青霉素及其相關(guān)

1、青霉素及其相關(guān)產(chǎn)品（包括6-APA）1 概況展望十五時(shí)期的國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)，特別是抗生素市場(chǎng)，藥品的社會(huì)需求正出現(xiàn)新的趨勢(shì)。首先，從人口因素來說，在十五期間，我國(guó)農(nóng)村人口將達(dá)868億，占總?cè)丝诘?9%。因此，青霉素這一類療效確切、價(jià)格低廉的藥品在廣大農(nóng)村是大有市場(chǎng)的。我們?cè)诳紤]十五期間青霉素類藥品的發(fā)展時(shí)，人口發(fā)展這一重要因素是不能忽略的。 從青霉素發(fā)展的歷史來看，隨著制藥技術(shù)的提高，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了由青霉素轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的6-APA、7-ADCA、7-ACA和GCLE等中間體，并由此制成相應(yīng)的具有各種治療效果的其它類抗生素產(chǎn)品。而利用發(fā)酵法生產(chǎn)青霉素G或V，已成為青霉素工業(yè)的基礎(chǔ)。今天的青霉素既可單獨(dú)藥用

2、又可作為制藥工業(yè)的原料，從而進(jìn)一步促進(jìn)了全球青霉素工業(yè)的發(fā)展。但是，由于醫(yī)療水平的差距，以及臨床用藥的區(qū)別，青霉素與其后續(xù)半合成品種之間以及青霉素工業(yè)的各階段之間在不斷發(fā)展中又存在著一種相互競(jìng)爭(zhēng)、相互制約的關(guān)系。因此，青霉素工業(yè)的生產(chǎn)不可能一帆風(fēng)順。從國(guó)際上大生產(chǎn)廠商青霉素生產(chǎn)線的轉(zhuǎn)讓和下馬、企業(yè)間的合并與轉(zhuǎn)產(chǎn)，以及我國(guó)歷史上的幾次青霉素大戰(zhàn)，就充分說明了這一點(diǎn)。具體說來，當(dāng)前影響青霉素發(fā)展的因素，一是青霉素的生產(chǎn)技術(shù)、產(chǎn)量和成本；二是臨床藥物療效、用藥水平及耐藥菌狀況；三是以青霉素為原料半合成青霉素及青霉素替代產(chǎn)品的開發(fā)與應(yīng)用等。所有這些，均由國(guó)內(nèi)外藥物市場(chǎng)的供求關(guān)系體現(xiàn)出來。 2 近年國(guó)內(nèi)

3、外青霉素類產(chǎn)品市場(chǎng)狀況21國(guó)際市場(chǎng)青霉素狀況世界抗生素市場(chǎng)主要有北美市場(chǎng)、歐洲市場(chǎng)和日本市場(chǎng)。而美國(guó)為世界上最大的藥品市場(chǎng)，其藥品銷售額增長(zhǎng)最快。其抗生素市場(chǎng)的年銷售額已達(dá)80多億美元。在所有抗生素制劑中，又以-內(nèi)酸胺類為最多，這類藥物占美國(guó)國(guó)內(nèi)抗生素市場(chǎng)的725，青霉素就占21.5。臨床所使用的藥物均為那些療效高、副作用小的頭孢菌素類和半合成青霉素類。日本也是世界抗生素消費(fèi)較大的市場(chǎng)，它的抗生素年消耗量達(dá)到22000t（1997年報(bào)道）。其中青霉素5300t，占總量的24.5。尤其是日本近十年在口服-內(nèi)酚胺類抗生素領(lǐng)域中，雖然青霉素所占比例一直很小，氨芐青霉素的普及也不及歐美，但-內(nèi)酚胺酶抑

4、制劑如棒酸、舒巴坦和阿莫西林、氨等青霉素分別結(jié)合成的酯型前體藥物卻是目前日本應(yīng)用最廣泛的口服青霉素類藥物。 然而，由于受到半合成青霉素技術(shù)的限制及需求變化的影響，青霉素原料藥的生產(chǎn)自80年代末到90年代初，整個(gè)國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)出現(xiàn)了不景氣，造成一些大的青霉素生產(chǎn)廠商先后退出了市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。如美國(guó)輝瑞和FermTec公司、英國(guó)葛蘭素威康公司等。此外，施貴寶公司則把意大利生產(chǎn)廠轉(zhuǎn)賣給丹麥的Novo Nordisk（該公司前幾年又把工廠賣給荷蘭的吉斯特）公司。這些大公司紛紛退出青霉素市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)后，使原有青霉素大生產(chǎn)供應(yīng)商的地位得到鞏固。同時(shí)，也導(dǎo)致青霉素產(chǎn)量的減少和價(jià)格的反彈。然而，隨著當(dāng)時(shí)青霉素價(jià)格的反彈，

5、又促使一些新的廠商加入到青霉素市場(chǎng)中來。其中，新加入的大部分是我國(guó)和印度的廠商，以及將生產(chǎn)廠設(shè)在第二個(gè)國(guó)家的西方公司。此時(shí)，恰逢亞洲發(fā)生金融危機(jī)，導(dǎo)致1996年以來青霉素又一輪價(jià)格大跌。據(jù)英國(guó)米切爾巴伯咨詢公司1999年度青霉素市場(chǎng)的一篇報(bào)告稱，青霉素原料的價(jià)格已貶至最低點(diǎn)，即：每十億單位僅售10-10.5美元（折合成15.5-16美元/kg）。而6-APA及7-ADCA每kg售價(jià)分別降到40美元和不足80美元?？梢哉f，青霉素原料藥的歷史最低價(jià)格，為1998年的15.5美元/kg。 從以下圖1國(guó)際青霉素GK原料藥價(jià)格走勢(shì)圖中我們可以看出，每當(dāng)青霉素價(jià)格增長(zhǎng)到20-22美元/kg時(shí)，大廠家就會(huì)加

6、大介入市場(chǎng)的力度。 1997年，世界青霉素原料藥產(chǎn)量為4l萬噸，而青霉素年需求量?jī)H為38萬噸。在這4.1萬噸的產(chǎn)量中，荷蘭吉斯特集團(tuán)的年產(chǎn)量為 6500 t，其中在荷蘭本部生產(chǎn)4000t。面對(duì)這種不利的市場(chǎng)形勢(shì)，該集團(tuán)設(shè)在意大利、葡萄牙的分廠不得已停產(chǎn)并裁員，而設(shè)在墨西哥的分廠則與史克必成公司簽訂協(xié)議，在英國(guó)Irvine廠生產(chǎn)6-APA作為史克必成生產(chǎn)奧格門汀的原料。此外，在美國(guó)，已基本停止了青霉素G的生產(chǎn)，而青霉素v則由布邁施貴寶公司在紐約州的工廠生產(chǎn)，年產(chǎn)量為2200t。禮萊公司及其子公司在印度生產(chǎn)1800t青霉素V。歐洲Sigma公司生產(chǎn)青霉素、阿莫西林和氟氯西林。在東歐，青霉素工業(yè)鹽年

7、產(chǎn)量為250t，生產(chǎn)規(guī)模較小。在印度，雖然有4家青霉素生產(chǎn)廠年產(chǎn)能力達(dá)到了3000t，但因其生產(chǎn)成本太高，生產(chǎn)開工不足。我國(guó)臺(tái)灣和捷克組建合資企業(yè)，共同開發(fā)固定化青霉素G?；傅纳a(chǎn)技術(shù)，用于6-APA、7-ADCA的生產(chǎn)。 目前，從世界青霉素工業(yè)的格局來看，DSM-Gb集團(tuán)的青霉素產(chǎn)量約占世界市場(chǎng)的3034，中國(guó)和印度廠家的產(chǎn)量總和占2530。此外，較有實(shí)力的還有諾華子公司Biochemie公司，自該公司收購(gòu)了赫斯特公司的抗生素業(yè)務(wù)后，青霉素的產(chǎn)量占世界總產(chǎn)量的10。另有西班牙的抗生素（Antibioticos）公司占8，BMS公司占5，松潘（Synpac）公司占5，其他2。 從以上可見，由

8、吉斯特、Chemferm、DSM Dertil組建的DSM抗感染商業(yè)集團(tuán)是世界上最大的青霉素生產(chǎn)商，包括其合資伙伴史克必成公司擁有世界青霉素市場(chǎng)最大份額。當(dāng)1997年青霉素原料藥下跌至18美元BU（十億單位）時(shí)，DSM調(diào)整了青霉素的運(yùn)作方式，以使其在10美元BU的價(jià)格有利可圖。DMS的抗感染藥物年銷售額為62億美元，5個(gè)分廠在歐洲，其它的在墨西哥、印度、中國(guó)、埃及和秘魯。其產(chǎn)品主要有青霉素及其衍生物、頭抱菌素等。隨著青霉素市場(chǎng)的不景氣，青霉素G公開市場(chǎng)價(jià)格降到每十億單位10美元以下，使該公司1999年第三季度的銷售額降低了2個(gè)百分點(diǎn)，導(dǎo)致其利潤(rùn)平平。為此，該公司表示在1999年第四季度不得不再

9、關(guān)閉幾個(gè)分廠，以謀求在10美元BU時(shí)有一個(gè)好的回報(bào)，實(shí)現(xiàn)投資回報(bào)率達(dá)15的經(jīng)營(yíng)目標(biāo)。1999年時(shí)該公司曾預(yù)言，全球青霉素工業(yè)的波動(dòng)會(huì)在兩年內(nèi)使價(jià)格提升至13美元BU。因此，該公司進(jìn)一步調(diào)整產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，決定在荷蘭的德爾夫建造一座采用發(fā)酵工藝生產(chǎn)7-ADCA的工廠，計(jì)劃2000年下半年投產(chǎn)。 在1998年中，史克必成公司收購(gòu)了HMR公司位于德國(guó)法蘭克福的發(fā)酵廠，從而擴(kuò)充了生產(chǎn)能力，成為可與DSM集團(tuán)進(jìn)行技術(shù)抗衡的對(duì)手。面對(duì)當(dāng)前全球激烈的藥物貿(mào)易低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)，該公司計(jì)劃將設(shè)在新澤西州、賓夕法尼亞州、墨西哥、法國(guó)和西班牙的5個(gè)抗生素分廠出售，并聲稱若找不到買主，就將其關(guān)閉。同時(shí)，將主要青霉素類產(chǎn)品阿莫西林的

10、生產(chǎn)集中于新加坡。而奧格門汀的重要活性成分克拉維酸的生產(chǎn)則集中于蘇格蘭。英國(guó)和法國(guó)的分廠將成為抗生素固體制劑的主要生產(chǎn)機(jī)構(gòu)。注射用抗生素的主要生產(chǎn)地點(diǎn)設(shè)在比利時(shí)。另外10個(gè)生產(chǎn)地點(diǎn)生產(chǎn)的抗生素則供應(yīng)本地。去年（1998年），SKB的全球銷售額中有約l3來自抗感染藥物，且奧格門汀阿莫西林占據(jù)了34左右。 在印度，現(xiàn)有抗生素生產(chǎn)廠家如下： Hindustan MaxGB Alembic Chemicals SPIC Pharma Torrent Gujarat Biotech JK Pharmachem 國(guó)有印度醫(yī)藥有限公司（IDPL）等 據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)介紹，印度現(xiàn)有青霉素總生產(chǎn)能力6000兆單位，而

11、實(shí)際需求僅4000兆單位。1997年由于國(guó)際市場(chǎng)價(jià)格低于印度國(guó)內(nèi)價(jià)格，出口量很小。因此，自1997年3月開始印度政府禁止進(jìn)口青霉素G，以保護(hù)國(guó)內(nèi)的生產(chǎn)廠商。 Hindustan Max-GB是荷蘭Gist-Brocades與印度的合資企業(yè)。該公司為了把半合成青霉素產(chǎn)量從每年500t提高到每年1000t，在旁遮普邦Toansa擴(kuò)大生產(chǎn)線，并于1998年第三季度投產(chǎn)，以與計(jì)劃每年增產(chǎn)1000t的Kopran及Aurobindo Pharma藥廠直接競(jìng)爭(zhēng)。 總之，面對(duì)青霉素市場(chǎng)的激烈競(jìng)爭(zhēng)，加之生產(chǎn)青霉素原料藥的利潤(rùn)少、污染大，一些公司已逐步停止其生產(chǎn)。例如美國(guó)的輝瑞公司、FermTec公司、德國(guó)的赫

12、斯特公司等。目前，美國(guó)國(guó)內(nèi)已基本上停止了青霉素工業(yè)鹽的生產(chǎn)，而改為從國(guó)外進(jìn)口廉價(jià)青霉素G鉀工業(yè)鹽，進(jìn)而深加工成6APA及其他半合成青霉素。而余下的公司正在集結(jié)成大型跨國(guó)壟斷集團(tuán)，進(jìn)一步增加技術(shù)投入，降低成本，并積極拓展半合成領(lǐng)域。22國(guó)際市場(chǎng)氨芐青霉素狀況據(jù)有關(guān)資料顯示，國(guó)際市場(chǎng)上氨芐青霉素產(chǎn)量從1980年至1994年呈逐年增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)（表1），此期間14年平均年增長(zhǎng)10.57。1995年開始回落，預(yù)計(jì)到2005年，每年將回落17個(gè)百分點(diǎn)。眾所周知，氨芐青霉素是國(guó)外開發(fā)生產(chǎn)和臨床應(yīng)用最早的一個(gè)廣譜半合成青霉素。國(guó)際市場(chǎng)氨芐青霉素產(chǎn)量的逐年減少，是由于其口服吸收不理想、易產(chǎn)生耐藥性，因而造成臨床單獨(dú)

13、用藥日趨漸少。自1995年開始，一些發(fā)達(dá)國(guó)家的青霉素生產(chǎn)廠家已經(jīng)意識(shí)到這一點(diǎn)，并逐步開始了產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的調(diào)整。即將原有設(shè)備轉(zhuǎn)為生產(chǎn)高附加值的其它半合成抗生素，如改變氨芐青霉素側(cè)鏈來生產(chǎn)阿莫西林等。由于阿莫西林口服吸收較好，可以制成口服劑型，從而使阿莫西林的臨床用藥量日趨增加，并已逐漸替代了氨芐青霉素。23國(guó)內(nèi)青霉素類產(chǎn)品市場(chǎng)狀況從國(guó)內(nèi)市場(chǎng)來看，青霉素作為我國(guó)傳統(tǒng)抗生素藥物，由于其療效確切，價(jià)格便宜，幾十年來始終倍受廣大醫(yī)患?xì)g迎，為我國(guó)保健事業(yè)作出了不可磨滅的貢獻(xiàn)。同時(shí)，也進(jìn)一步推進(jìn)了我國(guó)青霉素工業(yè)生產(chǎn)的不斷進(jìn)步和發(fā)展。然而，自1984年開始，雖然當(dāng)時(shí)國(guó)產(chǎn)青霉素的產(chǎn)量不是很大，但由于其生產(chǎn)布局分散，

14、規(guī)模偏小，難以調(diào)控，造成多頭出口，競(jìng)相殺價(jià)，使青霉素出口價(jià)大跌。反過來又牽動(dòng)了國(guó)內(nèi)價(jià)格的下滑，導(dǎo)致生產(chǎn)廠家無利可圖，青霉素價(jià)格第一次跌進(jìn)了谷底。1988年，在宏觀經(jīng)濟(jì)過熱的情況下，青霉素發(fā)展過猛，原料藥生產(chǎn)年增長(zhǎng)量比上年高出548，制劑產(chǎn)量比上年高出65.5，而商業(yè)銷售量卻未同步增長(zhǎng)。到了1990年，青霉素價(jià)格跌破五大生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)手制定的80萬單位青霉素鈉鹽028元支的價(jià)格，降到了026元支。1995年底開始的第三次青霉素大戰(zhàn)，迫使國(guó)內(nèi)11個(gè)生產(chǎn)廠家有7家停產(chǎn)，導(dǎo)致價(jià)格又一次大跌。其原因自然還是盲目上馬、發(fā)展過猛。1990年時(shí)，全國(guó)青霉素合計(jì)產(chǎn)量為2000t左右，到了1995年，這個(gè)數(shù)字上升到了

15、9400多t。1996年，青霉素工業(yè)鹽產(chǎn)量竟高達(dá)12000t左右（全國(guó)醫(yī)藥商情，1999，2，12頁）。與此同時(shí)，全國(guó)青霉素生產(chǎn)廠家也增加到了20多家，可青霉素價(jià)格卻一跌再跌。1996年下半年，國(guó)內(nèi)80萬單位青霉素的價(jià)格已從國(guó)家定價(jià)的051元支降了046元支，到了1999年上半年，我國(guó)青霉素工業(yè)鹽產(chǎn)量增長(zhǎng)25%，出口量增長(zhǎng)38%，而價(jià)格卻下跌了20?？v觀國(guó)內(nèi)外青霉素的發(fā)展，可見，造成以上這種結(jié)果的主要原因是：面對(duì)國(guó)際形勢(shì)的變化，國(guó)內(nèi)宏觀調(diào)節(jié)失控，生產(chǎn)能力過剩，供求關(guān)系失衡，半合成青霉素發(fā)展滯后，品種結(jié)構(gòu)不合理等。由此出現(xiàn)了國(guó)內(nèi)青霉素價(jià)格混亂，出口相互壓價(jià)，企業(yè)利潤(rùn)流失嚴(yán)重，并受到國(guó)外半合成產(chǎn)品

16、市場(chǎng)的沖擊等一系列問題。以下從幾個(gè)方面進(jìn)一步評(píng)述。231國(guó)內(nèi)青霉素類抗生素生產(chǎn)規(guī)模青霉素作為我國(guó)戰(zhàn)略品種之一，象所有醫(yī)藥產(chǎn)品一樣，經(jīng)歷了市場(chǎng)短缺、一哄而上、產(chǎn)品過剩價(jià)格大戰(zhàn)、又一哄而下的發(fā)展階段。從1984年到現(xiàn)在，曾有過三次價(jià)格大戰(zhàn)。盡管如此，我國(guó)在國(guó)際上逐漸成為青霉素生產(chǎn)大國(guó)，現(xiàn)有青霉素發(fā)酵生產(chǎn)能力15000 t年，19961998年實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)量（折工業(yè)鹽）均在11000t年左右，約占世界青霉素總產(chǎn)量的26.8（全世界總產(chǎn)量為41000t/年）。其中，華藥3200t，哈藥2100t，魯抗1290t。這三大青霉素生產(chǎn)企業(yè)年發(fā)酵能力為 6590 t。此外，年發(fā)酵能力超過 1000 t的企業(yè)有四川

17、制藥廠、河北制藥集團(tuán)、張家口制藥廠、江西東風(fēng)和河南新鄉(xiāng)華星。這些企業(yè)青霉素的產(chǎn)量約占國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的80以上。我國(guó)已成為世界最大的青霉素生產(chǎn)國(guó)。詳見下面我國(guó)19951998年青霉素系列產(chǎn)品產(chǎn)量統(tǒng)計(jì)表：以上數(shù)據(jù)表明，無論是青霉素類抗生素制劑還是青霉素工業(yè)鹽，在總量上我國(guó)近幾年的生產(chǎn)起伏較大。以上對(duì)比說明了亞洲金融危機(jī)和國(guó)內(nèi)青霉素宏觀失控所產(chǎn)生的結(jié)果。在制劑品種方面，氨芐青霉素1998年開始減少，其生產(chǎn)廠家由1997年時(shí)的40家減少為35家?？梢哉f，氦等青霉素的發(fā)展基本上與國(guó)外發(fā)展同步。青霉素鈉1997年減產(chǎn)，1998年略有回升，但1998年生產(chǎn)廠家的數(shù)量未有太大變動(dòng)，基本保持在42家左右。青霉素鉀可以

18、說連年下降，1998年比1995年下降了83，生產(chǎn)廠家由1997年的21家減少為1998年的15家。哌拉西林鈉連年上升，1998年比1995年上升了84；阿莫西林不同制劑也比前一年分別增長(zhǎng)了72和18倍，其生產(chǎn)廠家由1997年的56家增加到77家。在青霉素原料藥方面，可見表47的分析。我國(guó)青霉素原料藥生產(chǎn)能力從1995年的7471t，增至1998年的9965t，增長(zhǎng)了33，年平均增長(zhǎng)率為13.3。產(chǎn)量由1995年的4615t，增至1998年的6474t，增長(zhǎng)了40，年平均增長(zhǎng)率為12.2。產(chǎn)量及生產(chǎn)能力增長(zhǎng)幅度大致相同，開工率為65。在年銷售量方面，19951997年每年增長(zhǎng)30左右。以上數(shù)據(jù)

19、及目前市場(chǎng)情況表明，國(guó)內(nèi)青霉素工業(yè)鹽的需求量為：青霉素制劑需要約4000t；用作氨芐青霉素、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢克洛等系列產(chǎn)品的青霉素為4700t；供應(yīng)出口為3000-4000t。以上青霉素工業(yè)鹽共計(jì)12000t。如果考慮到目前阿莫西林使用量逐年增長(zhǎng)的情況，估計(jì)青霉素工業(yè)鹽的市場(chǎng)總需求量將達(dá)到13500-14000t。但是，由于頭孢氨芐、頭孢拉定和頭孢克洛等所需原料及中間體，如GCLE等甚至原料藥仍然依靠進(jìn)口，估計(jì)這將影響國(guó)內(nèi)3000t左右的青霉素工業(yè)鹽的消耗量。據(jù)預(yù)測(cè)國(guó)內(nèi)青霉素針每年需要量約65億支，氨芐青霉素針約18億支。232國(guó)內(nèi)6-APA生產(chǎn)狀況由表可見，國(guó)內(nèi)6-APA產(chǎn)

20、量呈逐年上升態(tài)勢(shì)，每年的增長(zhǎng)幅度都在兩位數(shù)以上，特別是1997年，6-APA與上年相比，增長(zhǎng)了將近一倍。而這一年，正是我國(guó)青霉素工業(yè)鹽產(chǎn)量大幅增長(zhǎng)的第三年，也是我國(guó)半合成青霉素如阿莫西林等產(chǎn)量提高最快的一年。這充分說明隨著我國(guó)新藥開發(fā)技術(shù)的不斷進(jìn)步，一些老藥由于臨床使用面窄，其作用正在被那些臨床效果好、使用方便的半合成新藥所代替。從目前國(guó)內(nèi)醫(yī)藥發(fā)展趨勢(shì)來看，青霉素類藥物中被人們看好的品種是阿莫西林及其一些復(fù)合制劑。這樣，隨著此類抗生素的廣泛臨床應(yīng)用，6-APA必將成為相關(guān)企業(yè)普遍關(guān)注的一個(gè)中間體。而依據(jù)1998年我國(guó)6-APA的產(chǎn)量，據(jù)核算其消耗青霉素工業(yè)鹽約2700t。據(jù)行家預(yù)測(cè)，全球199

21、6-2005年6-APA年用量增長(zhǎng)趨勢(shì)如下：2000年國(guó)內(nèi)各企業(yè)6-APA的產(chǎn)量預(yù)測(cè)見表。233我國(guó)青霉素類產(chǎn)品進(jìn)出口情況由表可見，1996年我國(guó)出口青霉素3349t，以后由于受到東南亞金融危機(jī)的影響，以及國(guó)內(nèi)中間體的發(fā)展，1997年出口僅為2000多t。這樣，與上年相比，有大約1200多t的青霉素工業(yè)鹽因不能出口而轉(zhuǎn)向內(nèi)銷，其中大部分被做成粉針。1997年國(guó)內(nèi)青霉素工業(yè)鹽內(nèi)銷量為2990t，1998年內(nèi)銷量為4485t。由此造成1997年以來青霉素制劑國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的供過于求，價(jià)格下跌。在全球青霉素工業(yè)鹽消耗量4萬噸左右，我國(guó)生產(chǎn)的青霉素工業(yè)鹽，約占30。美國(guó)約占10。此外，一方面我國(guó)青霉素及其部

22、分系列產(chǎn)品發(fā)展很快，1998年我國(guó)原料藥生產(chǎn)能力中，6-AP為2000t，氨芐青霉素為2066t、阿莫西林為731t?；旧峡梢詽M足國(guó)內(nèi)需求。但是，另一方面由于最近幾年，半合成青霉素制劑及中間體過量進(jìn)口，又進(jìn)一步?jīng)_擊了國(guó)內(nèi)相關(guān)產(chǎn)業(yè)，加劇了國(guó)內(nèi)產(chǎn)大于銷的矛盾（表12）。以阿莫西林為例，1997年我國(guó)市場(chǎng)需要量為400t左右，按年遞增率20-30%計(jì)算，1998年全國(guó)需要量為520t左右。而1998年我國(guó)生產(chǎn)了606t，同時(shí)，該年1-9月我國(guó)又進(jìn)口了價(jià)值1210.3萬美元合318.5t（折純量）的阿莫西林原料藥。這個(gè)數(shù)字相當(dāng)于全國(guó)總用量的61.25%。這樣，僅阿莫西林一個(gè)品種就使國(guó)內(nèi)企業(yè)損失銷售收

23、入1210萬美元。這里還不包括阿莫西林制劑的進(jìn)口金額。234國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售情況由表可見，抗生素類藥占全部藥品的比重呈上升趨勢(shì)，且這一類藥品的銷售額逐年增長(zhǎng)，年增長(zhǎng)率分別為7%和30%；而青霉素類藥品占抗生素類藥品的比重同樣在上升，且每年的銷售額也在增長(zhǎng)。青霉素G鈉、G鉀的銷售額已降至近幾年來的最低點(diǎn)，說明兩者臨床用藥的增長(zhǎng)遇到了阻力。但兩者相比，前者優(yōu)于后者，說明鈉鹽仍有相對(duì)的發(fā)展空間，只是市場(chǎng)投放量與市場(chǎng)擴(kuò)容量的矛盾所致。從國(guó)內(nèi)近年80萬單位青霉素G鈉鹽制劑銷售價(jià)格的變化也可略見一斑。青霉素工業(yè)鹽雖然在1997年降到了4年來的最低點(diǎn)，但后兩年價(jià)格回升。這與半合成青霉素類藥物的發(fā)展有關(guān)。阿莫西林

24、價(jià)格持續(xù)走低，根據(jù)此藥的療效及臨床用藥情況來看，這與市場(chǎng)的投放量有關(guān)。3 國(guó)內(nèi)外青霉素類抗生素品種狀況31國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)及銷售的品種311國(guó)內(nèi)情況 從上表可以看出，青霉素制劑已從1997年的第2位上升到1998年的第1位，說明國(guó)內(nèi)第三次青霉素大戰(zhàn)已接近尾聲，那些成本高、規(guī)模小的生產(chǎn)廠家逐漸退出市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。同時(shí)，也有半合成青霉素生產(chǎn)技術(shù)的提高、部分原料或廠家轉(zhuǎn)產(chǎn)半合成青霉素制劑、或受國(guó)內(nèi)經(jīng)濟(jì)形勢(shì)影響臨床用藥的原因。氨芐青霉素位序的降低及銷量的減少，結(jié)合其產(chǎn)量情況可能因前一年市場(chǎng)投放量過大，加劇市場(chǎng)供求矛循所致；同時(shí)，也有被其它藥物所替代的原因。 312國(guó)外情況中國(guó)醫(yī)藥資訊網(wǎng) WWW.YY2000.CO

25、M美國(guó)是世界最大的醫(yī)藥市場(chǎng)之一，抗生素類藥銷售額最大。其中半合成青霉素類占較大比重。美國(guó)輝瑞公司舒巴坦鈉/氨芐西林鈉1987-1998年銷售情況（單位：百萬美元）見圖2?？梢?998年該產(chǎn)品的年銷售額3.27億美元就占美國(guó)青霉素類藥物年銷售額17.2億美元的19%。 32國(guó)內(nèi)醫(yī)院用藥情況從上表中可見，青霉素鈉的排位及銷售額又回到1996年水平，臨床用藥還是以青霉素為主。氨芐青霉素略有下降；阿莫西林增長(zhǎng)很快；安滅菌則跨入了百位。表22表明了近年醫(yī)院用藥發(fā)展趨勢(shì)，舒巴坦/氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸鹽、亞胺培南基本穩(wěn)定，青霉素G鈉、氨芐青霉素的排位同樣回到了1996年的用藥水平。表23中的青霉素類

26、藥物都進(jìn)入了前100位。從地區(qū)來看，上海醫(yī)院使用的進(jìn)口藥物排序在提高，如：阿莫西林和阿莫西林克拉維酸，這與該地區(qū)較高的醫(yī)療衛(wèi)生水平有關(guān)。在南京，被統(tǒng)計(jì)的國(guó)產(chǎn)藥物排序在下降，如青霉素G和舒巴坦頭孢哌酮。而進(jìn)口的阿莫西林/克拉維酸和替卡西林克拉維酸則排在所有藥物的最前面。從單個(gè)品種來看，當(dāng)同時(shí)有國(guó)產(chǎn)藥和進(jìn)口藥時(shí)，進(jìn)口藥的位序較前，并且，長(zhǎng)江上游地區(qū)比長(zhǎng)江下游地區(qū)使用的進(jìn)口藥少，這與該地區(qū)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平有關(guān)。表24為1999年上半年14大城市（北京、天津、上海、廣州、哈爾濱、杭州、武漢、南京、西安、長(zhǎng)沙、濟(jì)南、石家莊、沈陽、鄭州）用藥前50位與1998年同期的對(duì)比?？梢娛姘吞沟膹?fù)合制劑位序在提高，而

27、阿莫西林等的位序在下降，這應(yīng)該引起生產(chǎn)廠家的注意。另外，根據(jù)對(duì)北京、上海、廣州、哈爾濱、長(zhǎng)沙5大城市普及率在60%以上的藥品的分析，青霉素類藥品在醫(yī)院的普及率見表25。另外，最新資料顯示，我國(guó)1999年13季度抗生素原料藥中，青霉素仍處于產(chǎn)大于銷的狀態(tài)。而阿莫西林產(chǎn)量增長(zhǎng)很快，預(yù)計(jì)全年將達(dá)到1200t。制劑方面，青霉素V鉀片增長(zhǎng)54，阿莫西林膠囊增長(zhǎng)3445。33品種研究狀況青霉素是世界上第一個(gè)-內(nèi)酰胺類抗生素。在這半個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展過程中，青霉素類品種的發(fā)展突飛猛進(jìn)。目前可分為青霉烷（penan）、青霉烯（penen）、碳青霉烯（carbapenen）等類。臨床上常用的品種有青霉素、半合成青霉

28、素等。并已發(fā)展成為臨床上不可缺少的抗生素。由于目前耐甲氧西林的金葡菌（MRAS）、耐萬古霉素的腸球菌（VRE）、耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRSP）等耐藥性革蘭氏陽性菌引起的感染已成為臨床上非常棘手的問題。因此，為了滿足臨床上的迫切需求，各生產(chǎn)廠家紛紛投入大量資金開發(fā)半合成青霉素類產(chǎn)品。韓國(guó)15家公司也投入大量財(cái)力用于青霉素類藥物的開發(fā)。目前，與研究機(jī)構(gòu)合作開展22個(gè)研究項(xiàng)目，其中-內(nèi)酰胺類藥物有：我國(guó)曾在80年代以前仿制了一些半合成青霉素，有些品種已形成了生產(chǎn)能力，但與國(guó)外相比，我國(guó)無論在半合成青霉素、-內(nèi)酰胺酶抑制劑以及非典型-內(nèi)酰胺類抗生素的研究、生產(chǎn)、應(yīng)用方面，差距都是相當(dāng)大的。我國(guó)目前基

29、本依賴進(jìn)口的品種有：替卡西林克拉維酸、三水合阿莫西林單水合雙氯西林鈉等。國(guó)內(nèi)有生產(chǎn)但進(jìn)口量較大的品種有：阿莫西林、氨芐西林、阿莫西林克拉維酸、舒巴坦氨芐西林、青霉素V鉀、亞胺培南等。從以上最重要的半合成青霉素-阿莫西林來看，我國(guó)的總產(chǎn)量仍為國(guó)外產(chǎn)量的很小一部分。但隨著青霉素的產(chǎn)大于銷，以及國(guó)內(nèi)中間體產(chǎn)量的提高，最近幾年，國(guó)內(nèi)阿莫西林發(fā)展速度很快。然而，根據(jù)臨床用藥情況來看，作為單一組份的該藥物，不如以該藥物為主的復(fù)合制劑。因此，半合成青霉素的開發(fā)仍有待進(jìn)一步加強(qiáng)，并以此推動(dòng)該類復(fù)合制劑的發(fā)展。目前，我國(guó)正在生產(chǎn)的半合成青霉素有：國(guó)內(nèi)正在研究的品種有：舒巴坦鈉/阿莫西林、舒巴坦鈉/美洛西林、西胺

30、培南/西司他丁、他唑巴坦/哌拉西林（安迪泰）。其中，他唑巴坦/哌拉西林已在國(guó)內(nèi)上市。從以上可見，在青霉素類產(chǎn)品中，碳青霉烯類以及半合成青霉素復(fù)合制劑是目前發(fā)展較快的品種?，F(xiàn)將重點(diǎn)品種介紹如下：哌拉西林鈉是第二代半合成青霉素中最有代表性的優(yōu)良品種，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、毒副作用輕等特點(diǎn)，且對(duì)嚴(yán)重革蘭氏陰性桿菌感染伴有腎功能損害者尤為適用，已在國(guó)外廣泛使用。在日本，該品種年用量約為300t。在我國(guó)，該品種的生產(chǎn)和應(yīng)用剛剛起步，年產(chǎn)量只有30t左右，但其以顯著療效和合適的價(jià)格，贏得了醫(yī)生和患者的青睞，并被衛(wèi)生部列入公費(fèi)勞保醫(yī)療首選藥品。江蘇大海集團(tuán)海宏制藥有限公司一期工程投資4000多萬元，建成

31、了年產(chǎn)1000萬克（瓶）以上的派拉西林凍干粉針劑生產(chǎn)線。侖氨芐西林該藥物為半合成抗生素，是氨芐西林的前體藥物。1980年由日本鐘紡和鳥居公司聯(lián)合開發(fā)成功，1987年首次在日本上市。侖氨芐西林是氨芐西林的衍生物，口服吸收好，與同類的酞氨西林、巴氨西林相比，其不良反應(yīng)小，效果比氨芐西林強(qiáng)24倍。1982年日本給1607例口服本品進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，總有效率為757，其中效果最好的是對(duì)婦產(chǎn)科感染（有效率為913%）和口腔感染（有效率為861%），不良反應(yīng)出現(xiàn)率低于1%。據(jù)專家預(yù)測(cè)，此藥極有可能成為氨芐西林的替代產(chǎn)品。1998年初國(guó)外侖氨芐西林的年銷售量已達(dá)到1500萬美元。鑒于我國(guó)青霉素（氨芐西

32、林）生產(chǎn)廠家眾多，產(chǎn)量頗大，轉(zhuǎn)產(chǎn)侖氨芐西林又無太大的技術(shù)問題，因此，我國(guó)已把侖氨芐西林列入九五期間化學(xué)醫(yī)藥新產(chǎn)品開發(fā)的品種之一。預(yù)計(jì)我國(guó)也有巨大的市場(chǎng)潛力。著手開發(fā)研制侖氨芐西林，將會(huì)產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。中國(guó)醫(yī)藥資訊網(wǎng) 美洛培南（meropenem）碳青霉烯類，由日本住友制藥開發(fā)，1994年在意大利首次上市，次年在瑞典及英國(guó)上市。日本住友公司把本品技術(shù)轉(zhuǎn)讓給Zeneca公司。它和亞胺培南很相似，但最突出的優(yōu)點(diǎn)就是對(duì)人的脫氫肽酶很穩(wěn)定，因此，不需要和酶抑制劑一起使用。它對(duì)革蘭氏陽性菌活性不及亞胺培南，但對(duì)陰性菌特別是綠膿桿菌有高效，比亞胺培南和頭孢他啶強(qiáng)24倍，對(duì)其他難控制的革蘭氏陰性

33、病原菌也有強(qiáng)抗菌作用。就神經(jīng)毒性而言，比亞胺培南的安全幅度已有所增加。而且，可以使用比亞胺培南更大的劑量。國(guó)內(nèi)現(xiàn)無這類抗生素生產(chǎn)。亞胺培南（imipenem）碳毒霉烯類，80年代開始應(yīng)用，是臨床評(píng)價(jià)最高的碳青霉烯類品種之一，但在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶降解，需與該酶的抑制劑西司他汀合用，半衰期也短。對(duì)G+菌與G-菌、需氧菌與厭氧菌均有強(qiáng)抗菌作用。帕尼培南（panipenem）碳青霉烯類，由日本三共開發(fā)，1994年在日本首歡上市。與亞胺培南同樣，對(duì)G+菌與G-菌、需氧菌與厭氧菌均有強(qiáng)抗菌作用，對(duì)金葡菌和MRSA活性優(yōu)于亞胺培南，對(duì)大腸桿菌、肺炎桿菌、流感桿菌、陰溝腸桿菌、吲哚陽性與陰性變形桿菌、檸檬酸

34、桿菌、沙雷氏菌、擬桿菌活性與亞胺培南相同或稍強(qiáng)，對(duì)綠膿桿菌不如亞胺培南，對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定并有抑制作用。對(duì)家兔的腎毒性低于頭孢噻啶。比阿培南（biapenem）碳青霉烯類，由日本Lederle開發(fā)。該藥對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定，抗需氧G+菌活性稍低于亞胺培南，對(duì)G-菌、厭氧菌活性與亞胺培南相同或稍強(qiáng)，對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定并有抑制作用，副作用發(fā)生率22。OMfuropenem是1997年完成臨床試驗(yàn)并上市的青霉烯類抗生素。由三得利山之內(nèi)開發(fā)。該藥抗菌譜廣，特別對(duì)金葡菌、糞鏈球菌等G+菌與脆弱擬桿菌等厭氧菌抗菌作用明顯優(yōu)于頭孢替安酯、頭孢特侖酯、頭孢克肟、頭孢克洛等口服頭孢菌素，抗G-菌活性與其他頭孢菌素相似，

35、但對(duì)綠膿桿菌無作用。對(duì)一般頭孢菌素耐藥的陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌等也有良好作用。利替培南酯（ritipenem acexil）青霉烯類，由田邊制藥開發(fā)，代號(hào)為FCTA891，已完成臨床評(píng)價(jià)，抗菌活性與furopenem相似，抗需氧與厭氧G+菌（包括腸球菌）與G-菌活性強(qiáng)，對(duì)綠膿桿菌亦無效。對(duì)青霉素酶、頭抱菌素酶、羥亞胺頭孢菌素酶I（CXase I）穩(wěn)定，可被Cxase II分解。TMA-230青霉烯類，為武田藥品開發(fā)，亦為酯型前藥?？咕饔门cfuropenem、利替培南酯相似，但對(duì)流感桿菌感染的有效率僅為40，不如furopenem與利替培南酯。硫培南（sulopenem）青霉烯類，代號(hào)為C

36、P-70429。該藥具廣譜活性，供注射給藥，對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。它對(duì)甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腸球菌、釀膿鏈球菌、肺炎球菌和亞胺培南作用相同或更好一些，它對(duì)腸桿菌科特別有效，其抗菌活性比亞胺培南、氟氧頭孢、頭孢唑南、頭孢噻肟強(qiáng)4260倍，對(duì)弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌比其他參與比較的抗生素強(qiáng)4128倍，對(duì)流感桿菌幾乎具有100的殺滅作用，對(duì)厭氧菌亦有較強(qiáng)作用。但本品對(duì)綠膿桿菌、嗜麥芽黃單胞菌無效?，F(xiàn)在一期臨床試驗(yàn)中，國(guó)內(nèi)尚末開發(fā)。此外，還有DX-8739、BO-2520，其抗綠膿桿菌活性比亞胺培南強(qiáng)46倍；S-4661對(duì)亞胺培南、美洛培南無親和力的PBP2有一定親和力，對(duì)綠膿桿菌

37、試驗(yàn)?zāi)Ｐ托Ч麅?yōu)于后二者；BMS181139對(duì)亞胺培南耐藥菌有效；ER-35785對(duì)綠膿桿菌的MIC90為313g/ml; BO-3482、L-695256；抗MRSA活性與萬古霉素相同；BO-2727、L-749345等改善體內(nèi)動(dòng)態(tài)，延長(zhǎng)半衰期；CS-834、DZ-2640、GV-118819、GV-129606，為口服吸收好的酯型前藥；RO-25-0447具青霉烯與氟羅沙星的雙重作用，對(duì)MRSA、大腸桿菌、陰溝腸桿菌、綠膿桿菌、脆弱擬桿菌等有較強(qiáng)抗菌活性；RO-25-0993具有雙重作用；BRL-42715，為-內(nèi)酰胺酶強(qiáng)抑制劑，抑酶作用比克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦強(qiáng)，其與哌拉西林1:20的

38、制劑正在臨床試驗(yàn)中。青霉素類復(fù)方制劑國(guó)內(nèi)外研究狀況青霉素類復(fù)方制劑在臨床上越來越受到重視。目前，我國(guó)生產(chǎn)及進(jìn)口而在臨床上使用的青霉素類復(fù)方制劑見表16。如90年代上市的他唑巴坦與哌拉西林1：8組成的復(fù)合制劑他唑西林，在腹腔感染方面，療效明顯高于泰能（亞胺培南/西司他?。籖O-88-1220與阿帕西林配伍，抗綠膿桿菌作用優(yōu)于亞胺培南、他唑西林與泰門汀。從國(guó)內(nèi)市場(chǎng)來看，青霉素類復(fù)方制劑，尤其是近幾年來，不論是銷售量還是品種種類，都有較快的增長(zhǎng)和發(fā)展。4 存在的差距41生產(chǎn)及工藝方面中國(guó)醫(yī)藥資訊網(wǎng) WWW.YY2000.COM目前，世界上青霉素G的基本生產(chǎn)能力為1800kg/m3年；原材料和能量成

39、本為11美元/kg。青霉素V的基本生產(chǎn)能力為1500-1800kg/m3年。青霉素G/V經(jīng)一步轉(zhuǎn)化成6-APA，其標(biāo)準(zhǔn)值是每kg 6-APA不超過2kg青霉素G。也就是說，如果青霉素的成本是10美元/BU，則6-APA的間接成本為64.9美元/kg，由于不經(jīng)過青霉素結(jié)晶的過程而使成本下降。而半合成青霉素的成本決定于合成路線，6-APA的收率和側(cè)鏈分別占主要原材料成本的70%和30%。對(duì)于阿莫西林，用6-APA合成阿莫西林的重量收率不應(yīng)低于1.75%，這是按青霉素的成本是10美元/BU（18.9美元/kg）計(jì)算的，對(duì)于氨芐青霉素則相差1美元/kg。 另按西班牙的馬丁在真菌生物技術(shù)一書中報(bào)道，19

40、93年國(guó)外青霉素的發(fā)酵水平就已達(dá)到10萬u/ml以上，而且發(fā)酵周期為7天，現(xiàn)在可能更高。而我們目前的發(fā)酵周期為8-9天，發(fā)酵水平僅為7萬u/ml。 下面，為國(guó)內(nèi)部分廠家近年來的生產(chǎn)技術(shù)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)。 表30顯示，就青霉素G鈉來說，發(fā)酵效價(jià)由1995年到1998年增長(zhǎng)了12.8，年平均增長(zhǎng)率為4；在平均制造成本方面，降低了35.7，年平均降低13.3，1997年降低最多，達(dá)24.6；在最低與最高制造成本方面，1996年差距最大，每十億單位相差123.18元，1998年相差62.5元，平均相差78.42元。這說明青霉素的生產(chǎn)水平并不均衡。 此外，在重要指標(biāo)青霉素產(chǎn)率方面，我國(guó)與國(guó)外相差較大，盡管個(gè)別廠

41、家已達(dá)到了1.2t/m3年，甚至計(jì)劃2000年達(dá)到1.27tm3年，但同樣與國(guó)外保持著較大的差距。 根據(jù)目前我國(guó)青霉素的生產(chǎn)情況，產(chǎn)品成本的高低直接影響著企業(yè)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)能力。而在產(chǎn)品成本構(gòu)成中，原材料則占去了23，其它機(jī)械動(dòng)力和勞動(dòng)制造成本占13。因此，關(guān)鍵是降低原材料使用成本。 仍以青霉素G鈉為例，在原材料成本方面，19951998年降低了52.94元，降低將近40，大大高于發(fā)酵效價(jià)12.8的增長(zhǎng)率，說明青霉素的生產(chǎn)呈現(xiàn)良性發(fā)展態(tài)勢(shì)。此外，原材料成本年平均降低率為14，基本與總成本降低率13.3持平。 在降低青霉素成本方面，改革工藝條件、提高發(fā)酵效價(jià)和年產(chǎn)率、降低原材料消耗是一項(xiàng)重要課題。

42、在青霉素發(fā)酵工藝上，我國(guó)山東魯抗自引進(jìn)英國(guó)制造的空氣膜過濾器應(yīng)用于青霉素發(fā)酵生產(chǎn)后，杜絕了青霉素發(fā)酵大面積染菌，能耗降低了28，發(fā)酵水平連續(xù)上升，最高發(fā)酵效價(jià)和平均效價(jià)都達(dá)到歷史最好水平。 在青霉素G鉀提煉工藝方面，意大利ISF公司的工藝路線值得參考。其工藝過程為： 發(fā)酵液過濾、BA萃取、脫色、KHCO3萃取、過濾、共沸洗滌、真空干燥后得青霉素G鉀。 而我們的傳統(tǒng)提煉工藝為： 發(fā)酵液過濾、BA萃取、NaHCO3萃取、二次BA萃取、KOAc結(jié)晶得青霉素G鉀。 按照ISF工藝得出的產(chǎn)品，其效價(jià)比傳統(tǒng)工藝高，外觀為針狀晶體而不是粉末，透光度高，殘留溶媒和水分含量低，總收率高。因此，無論從質(zhì)量上、外觀

43、上和收率上都優(yōu)于傳統(tǒng)工藝所得產(chǎn)品。而且，ISF工藝生產(chǎn)鉀鹽成本相對(duì)較低。 在6-APA的生產(chǎn)技術(shù)方面，主要方法有青霉素酰化酶的固定化方法和膜反應(yīng)器技術(shù)。近年來，利用兩水相體系進(jìn)行生物反應(yīng)日益受到人們的重視。 1992年，中科院微生物研究所利用巨大芽孢桿菌胞外青霉素?；嘎?lián)接到醋酸纖維素載體上，使6APA的總收率平均達(dá)到8837。 1995年，無錫輕工業(yè)學(xué)院開發(fā)了一種復(fù)合系統(tǒng)，將固定化酶反應(yīng)器與離子交換柱相結(jié)合，用于水解青霉素G，生產(chǎn)6-APA。 另外，在氨芐青霉素的生產(chǎn)中，用母體化合物與左旋苯甘氨酰胺或酯進(jìn)行反應(yīng)來制備，這是近年開發(fā)的新工藝，較之傳統(tǒng)工藝路線大大精簡(jiǎn)，收率和產(chǎn)品質(zhì)量明顯提高，生

44、產(chǎn)中廢棄物減少，對(duì)環(huán)境保護(hù)相當(dāng)有利。 同時(shí)，美國(guó)一公司在1997年10月成功地開發(fā)出一種酶法擴(kuò)環(huán)新工藝，可將青霉素G轉(zhuǎn)化成7ADCA。與化學(xué)擴(kuò)環(huán)工藝相比，酶法擴(kuò)環(huán)三廢少，收率高。該公司的試驗(yàn)廠酶法轉(zhuǎn)化青霉素G成為7ADCA的年產(chǎn)量為300t，1998年擴(kuò)大至600t/年。 為了進(jìn)一步促進(jìn)青霉素事業(yè)的發(fā)展，人們開始采用生物工程技術(shù)研究與開發(fā)基因工程菌。 一是用基因工程菌提高-內(nèi)酰胺類抗生素的產(chǎn)量，即：針對(duì)生物合成途徑中的限速酶，增加產(chǎn)生菌內(nèi)編碼該酶的基因劑量，使其高效表達(dá)，從而消除代謝瓶徑，導(dǎo)致終產(chǎn)物產(chǎn)量的增加。 二是用基因工程菌改進(jìn)-內(nèi)酰胺類中間體的生產(chǎn)。為了達(dá)到高效生產(chǎn)6APA的目的，用基因

45、重組技術(shù)構(gòu)建的產(chǎn)生青霉素?；傅幕蚬こ叹涸谑澜绺鲊?guó)普遍應(yīng)用。 1994年，華東化工學(xué)院研制出聚乙二醇一葡聚糖（DX）T70兩水相體系，實(shí)現(xiàn)了青霉素?；富蛑亟M大腸桿菌菌體在兩水相體系中的單側(cè)分配。底物濃度7，轉(zhuǎn)化率在90以上。據(jù)報(bào)道，兩水相體系酶反應(yīng)可放大到10t規(guī)模，若實(shí)現(xiàn)兩水相體系的循環(huán)利用，工業(yè)應(yīng)用前景是可觀的。實(shí)際上，1992年時(shí)國(guó)內(nèi)外已有廠家利用聚乙二醇-磷酸鉀體系來生產(chǎn)6-APA，但此體系有一定的缺陷。 但工業(yè)上直接將CPC裂解成7ACA還未實(shí)現(xiàn)。另一個(gè)中間體7-ADCA是生產(chǎn)許多重要的口服頭孢菌素的主要原料。迄今這一中間體一直由青霉素G（V）通過化學(xué)擴(kuò)環(huán)后再用酶裂解來制備。

46、在化學(xué)擴(kuò)環(huán)的一系列過程中，要消耗大量有機(jī)溶劑并污染環(huán)境。為了解決這一問題，人們采用了將棒狀鏈霉菌的擴(kuò)環(huán)酶基因cefE或頂頭孢霉擴(kuò)環(huán)/羥化酶基因cefEF導(dǎo)入青霉素產(chǎn)生菌產(chǎn)黃青霉PC100中，用這一轉(zhuǎn)化子在含己二酸二鈉的培養(yǎng)基中發(fā)酵產(chǎn)生對(duì)酰化酶較為敏感的己二酰7ADCA或已二酰7ACA，然后用假單胞菌產(chǎn)生的已二酰基?；噶呀獾玫?ADCA或7-ACA。這種全生物、全水相制備7ADCA或7-ACA的方法，較化學(xué)擴(kuò)環(huán)、裂解更為經(jīng)濟(jì)，且有利于環(huán)境保護(hù)。 據(jù)報(bào)道，荷蘭的Gist-Brocades公司已開發(fā)出由青霉素G來生產(chǎn)半合成抗生素的所謂代謝途徑工程（metabolic pathway enginee

47、ring）工藝，即：靠基因操作由青霉素直接生產(chǎn)頭孢菌素，在此過程中可除去兩步合成操作。 三是用基因工程菌改善發(fā)酵中氧的利用。通氣與機(jī)械攪拌發(fā)酵的動(dòng)力消耗是相當(dāng)可觀的，一般占發(fā)酵總成本的20以上。即使如此，氧的供應(yīng)仍常常成為發(fā)酵過程特別是-內(nèi)酰胺類抗生素發(fā)酵的限制因素。雖然通過增加通氣量和攪拌速度可明顯提高-內(nèi)酰胺類的發(fā)酵產(chǎn)率，但這一做法的投入太大，對(duì)已定型設(shè)計(jì)的發(fā)酵工廠來說，甚至是不可能的。于是，人們開發(fā)成功含有能與氧結(jié)合的血紅蛋白（VHb）基因的基因工程菌，為降低發(fā)酵通氣成本開辟了一條有效的途徑。 四是用基因工程菌制備新的-內(nèi)酰胺類。 五是用基因工程菌研究-內(nèi)酰胺類生物合成調(diào)控機(jī)制。 總之，

48、現(xiàn)代分子生物學(xué)的發(fā)展所開創(chuàng)的重組DNA技術(shù)，將使作為制藥行業(yè)一大支柱產(chǎn)業(yè)的-內(nèi)酰胺抗生素以更高的效率進(jìn)行生產(chǎn)，全生物過程甚至一步發(fā)酵生產(chǎn)7ACA、7ADCA等-內(nèi)酰胺中間體將實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，新的-內(nèi)酰胺抗生素也將不斷涌現(xiàn)。42品種方面首先，在青霉素原料的用途分布上，目前，先進(jìn)國(guó)家青霉素原料的用途分布如下：58制造6APA及各種半合成青霉素12%用于制備7-ADCA及半合成頭孢菌素（深加工用量占70%）11用作飼料添加劑及用于其它工業(yè)19直接用于青霉素制劑（人用、獸用）對(duì)比之下我國(guó)33用于青霉素制劑，39用于半合成抗生素，包括頭孢菌素類和青霉素類，還有小部分用于獸用等其它方面。從這兩組數(shù)據(jù)米看，我國(guó)

49、青霉素原料用于半合成抗生素所占比重只是國(guó)外的一半，而青霉素制劑用量則大大超過國(guó)外。另外，在國(guó)內(nèi)進(jìn)入醫(yī)院臨床用藥前100位藥品的-內(nèi)酰胺類藥物中，半合成抗生素占了90。這說明我國(guó)半合成抗生素的生產(chǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于國(guó)外，也落后于國(guó)內(nèi)的臨床用藥水平。其次，從國(guó)內(nèi)外青霉素類品種狀況來看，同樣如此。可見，半合成青霉素制劑及碳青霉烯類藥品是當(dāng)今抗生素市場(chǎng)發(fā)展的趨勢(shì)。5 青霉素類抗生素發(fā)展趨勢(shì)討論中國(guó)醫(yī)藥商業(yè)協(xié)會(huì)認(rèn)為，目前我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)具有以下基本特征。 一是社會(huì)需求穩(wěn)步增長(zhǎng)，增幅趨緩。 我國(guó)人口的自然增長(zhǎng)、人口結(jié)構(gòu)的老齡化、農(nóng)村人口向城市流動(dòng)、增加健康投資四個(gè)不可逆轉(zhuǎn)的因素是國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)穩(wěn)步增長(zhǎng)的基本條件。1998年全國(guó)共出生人口1991萬人，65歲以上老年人口達(dá)到8375萬人，這