類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新療法

1、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新療法Abdelaty醫(yī)師等回憶了有關(guān)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的文獻后指出，過去幾十年來對RA免疫發(fā)病機制更多的理解，促進了更特異的新療法的產(chǎn)生。非皮質(zhì)類固醇抗炎藥(NSAID)的改良也對患者有益。本文報告了這些新療法的重點。一、抗腫瘤壞死因子(TNF)inflixiab(A2)療法：1.藥理作用A2是由鼠抗人TNF單克隆抗體(Ab)的不同部位連接至人IgG1分子而構(gòu)成的嵌合抗TNFAb。它有兩個根本的作用機制：與可溶性TNF絡(luò)合而使其失去生物活性并下調(diào)下游炎癥事件。與跨膜的TNF結(jié)合，導(dǎo)致經(jīng)F介導(dǎo)的機制而使產(chǎn)生TNF的細胞破壞，從而減少炎癥細胞群。通過此二途徑，均能阻滯TNF對

2、其他促炎細胞因子如IL1、IL6、IL8和GSF的上調(diào)作用。另一機制是通過滑膜和細胞內(nèi)的吸附分子的下調(diào)而減少炎癥細胞流入關(guān)節(jié)。2.臨床療效在美國，A2用于RA正待批準。在首次A2用于治療RA的撫慰劑對照試驗中，靜脈輸注(IV)一次A210g/kg較1g/kg的療效高(79對44)，療效維持的中位期分別為8和3周。撫慰劑組12有效。對復(fù)發(fā)者再給A210g/kg，最多達4次，所有病例均獲得有效控制，但50的患者有效期縮短。這被認為是人抗嵌合抗體(HAA)形成所致。另一首次撫慰劑對照、雙盲、長期研究中，納入正在用小劑量甲氨蝶呤(TX)治療仍在活動期的RA患者，試驗組不用或繼續(xù)用TX7.5g/周，在第

3、1天、2、6、10和14周時，分別承受A21、3或10g/kgIV，對照組承受撫慰劑輸注加TX7.5g/周，隨訪至第26周。結(jié)果呈劑量依賴性顯著好轉(zhuǎn)，10g/kg組中60顯著好轉(zhuǎn)，許多患者療效持續(xù)至26周，對照組15達20Paulus有效標準(根據(jù)病癥，主客觀判斷)。研究者認為A2與TX的協(xié)同作用是由于TX減少了HAA的產(chǎn)生。3.不良反響過敏反響如發(fā)熱、寒顫、頭痛、惡心、血管迷走神經(jīng)反響和蕁麻疹。21發(fā)生感染，3嚴重感染包括肺炎、皮膚感染和膽囊炎；撫慰劑組分別為11和2，但需指出，用藥前感染率就高。8患者產(chǎn)生抗雙鏈DNA抗體，僅1例發(fā)生系統(tǒng)性狼瘡病癥。HAA的產(chǎn)生是長期治療的限制因素，調(diào)整劑量

4、或伍用TX可能減少A2的免疫原性。4.適應(yīng)證難治性RA患者。用法：IV，間隔最長8周。二、人TNF受體p75F蛋白(etanerept,ET)1.藥理作用TNF與其同源分子TNF相等地與TNF細胞外表受體結(jié)合而介導(dǎo)它們的生理和病理作用。有兩個獨特的TNF受體即p55和p75，此二型膜結(jié)合受體通過每個分子的細胞外配體結(jié)合(ligand_binding)部分的蛋白酶剪切而被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的可溶性TNF受體(sTNFR)。sTNFR可抵銷TNF活性。安康人血循環(huán)中的sTNFR程度為12ng/l，而RA患者滑膜液內(nèi)的sTNFR可能要比之高45倍，可中和過量的TNF。ET是由2個p75受體的細胞外部分與人I

5、gG1的F段交融而成，可結(jié)合2個TNF分子，且由于F而增加了循環(huán)半衰期，故被用以結(jié)合炎癥部位過量的TNF。使TNF不能與炎癥靶細胞的外表受體結(jié)合而失活。2.臨床療效在一項期雙盲、撫慰劑對照的研究中，納入180例RA患者，用ET0.25、2或16g/2皮下注射，每周2次，共3個月，用50美國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會(AR)有效率標準衡量，病的活動度顯著下降，尤其在57用最大劑量的患者。最近在對TX療效差的RA患者進展的期試驗中，組結(jié)合用ET和TX，組單用TX，共6個月，用50AR有效率標準評估，組有效率為39，組為3。組臨床好轉(zhuǎn)快，疲勞等病癥在12天內(nèi)緩解，12周內(nèi)有客觀進步。3.不良反響患者耐受良好。最常

6、見的不良反響為注射部位紅斑或紅斑加不適，不需治療，僅1例因此退出研究；還有輕度上呼吸道感染的咳嗽、鼻炎、鼻竇炎和咽炎。治療組和撫慰劑組中有5產(chǎn)生抗雙鏈DNA抗體，但無狼瘡的臨床征象。1例產(chǎn)生抗ET抗體。對有隱匿的慢性感染如結(jié)核或丙型肝炎患者，所有TNF抑制劑均應(yīng)慎用。4.適應(yīng)證目前用于其他二線藥無效的患者，用法：25g皮下注射，2次/周。三、來氟米特(leflunide,LF)1.藥理作用LF為異惡唑衍生物，為一新的抗嘧啶抗風(fēng)濕病情改善藥(DARD)，已被證明有免疫調(diào)節(jié)性能。重點作用于自身反響性淋巴細胞，它很快被代謝為活性型A771726而抑制二氫乳清酸脫氫酶使核苷酸程度下降。淋巴細胞的活化需

7、核苷酸庫擴大816倍，故核苷酸的減少導(dǎo)致選擇性自身反響性細胞的抑制。2.臨床療效幾項期研究觀察不同劑量LF的療效和平安性，結(jié)果示每日1次25g顯著優(yōu)于10g，二者均優(yōu)于撫慰劑?；颊吣芎芎媚褪堋Ｒ豁楇p盲多中心研究中，358例活動性RA患者被隨機分入組，先服負荷量LF100g/日共3日，使較快地到達穩(wěn)態(tài)濃度。以后LF20g/日；組，撫慰3.不良反響7患者因不良反響而停用LF。最常見的不良反響有皮疹、過敏反響和胃腸道(GI)病癥包括厭食、腹痛、惡心、嘔吐、體重下降和可逆性脫發(fā)。有時有短暫的劑量依賴性肝功能異常，減量后復(fù)常，有2例因此退出研究?；急透窝谆蚱渌尾≌卟灰擞肔F。據(jù)動物實驗，LF可增加死

8、胎或畸胎危險，故孕婦或?qū)⒁獞言姓呒捎?。準備懷孕的婦女，可服考來烯胺8g，3次/日，共11日，可快速去除體內(nèi)的LF。4.適應(yīng)證在活動性RA患者，LF可用作TX的替代藥，致血液病危險少。劑量：口服負荷量后，20g/日。四、PrsrbaA蛋白柱1.此裝置已經(jīng)FDA批準用于治療RA。A蛋白是一些葡萄球菌株的成分，能與血循環(huán)中絡(luò)合了抗原的免疫球蛋白結(jié)合。Prsrbaa蛋白柱用約200g的A蛋白與一容積為300l的聚碳酸酯容器內(nèi)隋性的硅石基質(zhì)共價結(jié)合，整個系統(tǒng)涂以5000單位的肝素?；颊咄ǔＴ陂T診別離性輸血室內(nèi)承受2小時的治療，先用細胞別離器將患者血內(nèi)細胞與血漿分開，然后將血漿經(jīng)A蛋白柱過濾，進展體外免疫

9、吸附。2.臨床療效一前瞻性、多中心、隨機、雙盲、假對照(shanfrlled)試驗中，納入109例難治性RA患者，他們至少有20個壓痛和10個腫的關(guān)節(jié)，治療1次/周，共12周。在19或20周時，用20AR有效率標準評估，治療組為41.7，對照組15.6(P=0.019)，兩組反響蛋白程度無差異，很多患者的改善超過20，平均關(guān)節(jié)改善數(shù)55,平均改善期37周(2084周)。3.不良反響治療時及其后有貧血、低血壓、惡心、嘔吐、疲勞、發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛加重。正承受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(AEi)者為治療的禁忌證，因AEI抑制降解緩激肽的激肽酶，從而使緩激肽增加而引起低血壓、潮紅甚至過敏反響。此法在過高凝固狀

10、態(tài)的患者也禁用，因治療時可發(fā)生凝血系統(tǒng)的一些激活。4.適應(yīng)證：此法較為復(fù)雜，故主要用于其他一些療法對之無效的中重度RA患者。五、特異的環(huán)氧化酶2抑制劑，elexib(LB)和rfexib(RFB)1.藥理作用NASID的有效和不良作用都是通過由花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素、血栓烷A2和前列環(huán)素中的第一步所需的環(huán)氧化酶(X)的抑制。最近X的兩個性質(zhì)截然不同的異構(gòu)型X1和X2已被鑒定。X1根本上在血小板、胃粘膜及大多數(shù)組織中表達，被認為在保持體內(nèi)平衡功能包括胃和腎的完善方面起作用。而同功酶X2主要是被誘導(dǎo)的，因它是在對炎癥介質(zhì)、腫瘤啟動子和生長因子應(yīng)答時短暫表達，少量固有的X2在腦、子宮和腎中已被找到

11、。常用的NSAID抑制X1和X2二者而很少有選擇性。一般認為，它們的抗炎和止痛作用是通過抑制X2，而對X1的抑制與其胃毒性和出血有關(guān)。根據(jù)減少對胃腸的不良反響而不減抗炎作用的理論而開發(fā)的LB是第一個被批準用于治療RA的特異性X2抑制劑。RFB只被批準用于骨關(guān)節(jié)炎(T)和疼痛，正在等待FDA對它用于RA的評估。2.臨床療效短期試驗對患者總的情況、晨僵持續(xù)時間、壓痛和疼痛關(guān)節(jié)數(shù)的減少來判斷，LB的抗炎作用與NSAID萘普生相當(dāng)。而胃腸道毒性那么LB低于萘普生。LB的另一優(yōu)點是較非選擇性NSAID引起的腎小球濾過率降低的發(fā)生率低。3.不良反響LB最常見的不良反響是頭痛(16)，周圍性水腫、眩暈和皮疹(約2)，GI的不良反響如惡心、消化不良和腹痛比撫慰劑多，但比常用NSAID仍少。X2抑制劑在體外減少前列環(huán)素的生物合成，后者是強有力的血小板抑制劑和血管擴張劑，故對患冠心病或有心血管病和血栓形成危險者，建議選擇X2抑制劑和抗血小板制劑伍用。因LB有一磺胺鏈(RFB無)，故對磺胺過敏者禁用。利福平降低RFB的濃度50，故聯(lián)用時需增加后者的劑量。又因LB被P4