原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理培訓

1、產(chǎn)品研發(fā)與消費質(zhì)量管理 劉代民2021年04月.學習安排第一講 關(guān)于產(chǎn)質(zhì)量量的話題第二講 產(chǎn)品研發(fā)與質(zhì)量控制第三講 消費過程的質(zhì)量管理第四講 風險管理簡述及其運用.第一講 關(guān)于產(chǎn)質(zhì)量量的話題一、產(chǎn)質(zhì)量量的定義二、產(chǎn)質(zhì)量量的開展三、質(zhì)量管理的八項根本原那么四、產(chǎn)品設(shè)計與產(chǎn)質(zhì)量量五、產(chǎn)品生命周期.一、產(chǎn)質(zhì)量量的定義商品：符合預定用途，讓用戶平安、放心的運用。市場：產(chǎn)品質(zhì)量符合法規(guī)要求，質(zhì)量繼續(xù)穩(wěn)定且受控。市場維護：產(chǎn)品的可追溯和可繼續(xù)完善。GMP2021目的：最大限制地降低藥品消費過程中的污染、交叉污染以及混淆、過失等風險，確堅繼續(xù)穩(wěn)定地消費出符合預定用途和注冊要求的藥品。.二、產(chǎn)質(zhì)量量的開展質(zhì)量

2、檢驗階段：“質(zhì)量是檢測出來的統(tǒng)計質(zhì)量管理階段：“質(zhì)量是消費出來的全面質(zhì)量管理階段：“質(zhì)量是設(shè)計出來的朱蘭J.M.Juran螺旋方式中心：風險評價系統(tǒng)的引入，如“5W1H.三、質(zhì)量管理的八項根本原那么以顧客為關(guān)注焦點了解需求 指點作用一致目的，提供條件全員參與中心過程方法貫穿一直管理的系統(tǒng)方法構(gòu)成系統(tǒng)繼續(xù)改良螺旋上升基于現(xiàn)實的決策方法以現(xiàn)實為根據(jù)與供方互利的關(guān)系供應商的管理.四、產(chǎn)品設(shè)計與產(chǎn)質(zhì)量量可繼續(xù)方式市場目的改良機制市場反響消費過程控制產(chǎn)品設(shè)計 可繼續(xù)方式.五、產(chǎn)品生命周期生命周期product life cycle,簡稱PLC 定義：一種產(chǎn)品從設(shè)計之初，包括原料采集、原料制備、產(chǎn)品制造和

3、加工、包裝、運輸、分銷，消費者運用、信息反響和產(chǎn)品繼續(xù)改良等，直至產(chǎn)品退出市場等環(huán)節(jié)組成的整個過程的生命鏈。見以下圖點為盈虧分界點。.五、產(chǎn)品生命周期續(xù)個人了解：從原料的原料到產(chǎn)品消亡。 “產(chǎn)品生命周期中涉及的一切環(huán)節(jié)都有能夠影響產(chǎn)質(zhì)量量。 .第二講 產(chǎn)品研發(fā)與質(zhì)量控制一、工藝生命周期二、工藝從小試研發(fā)到放大的幾個問題三、雜質(zhì)研討與規(guī)范四、工藝驗證五、工藝改良.一、工藝生命周期.一、工藝生命周期續(xù)法律法規(guī)的要求：已上市化學藥品變卦研討的技術(shù)指點原那么一變卦是工藝研討的永久主題.一、工藝生命周期續(xù)工藝變卦的必然性獲取目的化合物是制備工藝研討的首要目的，實現(xiàn)工業(yè)化消費是研討的終點目的圍繞質(zhì)量和本錢

4、，不斷優(yōu)化工藝道路 中試放大研討，保證工業(yè)化消費工藝的可行、可控和合理 經(jīng)過對工藝數(shù)據(jù)的積累和分析，建立產(chǎn)質(zhì)量量的過程控制體系 產(chǎn)品本身要求的提高和變化 外部環(huán)境要求的不斷提高.一、工藝生命周期續(xù)工藝變卦的目的保證產(chǎn)質(zhì)量量:圍繞質(zhì)量，工藝不斷優(yōu)化調(diào)整。擴展再消費:設(shè)備調(diào)整，工藝條件變化。商業(yè)利潤：降低本錢，提高收率，添加利潤，提高產(chǎn)品競爭力。國家政策：環(huán)保和勞保。專利維護：防止專利侵權(quán)，申報專利維護工藝道路。.一、工藝生命周期續(xù) 工藝研討是貫穿整個產(chǎn)品生命周期，研發(fā)人員在產(chǎn)品研發(fā)過程中很容易忽視產(chǎn)品放大消費時與消費管理各個環(huán)節(jié)的整體關(guān)聯(lián)性。這里要重點闡明的就是：質(zhì)量源于設(shè)計過程決議質(zhì)量檢驗提示

5、質(zhì)量.二、工藝從小試研發(fā)到放大的幾個問題條件小試工藝放大設(shè)備玻璃器皿或儀器不銹鋼或搪瓷反應罐溶劑一類溶劑或毒性較大的二類溶劑盡量用三類溶劑或毒性較低的二類溶劑攪拌與傳質(zhì)較易實現(xiàn)反應物的均質(zhì)應重點研究攪拌槳類型或攪拌速度對反應的影響熱量傳導較易實現(xiàn)需提高供熱/冷設(shè)備的功率或效率，嚴格檢測不用位置的反應溫度原材料、試劑純度級別較高大量采用工業(yè)級的原料新生成雜質(zhì)原材料及反應條件的改變可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)，需對量大的雜質(zhì)進行原因分析，并優(yōu)化工藝有機溶劑殘留量的控制干燥效率高干燥方式可能不同，需重新考察中試產(chǎn)品晶型控制溶劑材質(zhì)、結(jié)晶速度、結(jié)晶時間不同導致晶型有所改變?nèi)龔U處理量小、易處理量大.二、工藝從小試研

6、發(fā)到放大的幾個問題續(xù)溶劑雜質(zhì)譜溶劑殘留晶型.三、雜質(zhì)研討與規(guī)范一雜質(zhì)的分類有機雜質(zhì)：工藝引入，降解產(chǎn)物、知或未知，揮發(fā)或不揮發(fā)通常定義為有關(guān)物質(zhì)無機雜質(zhì)：反響試劑、配位體、催化劑、重金屬、普通性氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽等。 殘留溶劑：普通指有機殘留，而且是分子量較小的。.三、雜質(zhì)研討與規(guī)范續(xù)二雜質(zhì)的來源化學構(gòu)造分類：如甾體、生物堿、幾何異構(gòu)體、光學異構(gòu)體和聚合物工藝過程：合成中未反響完全的反響物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等降解產(chǎn)物：知、未知的反響物/試劑混入：殘留金屬、有機物等.三、雜質(zhì)研討與規(guī)范續(xù)三雜質(zhì)就是產(chǎn)質(zhì)量量的影響物質(zhì)無關(guān)物質(zhì) - 能否確認？有害物質(zhì) - 能否限定？ 可控目的確實認質(zhì)量規(guī)范的

7、建立 如： 對雜質(zhì)平安性認識及其檢測方法的靈敏程度某些雜質(zhì)限制確實定缺乏藥理毒理數(shù)據(jù)支持？ 在這種情況下，如何能讓質(zhì)控規(guī)范保證產(chǎn)品的有效/平安？.三、雜質(zhì)研討與規(guī)范續(xù)四質(zhì)量規(guī)范的建立不是僅僅建立技術(shù)目的.四、工藝改良一優(yōu)良的工藝可行性采用申報的工藝道路能否可以制備出目標化合物。 可控性重現(xiàn)性要好，要能保證不同批次之間產(chǎn)質(zhì)量量的一致性，并符合質(zhì)量規(guī)范的要求。 合理性工業(yè)化的可行性，工藝道路對原資料、設(shè)備、反響條件等的要求；溶劑、試劑選用：優(yōu)選低毒性;環(huán)境維護和勞動維護;本錢核算。.四、工藝改良續(xù)二工藝變卦研討存在的主要問題1 提供的信息不全面 起始原料、關(guān)鍵中間體或試劑的內(nèi)控規(guī)范2沒有提供或不全

8、面 特別對于一步成鹽的工藝變卦，由于起始原料對終產(chǎn)質(zhì)量量影響較大，因此應根據(jù)起始原料的制備工藝道路提供其詳細的內(nèi)控規(guī)范，以及變卦后原料藥的雜質(zhì)情況、構(gòu)造和含量的信息.四、工藝改良續(xù)3關(guān)注重點的錯位 對原料藥的制備工藝進展了艱苦的技術(shù)革新和技術(shù)發(fā)明發(fā)明，注重收率的提高、本錢的降低，忽視對產(chǎn)品的質(zhì)量變化進展研討,對工藝變卦研討注重程度不夠。4 研討任務(wù)不全面沒有根據(jù)藥物的規(guī)律進展藥物的質(zhì)量研討，注重對變卦后原料藥的構(gòu)造和含量進展研討，短少對起始原料、試劑進展全面的質(zhì)量分析.四、工藝改良續(xù)4)工藝研討與質(zhì)量研討脫節(jié)忽視藥物研發(fā)和消費的系統(tǒng)性和各環(huán)節(jié)的整體關(guān)聯(lián)性質(zhì)量源于設(shè)計過程決議質(zhì)量檢驗提示質(zhì)量.四

9、、工藝改良續(xù)三總體思緒構(gòu)造不能改動質(zhì)量不能降低穩(wěn)定性不能降低.五、工藝驗證.第三講 消費過程的質(zhì)量管理一、人、機、物、法、環(huán)二、消費管理.人機構(gòu)與人員組織機構(gòu)圖：與消費相順應獨立的QA、QC：質(zhì)量保證與質(zhì)量控制確定的崗位職責：知道要做什么必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓：具備對應技藝人員職責：不得脫漏、交叉應有闡明，每個人職責不應過多。關(guān)鍵人員：企業(yè)、消費管理、質(zhì)量管理擔任人，QP。在職人的影響要素：人是最不穩(wěn)定的要素培訓和監(jiān)視是不可防止的。.機設(shè)備URS順應性如設(shè)計、安裝、光滑、清潔、消毒等，驗證的起點。文件：管理文件、操作文件。維護和維修：預防性維護方案。運用和清潔：按規(guī)定運用參數(shù)范圍、標識等，

10、按要求清潔。校準：普通指衡器、量具、儀器儀表等用于記錄和控制的設(shè)備。制藥用水：設(shè)備要素大于物料要素，順應性，延續(xù)性。設(shè)備的影響要素：硬件影響從設(shè)計之初至設(shè)備更替，堅持設(shè)備形狀是根本。.物物料與產(chǎn)品物料管理文件：防止污染、交叉污染、混淆和過失。原輔料：合理驗收和儲存，確保運用的準確性中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品：準確標識和合理儲存包裝資料：內(nèi)包材與印刷包裝資料管理和控制要求等同原輔料廢品：廢品放行前應待驗與入庫儲存符合注冊規(guī)范要求特殊管理的物料和產(chǎn)品：麻、精、毒、放、燃、爆等其他：不合格的物料、中間產(chǎn)品、待包品、廢品等的回收和運用。物料的影響要素：直接影響要素物料的過失是不可逆的，因此物料和產(chǎn)品的可追溯

11、性是減少損失的獨一措施。.法文件化文件管理：有法可依的行動指南。質(zhì)量規(guī)范：相順應性。工藝規(guī)程：以注冊同意的工藝為根據(jù)。批消費記錄：調(diào)查和追溯的證據(jù)。批包裝記錄：調(diào)查和追溯的證據(jù)。操作規(guī)程和記錄：規(guī)范化的操作程序和文書。文件的影響要素：軟件影響記錄是一切文件執(zhí)行的獨一證據(jù)，缺乏記錄的行動被視為沒有行動。.環(huán)廠房與設(shè)備大環(huán)境：廠房選址、設(shè)計、規(guī)劃、改造和維護必需符合藥品消費要求。中心是可以最大限制地防止污染、交叉污染、混淆和過失。適當?shù)木S護：各功能單元規(guī)劃合理，維修時不影響產(chǎn)質(zhì)量量。鼠蟲害的防治：應防止運用藥物、殺蟲劑、煙熏劑等。人員進出控制：防治未經(jīng)同意人員的進入。通道應獨立干凈度級別：不同級別

12、10Pa，一樣級別不同功能間堅持適當壓差梯度。產(chǎn)塵功能間的管理：相對負壓，防分散，防止交叉污染。中控：消費區(qū)可設(shè)，但不應對產(chǎn)質(zhì)量量有質(zhì)量風險。輔助區(qū)的管理：休憩室、更衣間、盥洗室不得與消費區(qū)倉儲區(qū)直接想通。環(huán)境的影響要素：間接影響要素有針對性的設(shè)立在線監(jiān)控已成為大勢所趨，強化驗證形狀的繼續(xù)受控理念。.二、消費管理批的意義消費形狀標識與清場消費前確認消費記錄包裝記錄物料平衡.二、消費管理續(xù)消費管理的重點在什么地方？關(guān)鍵控制點重要控制的工藝參數(shù)易產(chǎn)生過失的工藝過程和崗位消費管理最終目的是什么？防污染、防交叉污染、防混淆、防過失繼續(xù)穩(wěn)定地消費出符合預定用途和注冊要求的藥品產(chǎn)品.第四講 風險管理簡述及

13、其運用一、風險管理簡述 前瞻式未雨綢繆 回想式亡羊補牢 二、風險管理的運用 預判性 糾偏性.一、風險管理簡述一風險分析風險識別將會出現(xiàn)的問題是什么？風險分析能夠性有多大？風險評價問題發(fā)生的后果是什么？.一、風險管理簡述續(xù)二風險控制風險能否在可以被接受的程度上？可以采取什么樣的措施來降低、控制或消除風險？在控制曾經(jīng)識別的風險時能否會產(chǎn)生新的風險？.一、風險管理簡述續(xù)三風險 在風險管理的最后階段，應對風險管理程序的結(jié)果進展審核，包括所采取的措施能否有效，必要時能否需進展確認和驗證任務(wù)。四風險溝通： 風險管理的各個階段應與風險所在部門及相關(guān)人員進展信息交換，包括對相關(guān)人員的培訓、建立監(jiān)控措施等。.一

14、、風險管理簡述續(xù)風險管理的主要流程.一、風險管理簡述續(xù)定量分析與定性分析SPD的評分或定級)嚴重程度評價Sseverity： 風險發(fā)生結(jié)果的嚴重程度；發(fā)生能夠性評價Pprobability： 風險發(fā)生的能夠性；可檢測性評價Ddetection： 風險發(fā)生時可以檢測的程度；.嚴重程度評價Sseverity：嚴重10-8后果嚴重非常艱苦的GMP違規(guī)嚴重缺陷影響的產(chǎn)品能夠?qū)颊吆浅馕：χ械?-7后果嚴重程度中等嚴重GMP違規(guī)主要缺陷影響的產(chǎn)品能夠?qū)颊吆浅獠涣加绊戄^小1-4非嚴重后果細微GMP違規(guī)普通或口頭缺陷對產(chǎn)質(zhì)量量影響較小，對患者無不良影響.發(fā)生能夠性評價Pprobability：高10-8風

15、險很能夠發(fā)生中7-5風險能夠發(fā)生低4-2風險不太能夠發(fā)生較小1風險發(fā)生的能夠性極小.可檢測性評價Ddetection：高1經(jīng)過控制很能夠檢測出風險或其影響中4-2經(jīng)過控制能夠檢測出風險或其影響低9-6經(jīng)過控制不太能夠檢測出風險或其影響無10無適當?shù)臋z測控制手段.一、風險管理簡述續(xù)定量分析之風險指數(shù)方式 RPN=SPD評級參數(shù)1-10RPN風險等級SPD27低27-125中125高.一、風險管理簡述續(xù)定性分析之矩陣方式風險類別等級低中高影響的嚴重程度S較小中等嚴重發(fā)生的可能性D較小、低低、中等高可檢測性P高、中高、中低、無.二、風險評價的運用一預判性 基于設(shè)計之初和初次驗證過程中暴顯露的各類情況，以及經(jīng)過系統(tǒng)分析對曾經(jīng)構(gòu)成現(xiàn)實的系統(tǒng)給予必要的評價，找出存在的風險破綻，執(zhí)行相應的改良或降低風險措施。舉例闡明：.二、風險評價的