抗生素3-四環(huán)素類課件

1、第十八章 抗生素第三節(jié) 四環(huán)素類抗生素（Tetracycline Antibiootics） 一、基本結(jié)構(gòu)四環(huán)素類抗生素是由放線菌產(chǎn)生的一類口服廣譜抗生素具十二氫化并四苯的基本母核。四環(huán)素類抗生素是氫化并四苯的衍生物。四環(huán)素類抗生素結(jié)構(gòu)中有共同的A、B、C、D四個環(huán)的母核，僅在5、6、7位上有不同的取代基。ABCD567C11-C12a的雙酮系統(tǒng)發(fā)展及構(gòu)效關(guān)系第一個四環(huán)素類抗生素，1948年自金色鏈絲菌（Streptomyces aurao faciens）分離得到第一代天然四環(huán)素藥物第十八章抗生素第三節(jié) 四環(huán)素類抗生素二、四環(huán)素類抗生素的發(fā)展及構(gòu)效關(guān)系20世紀50年代相繼發(fā)展了第一代天然四環(huán)

2、素類藥物，有土霉素（Oxytetracygline）、四環(huán)素(Yetracycline)、地美環(huán)素（Demeclocycline）。天然四環(huán)素類抗生素的缺點： 化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易產(chǎn)生耐藥性， 6-位羥基極性大，影響藥物體內(nèi)吸收以及易發(fā)生脫水反應(yīng)，影響抗菌活性。第十八章抗生素第三節(jié) 四環(huán)素類抗生素二、四環(huán)素類抗生素的發(fā)展及構(gòu)效關(guān)系2、第二代半合成四環(huán)素類抗生素 對天然四環(huán)素藥物進行結(jié)構(gòu)改造，主要是在5、6、7位進行。1）6位去氧 6-脫氧土霉素：(也叫多西環(huán)素、強力霉素，Doxcycline)，臨床應(yīng)用其鹽酸鹽。即是將土霉素的6-位羥基去除。極性降低，體內(nèi)排泄慢，作用時間長，為第一個長效四環(huán)素類

3、藥物。 -OHpenem2）6位去除甲基 米諾環(huán)素（Minocycline，二甲胺四環(huán)素），去除四環(huán)素中的6-位甲基和羥基，在7位上引入二甲胺基?？咕饔脧娪诙辔髅顾?。說明6-位甲基對抗菌活性影響不大。 根據(jù)這一構(gòu)效關(guān)系從而相繼開發(fā)了美他環(huán)素（Methacycline，甲烯土霉素）、去甲環(huán)素（Demecycline）、山環(huán)素（Sancycline）。美他環(huán)素的結(jié)構(gòu)：6位為甲烯基-CH3第十八章抗生素第三節(jié) 四環(huán)素類抗生素二、四環(huán)素類抗生素的發(fā)展及構(gòu)效關(guān)系第十八章抗生素第三節(jié) 四環(huán)素類抗生素二、四環(huán)素類抗生素的發(fā)展及構(gòu)效關(guān)系 3）2位酰胺基團的氨基上引入親水基團 2-位?；强咕钚曰鶊F，不能去

4、除，但酰胺基團的氨基上可引入親水基團，以增加藥物的可溶性。氫吡多西環(huán)素（Pyrrodoxycline），多西環(huán)素2位酰胺基中氫以N-甲基氫化吡啶取代得到。4）7位引入吸電子基團 如硝環(huán)素山環(huán)素中7位連以吸電子基團硝基而得。R5=第十八章抗生素第三節(jié) 四環(huán)素類抗生素二、四環(huán)素類抗生素的發(fā)展及構(gòu)效關(guān)系3)5-9位可以進行結(jié)構(gòu)改造可保留或增強抗菌活性。7位上引入吸電子基能增強抗菌活性，并且比9位衍生物抗菌活性更增高，7位上引入親水基團可提高對G+耐藥菌的活性。3、開環(huán)反應(yīng) 在堿性條件下，C環(huán)被破壞，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。反應(yīng)歷程：在OH-的作用下，C6羥基形成氧負離子，向環(huán)上的C11羰基碳正離子

5、進行分子內(nèi)親核進攻，導(dǎo)致C環(huán)破裂，形成內(nèi)酯。抗菌活性喪失。 米諾環(huán)素、山環(huán)素等沒有C6羥基的四環(huán)素類藥物不發(fā)生脫水和開環(huán)反應(yīng)。4、差向異構(gòu)化 C4位上的二甲胺基在酸性條件下（pH2-6）可發(fā)生差向異構(gòu)化，形成差向異構(gòu)體。磷酸根、醋酸根等陰離子可加速差向異構(gòu)化。反應(yīng)歷程：在酸性溶液中，叔氮結(jié)合質(zhì)子形成季銨陽離子，使得同碳上的氫極易脫去，環(huán)內(nèi)電子轉(zhuǎn)移，同時羰基氧也形成烯醇式，進而H+可從背面進攻C4，形成4-差向四環(huán)素。4-差向四環(huán)素活性減弱，毒性是四環(huán)素的2-3倍。 第十八章 抗生素第三節(jié) 四環(huán)素類抗生素三、四環(huán)素類抗生素的化學(xué)性質(zhì)土霉素不易發(fā)生差向異構(gòu)化，為什么？金霉素更易發(fā)生差向異構(gòu)化，為什

6、么？土霉素 C5上羥基（四環(huán)素?zé)o）與二甲胺基形成氫鍵，所以在4-位的二甲胺基不易形成季氨陽離子，也就不易發(fā)生4-位的差向異構(gòu)化。金霉素C7的Cl原子具有空間排斥作用，使得C4上的氫更易脫去，差向異構(gòu)化也就更容易。土霉素R1=OHR2=OHR3=CH35、與金屬離子螯合 C10酚羥基和C12烯醇基可與金屬離子螯合，形成有色螯合物。四環(huán)素牙的形成既是四環(huán)素與鈣形成的黃色絡(luò)合物在骨質(zhì)中的沉積而導(dǎo)致的。兒童生長期需大量的鈣，因此這種四環(huán)素鈣的絡(luò)合物就沉積在骨質(zhì)中而著色，沉積在牙齒上就形成了四環(huán)素牙。1112 第十八章 抗生素第三節(jié) 四環(huán)素類抗生素四、四環(huán)素類抗生素的作用機制和耐藥性1、作用機制： 抑制敏感菌株的核糖體蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致細菌死亡?？股胤肿优c核糖體亞單位結(jié)合，阻止酰胺化的t-RNA接近核糖體的作用部位，使細菌正常蛋白質(zhì)的合成受到干擾。2、耐藥性：細菌對四環(huán)素有耐藥性，敏感菌株獲得抗性基團而形成了耐藥菌株。性狀：本品為淡黃色或黃色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，有引濕性。易溶于水和甲醇，微溶于乙醇和丙酮，25 D 98-116。（1%的1mol/L鹽酸甲醇溶液）。室溫下穩(wěn)定，遇光變質(zhì)。臨床應(yīng)用：本品抗菌譜廣，對革蘭氏陽性球菌和陰性桿菌都有效?？咕饔帽人沫h(huán)素強10倍，對四環(huán)素耐藥菌仍有效