仿制藥研發(fā)論述課件

1、仿制藥的研發(fā) 講解人：張美玲仿制藥研發(fā)的流程產(chǎn)品信息調(diào)研前期準備處方工藝研究質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究藥理毒理研究申報資料的撰寫、整理申報現(xiàn)場核查臨床研究申報生產(chǎn) 是否有合法原料提供；臨床資料、不良反應資料及產(chǎn)品說明書等相關資料；國內(nèi)及進口制劑劑型及規(guī)格；產(chǎn)品質(zhì)量標準（原研標準、國內(nèi)首仿標準、藥典標準）；原研處方組成及工藝研究資料；藥品的穩(wěn)定性資料；專利情況；生產(chǎn)注冊情況（產(chǎn)品原研廠家、國內(nèi)生產(chǎn)申報廠家數(shù)情況）；參比制劑來源等。（一）、產(chǎn)品信息調(diào)研（約一周完成）（二）、前期準備（約一個月完成）（三）、處方工藝研究1、原輔料及參比制劑的檢驗（約一周完成）： 確定原輔料的合法來源；參照藥典標準或其他相關標

2、準對原、輔料進行檢驗；出具檢驗報告書。 對參比制劑進行全面的檢測，檢測項目應不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標準。通過這一項目，可以基本了解制劑要達到的基本性能。2、處方工藝摸索 將輔料與主藥按一定比例混合，取一定量，參照藥物穩(wěn)定性指導原則中影響因素的實驗方法，在高溫60度、強光、高濕（RH75%、RH92.5%）試驗。分別于0天、5天、10天取樣。 重點考察性狀、含量、有關物質(zhì)等先按照輔料的常規(guī)用量和常規(guī)工藝，進行初步篩選。選出兩到三個處方樣品，進行溶出度曲線測定，與原研制劑進行比較，調(diào)節(jié)輔料的用量，使溶出曲線達到一致。確認兩個或三個最佳處方工藝，分別作出小樣，和原研產(chǎn)品對比進行影響因素研究，研究項目

3、根據(jù)輔料相容性試驗的結果來確定初步確定處方工藝。3、初步驗證工藝檢測結果符合質(zhì)量標準，并與參比制劑一致，出具檢驗報告單。1）中試批量：口服固體制劑投料量為10公斤左右，根據(jù)此重量來折算萬片數(shù)；液體制劑也為10公斤左右。法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在GMP車間進行生產(chǎn)；所用設備應和將來大生產(chǎn)所用設備相同或原理及設備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生產(chǎn)的1/10。2）中試生產(chǎn)：用確定的工藝在GMP車間生產(chǎn)三批中試產(chǎn)品；填寫生產(chǎn)批記錄。3）工藝驗證：收集、評估整個工藝設計階段及生產(chǎn)全過程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。4、中試生產(chǎn)及工藝驗證（四）質(zhì)量研究1）遵循“就高不就低”的原則2

4、）若有關物質(zhì)檢測方法多種并存時，視情況而定。判定標準：有雜質(zhì)對照品時，系統(tǒng)適用性、分離度、有效檢出、精密度及重現(xiàn)性。 無雜質(zhì)對照品時，系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平衡。3）質(zhì)量標準草案的初步建立。質(zhì)量標準草案的初步建立質(zhì)量標準的初步驗證（在中試之前完成）在配合處方工藝篩選檢驗時，就是質(zhì)量標準初步驗證的過程。在這時，方法學研究偏重于驗證國家標準中的檢測方法和條件是否適用，重點考察方法的專屬性和準確度。因此，原則上不要更換已有的國家藥品標準的色譜條件。當分離度達不到時，可適當調(diào)整流動相的比例。 系統(tǒng)的方法學驗證 驗證項目：性狀；鑒別；一般檢查項；微生度檢測；溶出度，有些可以和含量一起驗證；

5、有關物質(zhì)（需進行完整的方法學驗證試驗）；含量測定（需進行完整的方法學驗證試驗）、衛(wèi)生學方法學驗證。其中重點是有關物質(zhì)和含量的方法學驗證 準確度（回收率試驗）精密度線性關系試驗檢測限與定量限專屬性系統(tǒng)適用性有關物質(zhì)有關物質(zhì)驗證內(nèi)容3、質(zhì)量對比研究（采用中試產(chǎn)品）溶出曲線對比研究四種溶出介質(zhì)（PH1.2、PH4.5、PH6.8、水），用f2因子法（f250）來比較原研藥和仿制品的溶出曲線的相似性。雜質(zhì)的對比研究可通過強制降解試驗及影響因素試驗，來比較仿制藥與原研藥的雜質(zhì)種類、降解途徑及雜質(zhì)大小。對于復方制劑來講，首先應對雜質(zhì)進行歸屬。采用方法：分別做單個原料、空白輔料及制劑的強制降解試驗。 如果國

6、家標準中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能明顯高于已上市的同品種的雜質(zhì)實測值檢測方法的對比研究如發(fā)現(xiàn)國家藥品標準中一些檢測方法不適用于研制產(chǎn)品，為檢驗檢測方法存在問題，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問題，可采用被仿制藥進行對比研究。4、質(zhì)量標準的制定 1）可在國家藥品標準的基礎上，參考國外藥典及參考文獻，增加必要的檢測項目。2）檢測方法：如新建方法與國家藥品標準中收載方法相比無明顯優(yōu)點時，因國家藥品標準已經(jīng)過較長時間和多家單位的驗證，建議仍采用國家藥品標準中收載方法。3）限度：有多種方法可參考時，限度的制定遵循“就高不就低”的原則。4）分別制定貨架期標準及放行標準，即注冊標準和內(nèi)控標準，寫

7、入申報資料。（五）穩(wěn)定性研究（中試產(chǎn)品）穩(wěn)定性研究結果的評價 根據(jù)穩(wěn)定性研究的結果，結合原研藥的情況，確定包裝材料、貯藏條件及有效期。（六）藥理毒理研究1）大多數(shù)仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻研究資料即可，這種情況下可以查閱國內(nèi)外文獻數(shù)據(jù)，找到該藥物藥理毒理資料進行整理歸納總結。2）局部用制劑應在GLP實驗室，根據(jù)品種需進行刺激性、過敏性、溶血性試驗。如鼻噴劑需進行刺激性試驗。（七）申報資料的撰寫、整理1、綜述資料 1）藥品名稱。 2）證明性文件。需注意科技查新報告的委托查詢，一般在穩(wěn)定性試驗中期委托查詢。 3）立題目的與依據(jù)。 4）對主要研究結果的總結及評價。 5）藥品說明書、起草說明及相關參考文獻。 6）包裝、標簽設計樣稿。2、藥學研究資料（附件2為715項）仿制藥（六類）按照國家局頒布的CTD格式來撰寫。（八）申報臨床及申報現(xiàn)場核查1）將資料連同電子申報表報