氘代藥前景幾何

1、目錄TOC o 1-2 h z u HYPERLINK l _TOC_250008 氘代藥前景幾何？ 3 HYPERLINK l _TOC_250007 氘代藥兩大開發(fā)路徑 3 HYPERLINK l _TOC_250006 技術(shù)決定命運(yùn)，氘代藥貴精不貴多 4 HYPERLINK l _TOC_250005 氘代藥商業(yè)化價(jià)值幾何 6 HYPERLINK l _TOC_250004 中國(guó)氘代藥有望迎來收獲期 7 HYPERLINK l _TOC_250003 澤璟制藥：多納非尼優(yōu)效，數(shù)據(jù)即將披露 7 HYPERLINK l _TOC_250002 海思科：氘代恩雜魯胺，前列腺癌市場(chǎng)空間大 9 H

2、YPERLINK l _TOC_250001 吉貝爾：聚焦 CNS 領(lǐng)域 10 HYPERLINK l _TOC_250000 同源康：布局腫瘤領(lǐng)域 11圖表目錄圖 1：氘代丁苯那嗪 4圖 2：BMS-986165 臨床 II 期數(shù)據(jù) 4圖 3：全球氘代藥物專利申請(qǐng)數(shù)量（件） 5圖 4：氘代丁苯那嗪（億美元） 6圖 5：氘代 ivacaftor 6圖 6：Vertex 旗下 CF 藥物銷售額（億美元） 6圖 7：多納非尼結(jié)構(gòu) 8圖 8：索拉非尼銷售額（億美元） 8圖 9：CTP-543 臨床 II 期數(shù)據(jù) 9圖 10：CTP-543 臨床 II 期患者療效舉例 9圖 11：德恩魯胺結(jié)構(gòu) 10圖

3、 12：恩雜魯胺銷售額（億美元） 10圖 13：JJH201501 臨床 II 期信息 10圖 14：同源康研發(fā)管線 11表 1：歐美處于臨床階段的氘代藥物統(tǒng)計(jì) 3表 2：各類藥物首個(gè)產(chǎn)品上市時(shí)間統(tǒng)計(jì) 5表 3：國(guó)內(nèi)氘代藥物統(tǒng)計(jì) 7表 4：澤璟氘代藥物管線 7氘代藥前景幾何？氘（D）是氫（H）的穩(wěn)定同位素，無毒無放射性。氘代藥物是指含有氘原子的藥物。氘代藥的碳氘鍵（C-D）與常規(guī)的碳?xì)滏I（C-H）相比，穩(wěn)定性更高，可以影響藥物的分布和代謝，進(jìn)而可能改變藥物的有效性、安全性和耐受性。氘代藥物的潛在優(yōu)勢(shì)包括：1）氘代藥物可能擁有更穩(wěn)定的代謝過程，呈現(xiàn)更高的血藥濃度和暴露量，降低給藥劑量；2）氘代藥

4、物可能具有更長(zhǎng)的半衰期，可以減少給藥次數(shù)；3）氘代藥物代謝途徑可能變化，毒性代謝產(chǎn)物可能減少或消失；4）研發(fā)周期短，成本相對(duì)較低。目前，歐美已經(jīng)有多個(gè)氘代藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)的不同階段。公司藥物研發(fā)來源氘代-模板適應(yīng)癥階段表 1：歐美處于臨床階段的氘代藥物統(tǒng)計(jì)TevaAUSTEDO氘代-丁苯那嗪亨廷頓氏舞蹈癥上市ConcertCTP-543氘代-Ruxolitinib斑禿II期CTP-692氘代-D-絲氨酸精神分裂癥等II期AvanirAVP-786/CTP-786氘代-右美沙芬抑郁癥等II/III期ProcessaPCS-499/CTP-499已上市藥物氘代氘代-利索茶堿糖尿病腎病II期Retr

5、otopeRT001氘代-亞油酸弗里德里希共濟(jì)失調(diào)III期AlkeusALK-001氘代-維生素A青年黃斑病變性繼發(fā)的地圖樣萎縮III期JazzJZP-386氘代-羥丁酸鈉嗜睡癥I期VertexVX-561/CTP-656氘代-Ivacaftor囊性纖維化II期VX-984氘代新分子無實(shí)體瘤I期BMSBMS-986165無銀屑病等III期資料來源：clinicaltrials，各公司官網(wǎng)， 氘代藥兩大開發(fā)路徑根據(jù)化合物來源不同，氘代藥物的開發(fā)方式主要可分為 2 類：已上市藥物氘代和氘代新分子實(shí)體。對(duì)已上市藥物進(jìn)行氘代是相對(duì)簡(jiǎn)單的開發(fā)策略，因?yàn)楝F(xiàn)有藥物的有效性與安全性都已經(jīng)過驗(yàn)證，而氘代不會(huì)影響

6、藥物分子的構(gòu)象，能夠最大程度地保留模板藥物的結(jié)合性質(zhì)，同時(shí)，有可能在臨床上改善有效性及安全性。2017 年 4 月，Auspex 開發(fā)的氘代丁苯那嗪（商品名：AustedoT，ev被a 收購(gòu)）獲得FDA 批準(zhǔn)治療亨廷頓氏舞蹈癥，成為全球首個(gè)也是至今唯一獲批上市的氘代藥物。丁苯那嗪曾是亨廷頓氏舞蹈癥（Huntingtons disease）的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但其半衰期短，每日服藥 2-3 次，且隨著血藥濃度的下降患者會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀，副作用較大。而氘代修飾丁苯那嗪后，能夠顯著延長(zhǎng)半衰期，降低副作用。圖 1：氘代丁苯那嗪資料來源：FDA， 而沒有模板藥物的氘代新分子實(shí)體的開發(fā)難度則要高出許多，已進(jìn)入臨

7、床的項(xiàng)目數(shù)量較少。例如，BMS 開發(fā)的全新結(jié)構(gòu)的氘代藥物 BMS-986165，是一種 Tyk2 選擇性抑制劑，針對(duì)銀屑病的研究已進(jìn)入臨床 III 期階段。BMS-986165 的銀屑病 II 期臨床入組 267 名患者，隨機(jī)分配到不同劑量組和安慰劑組。在每日接受 3mg 藥物治療兩次或更多次的患者中，66%-75%的患者在 12 周后皮損清除率達(dá)到了 75，44的患者顯示出了 90皮損清除率，而服用安慰劑的患者僅為 7。而 25的患者（接受最高劑量每天 12 毫克治療）皮損清除率達(dá)到了 100%。未來 BMS-986165 有望成為首個(gè)獲批上市的無模板氘代新分子實(shí)體。圖 2：BMS-9861

8、65 臨床 II 期數(shù)據(jù)資料來源：JMC， 技術(shù)決定命運(yùn)，氘代藥貴精不貴多如果我們將氘代藥物看作藥物的一個(gè)類型，以歷史維度來看，和單抗、ADC、小分子靶向藥等相對(duì)已經(jīng)成熟的藥物類型相比，氘代藥物可能還仍然處于起步期。藥物類型首款藥物上市時(shí)間表 2：各類藥物首個(gè)產(chǎn)品上市時(shí)間統(tǒng)計(jì)Daclizumab（人源化）1997阿達(dá)木單抗（全人源）2002ADCGemtuzumab ozogamicin2000小分子靶向藥伊馬替尼2001雙特異性抗體Catumaxomab2009基因療法Alipogene tiparvovec2012細(xì)胞治療Tisagenlecleucel2017氘代藥物氘代丁苯那嗪2017

9、小核酸藥物Patisiran2018單克隆抗體Muromonab-CD3（鼠源） 1986Abciximab（人鼠嵌合） 1994資料來源：FDA， 但隨著制藥公司加強(qiáng)專利保護(hù)，化合物的氘代衍生物及其生物活性相關(guān)數(shù)據(jù)也被列入到相關(guān)專利中，或是在專利申請(qǐng)中包含如“本發(fā)明化合物存在同位素標(biāo)記化合物，比如所述化合物含有一個(gè)或多個(gè)和自然界天然存在元素豐度不同的原子，包括氫、碳、氮和氧等同位素等，較重同位素取代如氘，由于其很好的代謝穩(wěn)定性，可能增加半衰期或減少用量”的描述，從而防止產(chǎn)品被氘代。2016 年后，氘代藥物專利申請(qǐng)數(shù)量有所下降。圖 3：全球氘代藥物專利申請(qǐng)數(shù)量（件）資料來源：藥智網(wǎng)， 氘代藥物

10、發(fā)展至今，可以稱得上是傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)的一個(gè)補(bǔ)充手段。已上市藥物氘代的難點(diǎn)在于能否成功規(guī)避專利并且在臨床上做出顯著優(yōu)效，可騰挪的空間相對(duì)較??；而新分子實(shí)體氘代則屬于官能團(tuán)優(yōu)化修飾的范疇，更類似于一種常規(guī)藥化篩選策略。因此，我們認(rèn)為：在歐美主流市場(chǎng)，氘代藥可能會(huì)長(zhǎng)期保持利基的特點(diǎn)，數(shù)量相對(duì)較少，產(chǎn)品貴精而不貴多。氘代藥商業(yè)化價(jià)值幾何在歐美主流市場(chǎng)，氘代藥就是一個(gè)全新的分子實(shí)體，享受單獨(dú)定價(jià)，與其他創(chuàng)新藥沒有區(qū)別。同時(shí)，考慮到針對(duì)已上市藥物氘代需達(dá)到 me-better 級(jí)別，銷售替代可能更容易發(fā)生。例如 2017 年獲批上市的氘代丁苯那嗪，其 2019 年銷售額達(dá)到 4.12 億美元，同比增長(zhǎng)102

11、%，后續(xù)增長(zhǎng)潛力較大。圖 4：氘代丁苯那嗪（億美元）資料來源：Teva 年報(bào)，Lundbeck 年報(bào)，Bloomberg， 在研氘代藥物同樣能夠?qū)崿F(xiàn)巨大的商業(yè)價(jià)值。2019 年，Vertex 旗下多個(gè)以 ivacaftor 為配方核心的囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）藥物合計(jì)銷售額達(dá)到 41.61 億美元。 Ivacaftor 的療效明確，但需嚴(yán)格按照每 12 小時(shí)服藥 1 次，因此患者需要每天在夜間服藥。Concert 公司的在研產(chǎn)品 CTP-656 是 ivacaftor 的氘代藥物，其半衰期更長(zhǎng)，能實(shí)現(xiàn)每日 1 次給藥。2017 年，Vertex 以 1.6 億美元的首

12、付款收購(gòu)了 CTP-656，未來上市后，還須每年給 Concert 支付銷售分成，目前處于臨床 II 期階段。圖 5：氘代 ivacaftor圖 6：Vertex 旗下 CF 藥物銷售額（億美元）資料來源：FDA, 源：Vertex 年報(bào), 中國(guó)氘代藥有望迎來收獲期國(guó)內(nèi)也有多家公司在早先時(shí)候就開始布局氘代藥領(lǐng)域，包括澤璟制藥、海思科、同源康、吉貝爾等，開發(fā)策略普遍以對(duì)已上市藥物氘代為主。2020 年，隨著國(guó)產(chǎn)領(lǐng)先氘代藥進(jìn)入上市審評(píng)階段，國(guó)內(nèi)氘代藥物市場(chǎng)有望迎來收獲期。表 3：國(guó)內(nèi)氘代藥物統(tǒng)計(jì)公司氘代藥物原型藥物階段多納非尼索拉菲尼NDA澤璟制藥杰克替尼MomelotinibII期臨床奧卡替尼塞

13、瑞替尼II期臨床海思科德恩魯胺恩雜魯胺III期臨床同源康TY-9591TY-302奧希替尼哌柏西利I期臨床臨床前JJH201501沃替西汀II期臨床吉貝爾JJH201701沃諾拉贊臨床前JJH201801熊去氧膽酸臨床前資料來源：各公司官網(wǎng)，CDE， 澤璟制藥：多納非尼優(yōu)效，數(shù)據(jù)即將披露蘇州澤璟生物制藥股份有限公司成立于 2009 年，是國(guó)內(nèi)較早開發(fā)氘代藥物的領(lǐng)軍企業(yè)。公司的氘代藥管線主要包括多納非尼（Donafenib）、杰克替尼和奧卡替尼等處于臨床中后期的品種。表 4：澤璟氘代藥物管線藥品適應(yīng)癥進(jìn)度模板藥物多納非尼肝細(xì)胞癌NDA結(jié)直腸癌IIII期甲狀腺癌III期鼻咽癌二線I期胃癌二線I期食

14、管癌I期索拉非尼杰克替尼片骨髓纖維化II期重度斑禿II期Momelotinib杰克替尼乳膏輕中度斑禿I/II期奧卡替尼ALK+非小細(xì)胞肺癌II期塞瑞替尼ZG5266NASHIND奧貝膽酸資料來源：各公司官網(wǎng)，Wind，CDE， 多納非尼多納非尼是索拉非尼的氘代產(chǎn)品，可抑制 VEGFR、PDGFR、Raf 等激酶。目前，多納非尼治療晚期肝細(xì)胞癌、晚期結(jié)直腸癌和碘難治性甲狀腺癌的 3 項(xiàng)關(guān)鍵性期研究已經(jīng)完成或在進(jìn)行中。圖 7：多納非尼結(jié)構(gòu)圖 8：索拉非尼銷售額（億美元）12 10864202006A2007A2008A2009A2010A2011A2012A2013A2014A2015A2016A

15、2017A2018A2019A資料來源：澤璟專利， 資料來源：拜耳年報(bào)， 2020 年 1 月 1 日，澤璟宣布多納非尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的期注冊(cè)臨床研究（ZGDH3）達(dá)到預(yù)設(shè)主要研究終點(diǎn)和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。ZGDH3 是一項(xiàng)在中國(guó) 37 家研究中心開展的期臨床試驗(yàn)，入組 668 例未接受過系統(tǒng)治療的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性晚期肝細(xì)胞癌患者，以 1:1 的比例隨機(jī)分入多納非尼治療組或索拉非尼治療組。結(jié)果顯示，多納非尼治療組的中位總生存期（mOS）顯著優(yōu)于對(duì)照藥物索拉非尼治療組，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異顯著性且具有臨床意義的延長(zhǎng)。同時(shí)，多納非尼治療具有更好的安全性，患者耐受性良好。多納非尼組3 級(jí)不良事件發(fā)生率、與

16、藥物相關(guān)的導(dǎo)致停藥或減量的不良事件發(fā)生率等方面均顯示出更優(yōu)的安全性。多納非尼成為全球首個(gè)在晚期肝細(xì)胞癌治療領(lǐng)域單藥頭對(duì)頭比較的大型期臨床試驗(yàn)中，生存獲益和安全性均優(yōu)于索拉非尼的藥物。研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)將于 2020 年 ASCO 年會(huì)上公布。2015 年，國(guó)內(nèi)肝癌新發(fā)患者人數(shù)達(dá)到 37 萬人，一線治療潛在市場(chǎng)可達(dá)百億級(jí)別。目前多納非尼的上市申請(qǐng)已經(jīng)被藥監(jiān)局受理，未來上市后有潛力成為重磅品種。同時(shí)，多納非尼單藥、以及與抗 PD-1/PD-L1 單抗聯(lián)合治療多類腫瘤的臨床研究也正在進(jìn)行之中。后續(xù)適應(yīng)癥和潛在市場(chǎng)有望進(jìn)一步拓展。杰克替尼杰克替尼是 Momelotinib 的氘代藥物，為 JAK1/2 抑

17、制劑，可用于骨髓纖維化、斑禿等多種免疫相關(guān)疾病。可參考產(chǎn)品為 Concert 公司的 CTP-543 ， 為氘代蘆可替尼（Ruxolitinib），杰克替尼在療效和適應(yīng)癥上與 CTP-543 有許多相似的地方。CTP-543 治療中度至重度斑禿的 II 期試驗(yàn)已經(jīng)成功。試驗(yàn)為雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，入組 149 例患者，隨機(jī)接受 3 種劑量的 CTP-543(4/8/12mg)或安慰劑治療，每日 2 次。結(jié)果顯示，在治療第 24 周，與安慰劑組相比，12mg 隊(duì)列和 8mg 隊(duì)列有顯著更高比例的患者 SALT（脫發(fā)嚴(yán)重程度評(píng)分工具）總評(píng)分相對(duì)基線降低50%，其中， 12mg 隊(duì)列和 8mg

18、 隊(duì)列達(dá)到主要終點(diǎn)的患者比例為 58%、47%，安慰劑組為 9%。未來 CTP-543 有望成為斑禿的特效藥物。圖 9：CTP-543 臨床 II 期數(shù)據(jù)圖 10：CTP-543 臨床 II 期患者療效舉例資料來源：Concert 官網(wǎng)， 資料來源：Concert 官網(wǎng)， 澤璟制藥則同時(shí)開發(fā)了杰克替尼的口服片劑和外敷乳膏劑，分別針對(duì)重度和輕中度斑禿，并已經(jīng)在國(guó)內(nèi)率先進(jìn)入臨床階段，未來也有望在斑禿等適應(yīng)癥中取得類似的積極結(jié)果。海思科：氘代恩雜魯胺，前列腺癌市場(chǎng)空間大海思科的德恩魯胺（HC-1119）是氘代恩雜魯胺，用于治療晚期前列腺癌。目前處于臨床 III 期階段。2019 年 2 月，海思科啟

19、動(dòng)評(píng)價(jià)德恩魯胺軟膠囊在醋酸阿比特龍和多西他賽治療失敗的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中有效性和安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 III 期臨床研究。試驗(yàn)由葉定偉教授擔(dān)任主要研究者，全國(guó) 37 家研究中心參加，計(jì)劃納入 255 例符合入組條件受試者，終點(diǎn)為總生存時(shí)間（OS）。前列腺癌是泌尿外科最常見的男性惡性腫瘤，也是引起男性腫瘤相關(guān)性死亡的第二大殺手。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)預(yù)估，2015 年多達(dá) 22.08 萬美國(guó)患者新診斷為前列腺癌，且約2.75 萬患者將死于該疾病。近年來中國(guó)特別是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)泌尿外科接診的前列腺癌患者日趨增多，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。2015 年發(fā)布的中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，中國(guó)約有 6.03萬新診斷前列腺癌患者，占男性惡性腫瘤發(fā)病率第六位，其中 60 歲以上新發(fā)患者占94%，75 歲以上新發(fā)患者占 54%，約有 2.66 萬患者將死于該疾病。前列腺癌的治療方法包括：外科手術(shù)、放射治療、激素受體拮抗劑的治療，即阻止睪丸激素形成或阻止其作用于靶部位。目前晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的一線治療方案為內(nèi)分泌治療，但經(jīng)過中位時(shí)間 18-24 個(gè)月的內(nèi)分泌治療，癌細(xì)胞會(huì)對(duì)傳統(tǒng)的激素療法產(chǎn)生耐藥性，轉(zhuǎn)變?yōu)槿?shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)。恩雜魯胺是全球 CRPC 治療的首選藥物， 2019 年全球銷售額達(dá)到 38.43 億美元。20