(diǎn)：AEs, SAEs, DLTs次要研究終點(diǎn)：ORR, DoR, OS, PD-L1 表達(dá)Abou-Alfa G, et al. ASCO 2016. Abstract TPS3103.ClinicalT. NCT02519348.評(píng)估不可行手術(shù)切除的HCC受試者接受MEDI4736與Tremelimumab單藥和聯(lián)合治療的安全性、耐受性和臨床活性國(guó)產(chǎn)PD-1單抗JS001003SHR1210IBI308BGB-A317SHR-1210 HCC：開放、雙臂、II期SHR-1210 3mg/kg IV Q2W

51、SHR-1210 3mg/kg IV Q3W1:1R主要入組標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)組織學(xué)確認(rèn)的晚期HCC患者既往至少經(jīng)過一個(gè)系統(tǒng)性治療Child-Pugh A或B (7)至少有一個(gè)可測(cè)量病灶ECOG 0-1(N=220)直到疾病進(jìn)展、不可耐受的毒性反應(yīng)、或撤回知情主要終點(diǎn):ORR6個(gè)月OS率任一終點(diǎn)達(dá)到啟動(dòng)III期免疫治療已進(jìn)入2.0時(shí)代：精確，聯(lián)合，多樣化Nat Rev Drug Discov. 2016 Apr;15(4):235-47.例如：溶瘤病毒聯(lián)合PD-1單抗，CTLA-4單抗聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗不同免疫治療的互相聯(lián)合 APM = antigen processing machinery; TAA = tumor-associated antigen.Adapted from Hodge JW, Semin Oncol 2012; 39: 323; Drake CG, Ann Oncol 2012; 23 Suppl 8: viii41; Mnard et al, Cancer Immunol Immunother 2008; 57: 1579; Hannani et al, Cancer J 2