在指南與實(shí)踐中加深對(duì)危重病人侵襲性真菌感染的認(rèn)識(shí)

1、PAGE PAGE 4在指南與實(shí)踐中加深對(duì)危重病人侵襲性真菌感染的認(rèn)識(shí)Insights into invasive fungal infections in patients with critical illness: Interactions between guidelines and practice翁心華 朱利平(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科 200040)隨著骨髓移植、實(shí)體器官移植、腫瘤化療、大劑量廣譜抗菌藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用，以及糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用等因素，侵襲性真菌感染(IFI)的患病率和病死率顯著上升。為此，近年來(lái)在此領(lǐng)域也有較多新進(jìn)展，如診斷方面建立了肺部高分辨CT早期

2、診斷侵襲性肺曲霉病，開(kāi)展了血清曲霉特異性抗原檢測(cè)(半乳甘露聚糖試驗(yàn), GM試驗(yàn))，以及血清真菌特異性抗原檢測(cè)(13)-D葡聚糖試驗(yàn)，BG試驗(yàn)，為IFI的早期診斷提供了可能。與此同時(shí)，新型抗真菌藥物的不斷問(wèn)世，如兩性霉素B的脂質(zhì)制劑、伊曲康唑的水溶制劑、伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬凈等，為IFI的有效治療帶來(lái)了希望。在此基礎(chǔ)上，歐美、澳洲、日本等國(guó)相繼出臺(tái)并更新IFI治療指南，我國(guó)血液病學(xué)、呼吸學(xué)科及危重病學(xué)科也先后制訂和更新相應(yīng)的治療原則和指南，為提高對(duì)IFI的認(rèn)識(shí)與交流，降低其患病率和病死率起到關(guān)鍵性作用。盡管如此，侵襲性真菌感染仍然是我們目前所面臨的重大挑戰(zhàn)。本文就目前IFI的治療指南與實(shí)踐

3、，重點(diǎn)討論以下幾點(diǎn)認(rèn)識(shí)。一、經(jīng)驗(yàn)性治療與先發(fā)治療的有機(jī)統(tǒng)一所謂經(jīng)驗(yàn)性治療，在血液病學(xué)科是指在免疫缺陷、長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后，出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，廣譜抗菌藥物治療7天無(wú)效者，或起初有效，但37d后再出現(xiàn)發(fā)熱，在積極尋找病因同時(shí)，可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌藥物治療1。在呼吸病和危重病學(xué)科也有類似的定義，主要是針對(duì)擬診病人在未獲得微生物學(xué)依據(jù)，且廣譜抗菌藥物治療無(wú)效時(shí)，給予積極地抗真菌藥物治療2,3。先發(fā)治療則是指臨床診斷病人已經(jīng)具備微生物學(xué)分泌物或體液真菌培養(yǎng)，和（或）血液真菌抗原及其他血清免疫學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性證據(jù)，但尚無(wú)無(wú)菌體液或組織病理學(xué)確診證據(jù)時(shí)所采取的治療策略。由此可見(jiàn)，先發(fā)治療要較經(jīng)驗(yàn)性治療針對(duì)性更

4、強(qiáng)，可避免過(guò)早治療很有可能并非真菌感染而導(dǎo)致的過(guò)度治療，所以目前更傾向于先發(fā)治療。但有時(shí)若等到完全明了后再治療，會(huì)錯(cuò)過(guò)治療窗口，達(dá)不到滿意的療效，甚或延誤病機(jī)導(dǎo)致死亡，因而在臨床實(shí)踐中治療時(shí)機(jī)的把握有時(shí)確實(shí)很難。我們?cè)趯?shí)踐工作中體會(huì)到一點(diǎn)，就是在做出決策前，對(duì)病人的高危因素和病情危重程度作一評(píng)估非常重要。對(duì)于極度高危且病情危重病人，由于一旦出現(xiàn)IFI，病死率極高，而早期診斷又非常困難，此時(shí)宜采用經(jīng)驗(yàn)性治療，甚至早期經(jīng)驗(yàn)性治療，可起到事半功倍的效果。而對(duì)于病情并非十分兇險(xiǎn)的病人，我們盡可能多收集一些臨床真菌感染的微生物學(xué)證據(jù)，應(yīng)積極開(kāi)展呼吸道等臨床標(biāo)本的真菌涂片、培養(yǎng)，以及肺部CT的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，有

5、條件的單位還可進(jìn)行GM試驗(yàn)和BG試驗(yàn)，由此所采用的先發(fā)治療針對(duì)性更強(qiáng)。但值得注意的是，當(dāng)我們應(yīng)用GM、BG試驗(yàn)時(shí)，對(duì)于非血液系統(tǒng)粒細(xì)胞缺乏或骨髓移植病人，其敏感性和特異性都有很大的差異，應(yīng)結(jié)合臨床綜合考慮其結(jié)果，以免誤診或漏診。對(duì)于一些病情相對(duì)較輕的病人，或慢性疑難病例，我們更可以充分尋求確診依據(jù)，尤其是病理組織培養(yǎng)和真菌病理學(xué)診斷，以達(dá)到精確制導(dǎo)的目的。因此，指南中所提出的經(jīng)驗(yàn)性治療和先發(fā)治療兩者并不矛盾，而是很好的有機(jī)統(tǒng)一。正如美國(guó)感染病協(xié)會(huì)(IDSA)2008版曲霉病的治療指南中所指出那樣，先發(fā)治療是經(jīng)驗(yàn)性治療的一部分或其延伸4，而如何將兩者有機(jī)地統(tǒng)一，把握好時(shí)機(jī)則是臨床醫(yī)生的一門(mén)藝術(shù)。

6、二、抗真菌藥物的合理選擇兩性霉素B仍然是我們不可或缺的一線抗真菌藥物，如隱球菌腦膜炎的治療，盡管氟康唑能很好地透過(guò)血腦屏障，但迄今為止兩性霉素B依然是隱球菌腦膜炎治療的首選藥物。尤其是近年來(lái)隨著對(duì)IFI認(rèn)知度的加深，我們看到除了最為常見(jiàn)的念珠菌、曲霉外，其它致病性真菌也在逐漸增多，諸如接合菌(毛霉、犁頭霉、根毛霉等)、尖端賽多孢、馬爾尼菲青霉、組織胞漿菌等，在臨床實(shí)踐中也會(huì)時(shí)有發(fā)生。像接合菌感染，病情極為兇險(xiǎn)，病死率極高，而兩性霉素B是目前唯一對(duì)接合菌有效的藥物（國(guó)外已上市的泊沙康唑?qū)雍暇灿行В?，但其不良反?yīng)大大制約其廣泛應(yīng)用，特別是危重病人都存在不同程度的重要器官功能障礙。兩性霉素B脂質(zhì)

7、制劑雖能顯著降低其不良反應(yīng)，但費(fèi)用相對(duì)昂貴，使其應(yīng)用受到一定限制。目前治療IFI常用的還有三唑類、棘白菌素類和嘧啶類抗真菌藥物，我們?cè)诰唧w選擇時(shí)主要根據(jù)兩方面來(lái)考慮：首先，要確定采用哪種治療策略，是預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)性治療，抑或確診治療，由此參照指南選擇相應(yīng)治療藥物。其次，根據(jù)病人感染病原菌、部位、病情輕重以及藥物敏感性試驗(yàn)來(lái)確立個(gè)體化的治療方案。但有一點(diǎn)是值得注意的，即現(xiàn)有的任何一種抗真菌藥物都不能對(duì)所有真菌具有抗菌活性，每種藥物的局限性就應(yīng)注意規(guī)避。如氟康唑?qū)巳崮钪榫烊荒退?，?duì)光滑念珠菌抗菌活性差，對(duì)絲狀真菌不具抗菌活性；伊曲康唑、伏立康唑?qū)雍暇鸁o(wú)效；兩性霉素B對(duì)葡萄牙念珠菌、土曲霉活性

8、差；卡泊芬凈、米卡芬凈對(duì)隱球菌、鐮刀霉、接合菌無(wú)效。三、抗真菌藥物安全性的密切監(jiān)測(cè) 了解各類抗真菌藥物的安全性，對(duì)IFI的有效治療有著重要的臨床意義。譬如，在抗真菌藥物治療過(guò)程中均可以出現(xiàn)不同程度的肝損害，但如何鑒別是否為藥物性肝損害確實(shí)十分困難。近20多年來(lái)有關(guān)藥物性肝炎的診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)在不斷地完善，但迄今為止評(píng)價(jià)藥物性肝損害的標(biāo)準(zhǔn)仍存在很大爭(zhēng)議。原則上在應(yīng)用抗真菌藥物治療過(guò)程中，如果血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）輕、中度升高，但無(wú)明顯肝功能不全的臨床表現(xiàn)時(shí)，可在密切監(jiān)測(cè)肝功能的基礎(chǔ)上繼續(xù)用藥。然而當(dāng)ALT升高達(dá)正常5倍以上，并出現(xiàn)肝功能不全的臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮停藥，并應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能3。又

9、如，肝功能減退病人抗真菌藥物的選擇及劑量調(diào)整也非常重要。三唑類藥物主要在肝臟代謝，少數(shù)病人可引起肝功能異常，個(gè)別病人甚至發(fā)生嚴(yán)重肝損害，因此，對(duì)于輕、中度肝功能不全病人應(yīng)用唑類藥物時(shí)，一方面應(yīng)積極保肝治療，密切監(jiān)測(cè)肝功能，另一方面，對(duì)于肝炎肝硬化病人因其清除率明顯降低，半衰期延長(zhǎng)，唑類藥物應(yīng)用時(shí)應(yīng)考慮減量使用。而對(duì)于嚴(yán)重肝功能障礙病人(Child-Pugh評(píng)分9分)則應(yīng)權(quán)衡利弊，酌情應(yīng)用。此外，近年有研究發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的藥物性肝損害與血藥濃度密切相關(guān)，隨著血藥濃度的增加，其肝損害發(fā)生率明顯增高5。而藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)一步指出，伏立康唑主要經(jīng)過(guò)CYP2C19酶代謝，編碼該酶的CYP2C19基因

10、存在明顯的遺傳多態(tài)性和人種間差異性。根據(jù)CYP2C19酶的活性，CYP2C19基因型分為純合快代謝型、雜合快代謝型和慢代謝型，當(dāng)不同基因型病人接受同等劑量的伏立康唑時(shí)，雜合快代謝型和慢代謝型病人的血藥濃度會(huì)較純合快代謝型高24倍。而黑人與白種人慢代謝型存在的比率為2%5%，亞裔人群則高達(dá)20%6,7。因此，在我國(guó)應(yīng)用伏立康唑過(guò)程中更應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其血藥濃度，最好能開(kāi)展CYP2C19基因的遺傳多態(tài)性分析，在基因水平預(yù)測(cè)藥物代謝及對(duì)安全性的影響，有利于藥物劑量的預(yù)先調(diào)整。棘白菌素類藥物卡泊芬凈經(jīng)肝臟水解和N-乙?；緩酱x，米卡芬凈也經(jīng)過(guò)非氧化代謝，故主張?jiān)谳p度肝功能障礙(Child-Pugh評(píng)分56

11、)時(shí)不需減量，中度肝功能障礙(Child-Pugh評(píng)分79)時(shí)需減量。但目前尚無(wú)重度肝功能障礙(Child-Pugh評(píng)分9分)病人的用藥研究，僅建議進(jìn)一步減量或停藥8。兩性霉素B可導(dǎo)致肝毒性發(fā)生，但國(guó)外報(bào)道所致肝損害較為少見(jiàn)，而國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道其發(fā)生較為明顯，是其最常見(jiàn)不良反應(yīng)之一。我們的統(tǒng)計(jì)資料也顯示，高達(dá)43%病人會(huì)發(fā)生肝損害，且與兩性霉素B的累積劑量以及有無(wú)肝臟基礎(chǔ)疾病密切相關(guān)，有肝病病人應(yīng)用兩性霉素B治療隱球菌腦膜炎時(shí)，發(fā)生肝功能異常的危險(xiǎn)系數(shù)是非肝病病人的15倍，其中有1例肝炎肝硬化病人發(fā)生嚴(yán)重藥物性肝損害而死亡9。因此，我們高度關(guān)注各類抗真菌藥物的安全性時(shí)，應(yīng)做到權(quán)衡利弊，慎重選擇，積

12、極治療，密切監(jiān)測(cè)。 參考文獻(xiàn)中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(修訂版).中華內(nèi)科雜志,2007,46:607-610.中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案).中華內(nèi)科雜志,2006,45:697-701. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007).中華內(nèi)科雜志,2007,46:960-966. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guideline

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