異基因造血干細(xì)胞移植在NHL治療中的地位共64張課件

1、NHL在常見腫瘤中分別占第9(男性),第10(女性)發(fā)達(dá)國家：12-15/10萬中國：1.6-2.1/10萬男性高于女性每年發(fā)病率平均增加4,增長最迅速的惡性腫瘤之一非霍奇金淋巴瘤(Non Hodgkins Lymphoma)流行病學(xué)濾泡性 (22%)彌漫大B細(xì)胞 (31%)Armitage JO and Weisenberger DD. J Clin Oncol. 2019;16:27802795.套細(xì)胞 (6%)外周T細(xì)胞 (6%)2% 其他亞型(9%)成人常見的NHL類型復(fù)合淋巴瘤 (13%)小淋巴細(xì)胞 (6%)邊緣區(qū)B細(xì)胞MALT型 (5%)邊緣區(qū)B細(xì)胞結(jié)節(jié)型 (1%)淋巴漿細(xì)胞 (1

2、%)國際淋巴瘤分類研究組：對1403例分類研究分型分期分組NHL是一組異質(zhì)性造血系統(tǒng)惡性腫瘤，具有不同組織學(xué)特征、免疫表型、分子及細(xì)胞遺傳學(xué)異常和臨床過程，對化療反應(yīng)也不同。分型-霍奇金與非霍奇金淋巴瘤侵襲性（高度惡性）：包括濾泡性淋巴瘤（度）、彌 漫大B、原發(fā)縱隔大B、Burkitt 樣淋巴瘤、套細(xì)胞及外周T淋巴瘤分組： 據(jù)年齡、臨床分期、結(jié)外浸潤、生存狀態(tài)、LDH水平 低危、中危、高中危、高危組淋巴瘤療效評價的幾點(diǎn)要素CR率提高?分子學(xué)緩解率提高?生存質(zhì)量?總體長期生存率是否有提高？治療的時機(jī)、療程或治療時間?放療、化療、手術(shù)、生物治療（免疫治療、分子靶向）、造血干細(xì)胞移植HSC供體自體移

3、植異體移植 同基因移植HLA相合同胞HLA相合非血緣關(guān)系供體HLA不完全相合親屬HSC部位骨髓移植外周血移植臍血移植造血干細(xì)胞移植預(yù)處理:清髓性移植非清髓移植INDICATIONS FOR BLOOD AND MARROW TRANSPLANTATION IN NORTH AMERICA2019TRANSPLANTS4,50005001,0001,5002,000Allogeneic (Total N = 7,200)Autologous (Total N = 10,500)2,5003,0004,0003,500BreastCancerNHLMultipleMyelomaAMLALLCMLM

4、DS / OtherLeukemiaCLLOtherCancerNeuroblastomaHodgkinDiseaseNon-MalignantDisease7Auto: MM+NHLAllo: AML+ALL+CML+MDS自體移植地位目前認(rèn)為，大劑量化療后應(yīng)用自體干細(xì)胞移植仍然是鞏固化療療效的最佳方法，可以改善PFS及OS對于化療敏感的復(fù)發(fā)患者，應(yīng)用大劑量放化療加自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療方法 2019年，美國有超過4000例NHL患者接受移植治療，80是自體移植自體移植適應(yīng)證絕對適應(yīng)證: 復(fù)發(fā)的對化療/放療敏感的中高度惡性的NHL相對適應(yīng)證:中高度惡性淋巴瘤高危型-首

5、次CR復(fù)發(fā)耐藥低危型-復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)耐藥進(jìn)展期，敏感或耐藥，轉(zhuǎn)化型首次CR-年輕患者 自體移植禁忌證相對禁忌證 :進(jìn)展型巨塊型高度惡性NHL一般狀況差（poor performance status）活動性嚴(yán)重感染嚴(yán)重心肺腎肝功能異常對頭顱放療無反應(yīng)的CNS浸潤異基因移植地位2019年IBMTR/ABMTR的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示: ASCT與allo-SCT用于治療NHL例數(shù)比為3.31, 對HD, 這個比值更高。原因：常規(guī)治療手段方法的增多；大劑量化療后行自體干細(xì)胞移植取得了較好療效；早期臨床試驗(yàn)中，異基因移植伴有較高的 移植相關(guān)死亡率（TRM），高達(dá)20-50%，無進(jìn)展生存（PFS）與總生存率（OS）

6、不高目前，尚無足夠資料準(zhǔn)確評價其療效和地位。 原因主要有: （1）各移植組報告病例數(shù)都不多，難以統(tǒng)計分析, 但近年來病例數(shù)有增多的趨勢； （2）NHL的病理學(xué)分型多樣化，使研究入組較為困 難； （3）造血干細(xì)胞來源、骨髓受侵與否疾病狀態(tài)、對 化療的敏感性等的多樣化。 異基因移植地位異基因移植優(yōu)勢及適應(yīng)癥移植物無殘留腫瘤細(xì)胞污染之虞、移植物抗淋巴瘤（GVL）作用等優(yōu)勢 適應(yīng)癥：作為二線或三線治療方法，主要用于伴有骨髓浸潤的患者初治耐藥的IPI中/高度危險性的NHL早期復(fù)發(fā)的患者（12月）自體移植后復(fù)發(fā)者隨著移植技術(shù)的進(jìn)展, 移植相關(guān)死亡率（TRM）已有所下降, allo-SCT的OS有所提高。在

7、惡性淋巴瘤, 尤其是某些類型NHL的總體治療策略中, allo-SCT得到越來越多的關(guān)注自體移植和異基因移植的優(yōu)缺點(diǎn)自體移植優(yōu)點(diǎn)不受供體來源限制無GVHD，移植相關(guān)并發(fā)癥少年齡范圍較寬缺點(diǎn)復(fù)發(fā)率較高異基因移植優(yōu)點(diǎn)移植物抗腫瘤作用，復(fù)發(fā)率較低缺點(diǎn)供體來源受限制GVHD等移植相關(guān)并發(fā)癥較多年齡范圍較窄惰性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤FL（占80%左右）邊緣區(qū)淋巴瘤MZL(粘膜相關(guān)淋巴瘤MALT)LPLCLL/SLLFL NCCN推薦一線治療：不同化療方案聯(lián)合美羅華二線治療：包括自體或異基因移植1993-2019荷蘭140名FL化療與自體移植比較實(shí)驗(yàn) 設(shè)計Schouten HC, Qian W, Kvaloy

8、 S, et al. High dose therapy improves progression free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkins lymphoma (NHL): results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol. In press.1993-2019荷蘭140名FL化療與自體移植比較Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High dose therapy improves progressi

9、on free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkins lymphoma (NHL): results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol. In press.結(jié)論：大劑量化療加自體干細(xì)胞移植可以顯著提高OS 及PFS，凈化的效果不顯著1990-2019年904名FL自體與異基因移植的比較（IBMTR）176(19%)異基因移植,131(14%)凈化后的自體,597(67%)未凈化自體. van Besien K, Loberiza FR Jr,et

10、 al. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2019;102:3521-9.相合的異基因 凈化后自體 未凈化自體1990-2019年904名FL自體與異基因移植的比較（IBMTR）結(jié)論：自體與異基因總體療效差別并不是很大 近些年，異基因移植水平有了很大提高van Besien K, Loberiza FR Jr,et al. Comparison of autologous and allogeneic he

11、matopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2019;102:3521-9.近些年，移植技術(shù)逐漸進(jìn)步1993-2000年加拿大24名復(fù)發(fā)/難治FL大劑量放/化療后allo-SCT結(jié)果Forrest DL, Thompson K,. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantationfor progressive follicular lymphoma. Bone Marrow Transplant 2019;29:973-8.慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴

12、細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）一種低度惡性腫瘤，平均診斷年齡72歲NCCN推薦的一線治療包括FC,CHOP美羅華，阿倫單抗等20%患者對一線治療耐藥，平均生存期12m加用阿倫單抗可以延長生存期至16m即使治療有效患者在中位21m出現(xiàn)復(fù)發(fā)其他核苷類似物等新藥聯(lián)合Flu或加用美羅華，并沒有顯示比阿倫單抗更好療效自體移植NRM低于10%，但復(fù)發(fā)率在41-58%清髓性異基因移植因?yàn)镚VL效應(yīng)，復(fù)發(fā)率較低13-25%，NRM高達(dá)35-60%，但3年P(guān)FS可達(dá)41-56%1988-2019年美國23例B-CLL allo-SCT結(jié)果14人為難治耐藥，只有2人處于CR狀態(tài)預(yù)處理：TBI+CTXvp-16 VP

13、-16組死亡率較高 allo-SCT具有誘導(dǎo)進(jìn)展或難治B-CLL達(dá)CR潛力Pavletic Z S, Arrowsmith E R, Bierman P J, et al. Outcome of allogeneic stem cell transplantation for B cell chronic lymphocytic leukemiaJ. Bone MarrowTransplant, 2000, 25(7):7179 722.5yPFS65%5yOS62%5yRR5%1988-2019年28名復(fù)發(fā)難治低度惡性NHL自體與異體移植比較18名對化療敏感的行自體移植，10名難治的行異基因

14、移植，預(yù)處理，CTX+TBI結(jié)論：復(fù)發(fā)難治的低度惡性年輕的淋巴瘤患者，異基因移植效果比自體好Verdonck L, Dekker A, Lokhorst H,Petersen E, Nieuwenhuis H.Allogeneic versus autologous bone marrow transplantation for refractory and recurrent low-grade non-Hodgkins lymphoma. Blood 2019;90:4201-5.112例難治/復(fù)發(fā)惰性NHL自體與異基因比較（M.D Anderson，1991-2019年）自體68名；異體

15、44名5年內(nèi)，雖然復(fù)發(fā)率低，但高TRM使異基因OS低于自體但觀察到5年之后，OS曲線較前顛倒異基因移植技術(shù)不斷提高，非清髓移植的開展減低了TRM自體移植繼發(fā)MDS/AML的遠(yuǎn)期并發(fā)癥亦促使其長期生存率的下降Hosing C, Saliba R M, McLaughlin P, et al. Long3 term results favor allogeneic over autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with refractory or recurrent indolent non 4 Hodgki

16、ns lymphomaJ. Ann Oncol, 2019, 14(5):7375 744.惰性淋巴瘤移植后的GVL效應(yīng)異基因移植相較自體移植復(fù)發(fā)率明顯降低，GVL效應(yīng)存在多項臨床試驗(yàn)移植后DLI結(jié)果，均顯示強(qiáng)大的GVL效應(yīng)Tournilhac O2019年8/13CRMorris E2019年4/7DLI后CRRussell NH2019年3/4CR惰性NHL小結(jié)auto- 、allo- 移植：5yDFS 均約為 50%Auto- 晚期失敗原因 ：復(fù)發(fā)（主要）、繼發(fā)性血液腫瘤 Allo- 復(fù)發(fā)率低，約為20% ，多發(fā)生于移植后一年內(nèi) 早期TRM高，為主要致死原因GVL： 有證據(jù)，但尚不能下結(jié)

17、論對有HLA相合親屬供體的患者：需要醫(yī)生和患者討論決定是否應(yīng)用異基因移植侵襲性淋巴瘤包括FL（期）,DLBL, Burkitt,原發(fā)縱隔大B,套細(xì)胞性及各類外周T細(xì)胞性淋巴瘤NCCN推薦的一線方案包括6-8療程R-CHOP及CHOP類似方案，auto-SCT鞏固治療對大多數(shù)IPI 0-1期的DLBL化療可以獲得較好長期生存一線治療后耐藥復(fù)發(fā)的患者預(yù)后很差，特別是早期復(fù)發(fā)患者（處治后12m）對多藥耐藥、自體移植失敗，均可考慮異基因移植allo-SCT020406080100Probability, %Chemo-sensitive, 2019-99 (N=1,711)02613Years45Pr

18、obability of Survival after Autotransplants for Diffuse Large B-Cell Lymphoma, 2019-2019- by Disease Status and Transplant Year -P 0.001Chemo-sensitive, 2000-04 (N=3,122)Chemo-resistant, 2019-99 (N=283)Chemo-resistant, 2000-04 (N=258)侵襲性NHL化療與自體移植比較109例復(fù)發(fā)中高度惡性NHL經(jīng)DHAP達(dá)CR， 一組54例繼續(xù)DHAP化療 一組55例auto-SCT

19、 最后兩組均受累淋巴結(jié)放療結(jié)論：對于復(fù)發(fā)難治侵襲性NHL，ABMT明顯優(yōu)于常規(guī)化療 60歲以下復(fù)發(fā)NHL，對化療敏感，應(yīng)選擇移植（P均0.05）5yDFS5yOS8yDFS8yOSRR3yRR毒副作用化療組123211278911相似自體移植組46533647567pillip T, Gomez F, Guglielm i C, et al. Long2term outcome of relap sed non-Hodgkins L ymphoma (NHL ) patients included in the PARMA trial: Incidence of late relap ses,

20、 long2term toxicity and impact of ther International P rogno stice Index ( IP I) atrelap seJ . P roc Am Soc Clin Onco l, 2019, 17: 16a.1982-2019NHL自體與異基因移植比較（EBMT）異基因：1185名 其中：低惡231，中惡147，高惡255， Burkitt71，淋巴母314，HD167自體：14687名AJ Peniket An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transpla

21、ntsfor lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapserate but a higher procedure-related mortality rate than autologous Transplantation. Bone Marrow Transplantation (2019) 31, 66767851%42%1982-2019NHL自體與異基因移植比較（EBMT）AJ Peniket An EBMT registry matched study of allogeneic ste

22、m cell transplantsfor lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapserate but a higher procedure-related mortality rate than autologous Transplantation. Bone Marrow Transplantation (2019) 31, 66767838%41%37%25%1982-2019NHL自體與異基因移植比較（EBMT）結(jié)論：異基因移植折高TRM抵消了低復(fù)發(fā)率異基因移植折確切作用有待于進(jìn)一步研究

23、AJ Peniket An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous Transplantation. Bone Marrow Transplantation (2019) 31, 667678TRMTRMallo-HSCT治療

24、侵襲性淋巴瘤Norbert Schmitz, Peter Dreger.Allogeneic transplantation in lymphoma: current status。Haematologica 2019; 92:1533-1548.020406080100Probability, %Chemo-sensitive, Myeloablative (N=214)02613Years45Probability of Survival after HLA-identical Sibling Transplants for Diffuse Large Cell Lymphoma,2019

25、-2019- by Disease Status and Conditioning Regimen -P = 0.011Chemo-sensitive, RIC (N=56)Chemo-resistant, Myeloablative (N=75)Chemo-resistant, RIC (N=26)RIC =Reduced Intensity Conditioning020406080100Probability, %Auto (N=1,202)02613Years45Probability of Survival after Transplants for Mantle Cell Lymp

26、homa, 2019-2019- by Donor Type and Conditioning Regimen -P 0.001HLA-id sib, RIC (N=111)unrelated, RIC (N=60)HLA-id sib, Myeloablative (N=205)Unrelated, Myeloablative (N=46)1990-2019年日本233名NHL Allo-SCT結(jié)果154名(66%)HLA相合，無關(guān)供者60名(26%).90人(39%)CR.193人(83%)預(yù)處理含TBIKim SW, Tanimoto TE, Hirabayashi N, Goto S,

27、 et al. Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma: a nationwide survey in Japan. Blood 2019;108:382-9. 36:205-13.42%39%21%1990-2019年日本233名NHL Allo-SCT結(jié)果154名(66%)HLA相合，無關(guān)供者60名(26%).90人(39%)CR.193人(83%)預(yù)處理含TBI結(jié)論：allo-SCT在部分NHL是治愈的手段，但預(yù)處理毒性及TRM很高對化療耐藥及預(yù)先已

28、行自體移植是TRM高危因素Kim SW, Tanimoto TE, Hirabayashi N, Goto S, et al. Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma: a nationwide survey in Japan. Blood 2019;108:382-9. 36:205-13.淋巴母細(xì)胞淋巴瘤LBL較少見，僅占NHL2，80是T細(xì)胞高侵襲性，多男性、年輕患者，常侵犯骨髓/中樞表現(xiàn)與T-ALL類似NCCN推薦的一線治療多為大劑量化療方案。如H

29、yper-CVAD，MTX+Ara-C等常規(guī)化療CR率：75-90但復(fù)發(fā)率很高，復(fù)發(fā)患者療效差，長期生存率很低1989-2019年LBL自體與異基因比較IBMTR/ABMTR204名淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，其中76名異基因移植，128名自體Levine J E, Harris R E, Loberiza F R Jr, et al. A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphomaJ. Blood, 2019, 101(7):24768 2482.3488.

30、1989-2019年LBL自體與異基因比較IBMTR/ABMTR自體異體自體療效差不多，高TRM與低RR相互抵消但自體移植復(fù)發(fā)率尚未達(dá)到穩(wěn)定平臺，所以遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)仍是問題需保留GVL，又減輕TRM，RIC可能是很好選擇Levine J E, Harris R E, Loberiza F R Jr, et al. A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphomaJ. Blood, 2019, 101(7):24768 2482.3488.減低劑量移植NST近

31、十年來，減低劑量移植在NHL有逐漸增加趨勢減低TRM，保留GVL,改善PFS及OSSchmitz N, Dreger P, Glass B, Allogeneic transplantation in lymphoma: current status.Haematologica. 2019 Nov;92(11):1533-48. Review.NST治療NHL可行性及優(yōu)勢中高度惡性淋巴瘤復(fù)發(fā)率20-40NHL患者大多超過50歲，傳統(tǒng)清髓性移植毒性作用較大，GVHD發(fā)生率較高，TRM高相對低毒性的NST：優(yōu)勢：患者年齡可55歲，或同時合并有心、肝、腎功能異常； 移植后骨髓抑制期短，造血功能恢復(fù)快

32、可減少或不必成份輸血； GVHD的發(fā)生程度較輕，且對治療的反應(yīng)較好； 對兒童的生長發(fā)育影響相對較?。?DLI能更有效的清除腫瘤細(xì)胞； NST適應(yīng)證NST可用于治療各種淋巴瘤的患者，尤其是惰性淋巴瘤，對年齡50歲，移植前合并有某些器官功能障礙而不宜行大劑量放化療的患者為更好的選擇不同類型淋巴瘤對NST敏感性有差異 低度惡性及套細(xì)胞淋巴瘤 高度敏感 中度惡性和HL 中度敏感 高度惡性淋巴瘤 敏感性相對較低 （腫瘤增殖速度超過免疫治療反應(yīng)發(fā)生）NST預(yù)處理方案及GVHD預(yù)防一般由Flu、ATG為主，加CTX、Ara-c、Mel、IDA、Bu等組成GVHD預(yù)防一般CsA或FK506聯(lián)用短程MTXNST

33、治療FL顯示較低的TRM及可喜的OS2019-2019日本112名NHL的NST結(jié)果平均年齡49歲，36人（32%）為自體移植后復(fù)發(fā)惰性45人，侵襲性58人，高度侵襲9人EKusumi1, MKami2, Reduced-intensity hematopoietic stem-cell transplantation for malignant lymphoma: a retrospective survey of 112 adult patients in Japan.Bone Marrow Transplantation (2019) 36, 205213. progressionpro

34、gression-free mortality3-year overall survival rate 18%25%59%無關(guān)供體與親緣供體是否有差別？2019-2019 64名難治或進(jìn)展的CLL患者（平均56歲）NAST：2GyTBIFlu 親緣供體40人 無關(guān)供體24人 TRM差不多，無關(guān)供體因?yàn)檩^低的復(fù)發(fā)率，OS及PFS較高 減低劑量移植可以延長進(jìn)展型CLL的平均生存時間56%75%44%75%22%22%34%5%Sorror ML, Maris MB, Hegenbart U, et al. Hematopoietic cell transplantation after nonmy

35、eloablative conditioning for advanced chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol2019;23:3819-29.2019-2019歐洲77名進(jìn)展型CLL的NST結(jié)果平均54歲，81%HLA相合，預(yù)處理：TBI，F(xiàn)lu，MEL等結(jié)論：對于進(jìn)展型CLL，RIC可以降低TRM，而保留GVL效應(yīng)18%31%31%56%56%72%P Dreger1, R Brand2, Treatment-related mortality and graft-versus-leukemia activity after allogene

36、ic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia using intensity-reduced conditioning。Leukemia (2019) 17, 841848.NST治療侵襲性NHLNorbert Schmitz, Peter Dreger.Allogeneic transplantation in lymphoma: current status.Haematologica 2019; 92:1533-1548.118名DLBL NST結(jié)果52行RIC，48清髓性Avivi I, Canals C,

37、et al. Matched unrelated donor stem cell transplantation for patients with diffuse large B cell lymphoma:A retrospective analysis of 118 patients registered through the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).Blood 2019; 08:602abstract.RIC清髓化療敏感難治NRM19%39%2y-OS50%25%PFS41%NST應(yīng)用于自體

38、/清髓后復(fù)發(fā)患者 50例經(jīng)清髓的自體、異基因或同基因移植后復(fù)發(fā)的患者（進(jìn)展性24例，惰性12例，套細(xì)胞14例），現(xiàn)進(jìn)行RIC異基因移植，2GyTBIflu。結(jié)果：套細(xì)胞及惰性淋巴瘤顯示了強(qiáng)大的GVL效應(yīng)，復(fù)發(fā)率很低，0-10，侵襲性NHL中等Frdric Baron, Factors Associated With Outcomes in Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation With Nonmyeloablative Conditioning After Failed Myeloablative Hematopoietic Cell Transplantation VOLUME 24 NUMBER 25 SEPTEMBER 1 2019NST治療自體移植失敗的NHL20例中位51歲(21-60)分型: 彌漫大B 12;套細(xì)胞: 5; 濾泡型3以往的化療: 4次(2-8),均經(jīng)自體移植失敗自體至NST的中位時間:24月(6-117)疾病狀況:化療敏感 17例(85%) 耐藥 3例(15%)MD Anderson, JCO 2019;22:2419NST治療自體移植失敗的NHLRituximab 375mg/m2 d-13Rituximab 1000mg/m2 d-6,+1,+8Flu 30mg/m2, d-5-3Cy 750m