27第三章第三節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的生產(chǎn)

1、第四章 抗生素類藥物的消費(fèi)第一節(jié) 抗生素類藥物概述第二節(jié) -內(nèi)酰胺抗生素的消費(fèi)第三節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的消費(fèi)第四節(jié) 四環(huán)素類抗生素的消費(fèi)第五節(jié) 氨基糖苷類抗生素的消費(fèi) .發(fā)酵濾液 BA萃取液 水萃取液 BA萃取液 脫色液 濕晶體 青霉素鹽15%硫酸調(diào)理pH2.02.2，參與3.54倍體積乙酸丁酯BA，5左右逆流萃取加45倍體積的1.5%碳酸氫鈉，調(diào)理pH6.87.2，5左右反萃取15%硫酸調(diào)理pH2.02.2，參與3.54倍體積乙酸丁酯BA，5左右逆流萃取參與粉末活性炭，攪拌1520min，過濾參與過量25%乙酸鉀乙醇溶液，真空0.095Pa，4548 共沸結(jié)晶真空0.095Pa，50下枯燥萃

2、取萃取反萃取脫色結(jié)晶枯燥青霉素提取工藝流程.第三節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的消費(fèi)一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素特性和分類二、紅霉素的構(gòu)造與性質(zhì)三、紅霉素的消費(fèi)工藝.紅霉素(14)螺旋霉素(16)麥迪霉素(16).一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素特性和分類1、構(gòu)造特性以一個大環(huán)內(nèi)酯也稱糖苷配基為母核，經(jīng)過糖苷鍵與13分子的糖相連。乙酰螺旋霉素紅霉素克拉霉素.2、常用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素 、乙酰螺旋霉素 、 麥迪霉素、吉他霉素、交沙霉素羅紅霉素、阿奇霉素、 克拉霉素、羅他霉素.3、分類1多氧大環(huán)內(nèi)酯抗生素2多烯大環(huán)內(nèi)酯抗生素3蒽沙大環(huán)內(nèi)酯抗生素環(huán)橋類抗生素.1多氧大環(huán)內(nèi)酯抗生素構(gòu)造特征含有二甲氨基糖顯堿性；不含氨基糖的，顯

3、中性。12元環(huán)14元環(huán)16元環(huán)目前沒有臨床運(yùn)用紅霉素克拉霉素竹桃霉素吉他霉素螺旋霉素麥迪霉素.紅霉素(14)螺旋霉素(16)麥迪霉素(16).1多氧大環(huán)內(nèi)酯抗生素作用機(jī)制抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成與核糖體的50S亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)肽過程， mRNA的移位。.1多氧大環(huán)內(nèi)酯抗生素抗菌譜較窄，與青霉素類似而略廣 某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌、嗜血桿菌等軍團(tuán)菌首選 支原體、衣原體、立克次體 厭氧菌 類似G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等 G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等 G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌螺旋體、放線菌 略廣.2多烯大環(huán)內(nèi)酯抗生素構(gòu)造特征具有2628元大環(huán)內(nèi)酯，含有47個共軛

4、雙鍵。如：制霉菌素。作用機(jī)制與真菌細(xì)胞膜的固醇類成分結(jié)合改動真菌細(xì)胞膜的通透性。對人有毒性，對細(xì)菌無效。抗菌譜真菌.3蒽沙大環(huán)內(nèi)酯抗生素構(gòu)造特征一個脂類分子及鏈橋經(jīng)過酰胺鍵與平面的芳香基團(tuán)的兩個不相鄰位置相結(jié)結(jié)合的環(huán)橋狀化合物。如利福霉素、多利霉素等。作用機(jī)理抑制了依賴DNA的RNA聚合酶，使此酶失去活性，從而影響了細(xì)菌的RNA合成，起到抑菌和殺菌作用。抗菌譜細(xì)菌，特別是結(jié)核桿菌。.二、紅霉素的構(gòu)造與性質(zhì)一構(gòu)造特點(diǎn)二理化性質(zhì)三抗菌譜.一紅霉素的構(gòu)造特點(diǎn)紅色鏈絲菌產(chǎn)生紅霉素A、B、C、DA為抗菌活性主要成分，B、C及D抗菌活性弱且毒性大，被視為雜質(zhì)，中國藥典要求作限量檢查。 A：C12= -OH

5、 C3= -OCH3B：C12= -H C3= -OCH3C：C12= -OH C3= -OHD：C12= -H C3= -OH.一紅霉素的構(gòu)造特點(diǎn)14元大環(huán)內(nèi)酯類紅霉內(nèi)酯無雙鍵偶數(shù)碳上有六個甲基9位羰基C3、C5、C6、C11、C12共5個羥基C3與紅霉糖相連C5與去氧氨基己糖二甲氨基，堿性.二紅霉素理化性質(zhì)1、物理性質(zhì) 溶解性堿性化合物，易溶于有機(jī)溶劑醇類、丙酮、氯仿、酯類，不甚溶于水；與有機(jī)、無機(jī)酸類構(gòu)成鹽后，而易溶于水。穩(wěn)定性枯燥形狀穩(wěn)定，常溫1年效價不降低。pH68水溶液穩(wěn)定，范圍以外不穩(wěn)定。.二紅霉素理化性質(zhì)2、化學(xué)特性堿性：內(nèi)酯環(huán)破裂酸性：苷鍵水解.二紅霉素理化性質(zhì)將C-6羥基和

6、C-9羰基進(jìn)展維護(hù)，得到一系列新的藥物易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合3、半合成衍生物.三紅霉素的抗菌譜較青霉素廣；對G+作用強(qiáng)：金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等；對部分G也較有效：腦膜炎雙球菌、淋球菌等；臨床上常用于治療呼吸道感染、皮膚及軟組織感染、胃腸道感染等；對支原體、衣原體、軍團(tuán)菌有效。 .三、紅霉素的消費(fèi)工藝一孢子制備二種子制備三發(fā)酵消費(fèi)四提取精制.一孢子制備1、菌種1952年，紅霉素鏈霉菌Streptomyces erythreus放線菌2、工藝要點(diǎn)培育基g/L：淀粉10、硫酸銨3、玉米漿10、氯化鈉3、碳酸鈣2.5、瓊脂22、pH7.07.2。37，710d，避光

7、培育光會抑制孢子的構(gòu)成白色或深米色孢子，無黑色，反面產(chǎn)生紅色或棕紅色色素。.二種子制備1、種子罐35，65h；2、繁衍罐2835，40h。培育基：花生餅粉、蛋白胨、硫酸銨、淀粉、葡萄糖等。.三發(fā)酵消費(fèi)1、培育基復(fù)合培育基培育基：黃豆餅粉、玉米漿、淀粉、葡萄糖、碳酸鈣、硫酸銨、磷酸二氫鉀等。1碳源：淀粉葡萄糖?？刂疲貉a(bǔ)料2氮源：黃豆餅粉硫酸銨玉米漿?？刂疲赫{(diào)理C/N比3鐵鹽：降低紅霉素產(chǎn)量?？刂疲罕M量少4前體：丙酸對菌絲體生長有抑制，控制：0.2%，延續(xù)或間隙添加。.2、發(fā)酵條件1接種量：10%，2溫度：31，3溶氧：通氣量1:0.81.24補(bǔ)料 葡萄糖、有機(jī)氮源、前體丙酸、丙醇等放罐前24h停頓補(bǔ)料。pH 6.67.2消泡劑天然油脂如豆油、菜油等5發(fā)酵液黏度減慢攪拌轉(zhuǎn)速、降低罐溫、添加有機(jī)氮補(bǔ)給、滴加氨水。.四提取精制方法：溶劑萃取法、離子交換法和大孔樹脂吸附法。1、溶劑萃取法原理：堿性時，堿性化合物溶于有機(jī)溶劑；酸性時，成鹽溶于水。.2、大孔樹脂吸附法大孔吸附樹脂：CAD-40、SIP-1300串聯(lián)吸附.思索題大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的構(gòu)造、種類及特性。紅霉素的特性。紅霉素的消費(fèi)工藝及控制要點(diǎn)。.制霉菌素多烯類抗真菌藥，具廣譜抗真菌作用，對念珠菌屬的抗菌活性高，新型隱球菌、曲菌、毛霉菌、小孢子菌、莢膜組織漿胞菌、皮炎芽生菌及皮膚癬菌通常對本品亦敏感?？诜委熛滥钪榫c炎；部分運(yùn)