抗菌藥物PKPD與臨床應用研究課件

1、全國基層醫(yī)療機構抗菌藥物合理利用培訓 抗菌藥物PK/PD研究與臨床應用細 菌人 體 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素 抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(PK)與藥效動力學（PD）是決定三要素相互關系的重要依據(jù)。 過去對PK與PD多是分割看待，近年來國外關于PK/PD研究工作已得到許多學者的關注，抗菌藥物PKPD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。 內(nèi)容簡介 一、 抗菌藥物的藥代動力學 (pharma

2、cokinetics, PK) 二、抗菌藥物藥效學 (Pharmacodynamics,PD) 三、抗生素PK/PD綜合參數(shù) 四、PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案 的指導意義一、抗菌藥物的藥代動力學1.吸收： 吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、 達峰時間(Tmax)、 血藥峰濃度(Cmax)等。2.分布： 表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結合率。3.代謝： 肝微粒體細胞色素P-450酶系統(tǒng)是藥物生物轉 化的主要酶系。4.排泄： 大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出 主要參數(shù)為：血漿消除半衰期(T1/2 ) 消除速率常數(shù)(Ke) 藥物清除率(CL)。 24名受試者應用甲磺酸加替沙星

3、400mg后血藥濃度-時間曲線 二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù)（抗菌藥物合理用藥技術平臺)1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來表示 MBC與MIC值較接近時提示該藥可能為殺菌劑。2.累積抑菌百分率 以MIC試驗中的藥物濃度為橫坐標，累積抑菌百分率為縱坐標描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價強度。圖 濃度-累積抑菌率曲線0102030405060708090100-101234567抗菌藥物濃度（logC）累積抑菌率（%）3、殺菌曲線 是抗菌藥物藥效動力學曲線。以藥物作用時間為橫坐標，以細菌計數(shù)為縱坐標描記的時效曲線。 曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期

4、和恢復再生長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。抗生素殺菌曲線4、聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）（Fractional inhibitory concentration index）B藥FIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用FIC0.5-1 相加效應FIC1-2 無關效應FIC2 拮抗效應左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對糞腸球菌（n=30）濃度-累積抑菌率曲線注：左氧沙星單用，左氧沙星聯(lián)用，頭孢硫脒單用，頭孢硫脒聯(lián)用獨特組方，舒普深有效針對不動桿菌感染 體外研究表明，頭孢哌酮聯(lián)合舒巴坦對不動桿菌具有協(xié)同和相加抗菌作用 頭孢哌酮聯(lián)合舒巴坦對61%的不動桿菌菌株表現(xiàn)出抗

5、菌協(xié)同作用，對39%的不動桿菌菌株表現(xiàn)出相加作用。9舒巴坦對不動桿菌具有直接的抑制作用10協(xié)同作用相加作用 抗生素后效應（postantibiotic effects， PAE）系指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應，是抗菌藥物對其作用靶細菌特有的效應。5. 抗生素后效應（PAE）TcfuPAE對照組實驗組Fig PAE表示清除抗菌藥物后，實驗組與對照組恢復對數(shù)生長期時相當于細菌數(shù)目增加1 lg的時間 PAE更新了傳統(tǒng)的認為抗菌藥物血藥濃度必須高于MIC水平的給藥模式替卡西林、亞胺培南、環(huán)丙沙星對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的PAE6、抗生素后促白細胞效應（P

6、LAE） 指細菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細菌形態(tài)改變，可增加吞噬細胞的識別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細胞協(xié)同殺菌效應，使細菌恢復再生長時間延長。PLAE是抗生素體內(nèi)PAE時間較長的主要機制。Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8 服藥后時間MICMPC血清或組織中藥物濃度MSW7 MPC-防細菌變異濃度（mutant prevention concentration，MPC） 抗菌藥物治療時，當治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于

7、MIC，自然不能達到預期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論 抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等為指導。 然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程。 抗菌藥物PK/PD研究將藥代動力學與藥效動力學參數(shù)合二為一 ?？咕幬锼幋鷦恿W與藥效學相關性模式圖我室所做研究內(nèi)容圖1.加替沙星殺菌曲線 圖2.阿米卡星殺菌曲線 圖3

8、.哌拉西林殺菌曲線 一、PKPD相關性體外殺菌曲線研究注：從三種藥物不同濃度對E. coli ATCC25922的殺菌曲線結果可見，加替沙星和阿米卡星的殺菌曲線顯示了明顯的濃度依賴性，而哌拉西林則顯示了非濃度依賴性，其殺菌活性的飽和狀態(tài)產(chǎn)生于4MIC處. 濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應注意。用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有： SBAFBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等 SBA

9、或FBA 指給藥后可以殺滅99.9%細菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。 研究表明,對于細菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細胞減少伴發(fā)熱等嚴重感染，峰值SBA應大于8，臨床治療方有效。 FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設計給藥方案的參考依據(jù)。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams & Wilkins AUIC指給藥24h內(nèi)的A

10、UC與MIC比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的AUIC應至少125 SIT -1 h ，對G+球菌分為30 SIT-1h。 (SIT：serum inhibitory titre) Cmax/MIC氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達到較高有效率。Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86時間依賴性藥物 -內(nèi)酰胺類、林可霉素類、磺胺類等。 抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關，而與峰濃度關

11、系較小，主要評價參數(shù)為: TMIC AUCMIC 時間依賴性藥物TMIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。根據(jù)PK-PD決定抗生素的給藥方案-內(nèi)酰胺類抗生素TMIC達到給藥間期40-50%時，預期可達到理想的臨床療效，TMIC達到給藥間期的60-70%，預期可達最佳細菌學療效汪復主編 實用抗感染治療學 2004舒普深1.5g規(guī)格PK-PD參數(shù)1.5(Cef 1g,Sul 0.5g) q12h1.5(Cef 1g,Sul 0.5g) q8h3g(Cef 2g,Sul 1g) q12h3g(Cef 2g,Sul 1g) q8h4.5g(Cef 3g,Sul 1.5g) q12h6g(Cef

12、4g,Sul 2g) q12h3g(Cef 2g,Sul 1g) q6hMIC%TMICMIC%TMICMIC%TMICMIC%TMICMIC%TMICMIC%TMICMIC%TMIC649 6413 6422 6432 6433 6435 6443 3223 3234 3235 3252 3248 3248 3270 1637 1656 1648 1672 1663 1662 1696 851 877 862 892 878 875 8123 465 498 475 4112 494 488 4150 280 2119 288 2132 2109 2102 2176 194 1141 110

13、2 1152 1124 1115 1203 0.5108 0.5162 0.5115 0.5172 0.5139 0.5128 0.5230 0.25122 0.25183 0.25128 0.25192 0.25154 0.25142 0.25256 0.125136 0.125204 0.125142 0.125212 0.125169 0.125155 0.125283 0.625150 0.625226 0.625155 0.625232 0.625185 0.625168 0.625310 *基于舒普深藥代動力學參數(shù)計算。2. 舒普深1.5g說明書；3. REITBERG DP, M

14、ARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；5. REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46 舒普深1.5g規(guī)格的相關推薦劑量院內(nèi)感染常見細菌MIC幾何均數(shù)*TMIC% 60-70%TMIC% 40-50%大腸埃希菌6.291.5 q8h, 3g q12h1.5 q12h肺炎克雷伯菌3.231.5 q12h大腸埃希菌ES

15、BL+16.163g q8h, 4.5 q12h1.5 q8h, 3g q12h肺炎克雷伯菌ESBL+17.833g q6h3g q8h, 4.5 q12h陰溝腸桿菌3.961.5 q12h銅綠假單胞菌9.553g q8h, 4.5 q12h1.5 q8h, 3g q12h鮑曼不動桿菌13.653g q8h, 4.5 q12h1.5 q8h, 3g q12h嗜麥芽窄食單胞菌19.353g q6h3g q8h, 4.5 q12h-內(nèi)酰胺類抗生素TMIC達到給藥間期40-50%時，預期可達到理想的臨床療效，TMIC達到給藥間期的60-70%，預期可達最佳細菌學療效（出處：抗感染治療學）*藥敏數(shù)據(jù)來

16、自于上海瑞金醫(yī)院時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物 阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類 、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。 主要評價指標： AUC/MIC， TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可獲得較好療效。Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.) 給藥方案設計 為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應根據(jù)藥代動力學和藥效學相結合的原則給藥。 青霉素類、頭孢菌素類和其他內(nèi)酰胺類、紅霉素、克

17、林霉素等消除半衰期短者，應一日多次給藥。 氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。 抗菌藥物臨床應用指導原則 四. PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導意義1、氨基糖苷類藥物PK/PD研究 氨基糖甙類抗生素對治療細菌引起的嚴重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應用。近年來PK/PD研究與個體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測研究的進步，開創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應用前景，只要合理設計給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素較安全有效的應用于臨床。氨基糖苷類日劑量單次給藥 1、提高抗菌活性 氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素，氨基糖苷類C

18、max/MIC與臨床療效呈正相關。 在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。但應注意Cmax不得超過最低毒性劑量。2、降低耐藥性發(fā)生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:6218.3、降低腎毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-274、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475氨基糖苷類對236例革蘭陰性桿菌感染的患者 Cmax/MIC與臨床療效關系圖注：結果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高，顯示了濃度依賴 性的特點，當Cmax/MIC達到812時，臨床有效率高達90，提示可通過增加給藥劑量來提高臨床療效。 右圖 Qd 組第5號豚鼠左耳第一回掃描電鏡（1700倍）外毛細胞局限的散在缺失左圖 正常對照組第7號豚鼠左耳第一回掃描電鏡（2200倍）Bid 組第6號豚鼠右耳第三回下段掃描電鏡（1110倍）外毛細胞廣泛的散在缺失，累及第二排和第三排外毛細胞。2、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究 圖