雷替曲塞概念和臨床應(yīng)用進展

1、雷替曲塞概念和臨床應(yīng)用進展講者簡介 劉志輝 副主任醫(yī)師,碩士研究生導(dǎo)師。1994年9月-1997年7月 廣西醫(yī)科大學(xué)研究 生系(腫瘤內(nèi)科學(xué)專業(yè)),碩士學(xué)位1997年7月-至今 廣西區(qū)腫瘤醫(yī)院化療一科 長期從事腫瘤內(nèi)科臨床診療及基礎(chǔ)研究。專注于惡性腫瘤的規(guī)范化診療、基因治療及熱化療。概述雷替曲塞單藥用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療雷替曲塞聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療雷替曲塞用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線治療雷替曲塞在非結(jié)直腸癌患者的應(yīng)用大腸癌發(fā)病趨勢發(fā)病率占全部惡性腫瘤的第4位；發(fā)展中國家：較低，28/10萬/年我國：第4-6位，1020/10萬/年，上海市是發(fā)病率和致死率最高的城市總體呈上升趨勢，發(fā)

2、病年齡明顯提前, 45歲左右高發(fā)，低位大腸癌增多。 No chemo 1980s5-FU/LV 1990s5-FU/LV/Irino 20005-FU/LV/Oxali 2000FOLFOX, FOLFIRIFUFOX, XELOX 2001Best chemother. +targeted therapies 51001520(m)Treatment For Advance or Metastatic Colon Cancer 氟尿嘧啶類藥物仍是基石奧沙利鉑方案伊立替康方案氟尿嘧啶類的用藥基礎(chǔ)方案： LV5FU2 卡培他濱5-Fu 卡培他濱除了持續(xù)靜滴5-Fu和口服希羅達我們還有別的選擇嗎？

3、迫切需要新的藥物療效確切安全耐受使用方便通用名：注射用雷替曲塞英文名：Raltitrexed Injection(Tumudex)OHNH3CNNCH3ONHOOHOHOS雷替曲塞雷替曲塞作用機理二氫葉酸 四氫葉酸 胸苷酸合成酶胸苷酸核酸合成雷替曲塞5-Fu雷替曲塞半衰期代謝途徑用藥時間作用方式細胞外代謝細胞內(nèi)代謝作用于DNA/RNA5-10分鐘120小時作用于DNA198小時15分鐘雷替曲塞單藥用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療概述雷替曲塞聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療雷替曲塞用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線治療雷替曲塞在非結(jié)直腸癌患者的應(yīng)用 期臨床試驗 期臨床試驗雷替曲塞單藥一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的期

4、臨床試驗歐洲、澳洲、南非的15個中心N=177 轉(zhuǎn)移灶未治，5%接受過輔化雷替曲塞 3mg/m2,推注15分鐘，每3周重復(fù)CR+PR: 26% (95%CI:1933%)中位生存時間：11.2月(95%CI:9.613.1月)雷替曲塞單藥一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的期隨機臨床試驗期隨機試驗N=92初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有可測病灶方案A：伊力替康：175mg/m2,d1奧沙利鉑：85mg/m2,d1 每2周重復(fù)方案B：雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1, 每3周重復(fù)腫瘤進展時兩方案交叉ORR(交叉后)mPFSmOS方案A43.5%(33.3%)7.1m16.0m方案B19.6%(14.2%

5、)5.0m16.5mP值0.00250.00330.3943Scheithauer W,JCO,2002(20):165-172雷替曲塞單藥一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的期臨床試驗試驗3(Cunningham,1996)地區(qū)：歐洲南非大洋洲N=439治療組：雷3mg/m2,15iv,1 對照組：Fu 425mg/m2,iv,5葉酸 20mg/m2,5 每45周重復(fù)試驗10(Cunningham,1996)地區(qū)：北美洲N=427治療組：雷3mg/m2,15iv,1雷4mg/m2,15iv,1 對照組：Fu 425mg/m2,iv,5葉酸 20mg/m2,5 每45周重復(fù)試驗12(Pazdur 1996

6、)地區(qū)：歐洲南非大洋洲N=495治療組：雷3mg/m2,15iv,1 對照組：Fu 400mg/m2,iv,5葉酸 200mg/m2,5 每4周重復(fù)雷替曲塞單藥期臨床試驗人口學(xué)特征簡表雷替曲塞單藥期臨床試驗的緩解率雷替曲塞單藥期臨床試驗生存期數(shù)據(jù)雷替曲塞期臨床試驗12的生存曲線比較雷替曲塞單藥期臨床試驗WHO /級不良反應(yīng)比較 加拿大，雷替曲塞上市（大腸癌）2008波蘭，俄國，雷替曲塞上市（大腸癌）菲律賓，捷克，雷替曲塞上市（大腸癌）墨西哥，雷替曲塞上市（大腸癌）2003拉脫維亞，保加利亞，雷替曲塞上市（大腸癌） 2002土耳其，雷替曲塞上市（大腸癌）中國，雷替曲塞上市（大腸癌）2009雷替曲

7、塞單藥一線治療轉(zhuǎn)移性腸癌小結(jié)(一)雷替曲塞聯(lián)合方案用于轉(zhuǎn)移性腸癌的一線治療概述雷替曲塞單藥用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療雷替曲塞用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線治療雷替曲塞在非結(jié)直腸癌患者的應(yīng)用 期臨床試驗 期臨床試驗 在老年患者的應(yīng)用雷替曲塞聯(lián)合方案:雷替曲塞奧沙利鉑伊力替康5-Fu雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑:Italian Group for the Study of Gastrointestinal Tract Carcinomas (GISCAD).期試驗N=58意大利13個中心初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌方案：雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,奧沙利鉑：100mg/m2,d1 每3周重復(fù)，直到

8、進展結(jié)果：客觀緩解率：50%(CR3+PR26)中位生存期：9m 中位無進展生存期：/度不良反應(yīng)：粒細胞減少17%、轉(zhuǎn)氨酶升高17%、乏力16%、神經(jīng)毒性10%、腹瀉7%雷替曲塞聯(lián)合伊力替康:期試驗N=91西班牙初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌方案：伊力替康：350mg/m2,d1，30分鐘靜滴 30分鐘后雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1, 每3周重復(fù)，直到進展結(jié)果：客觀緩解率：34%(CR5+PR23)中位生存期：15.6m 中位無進展生存期：/度不良反應(yīng)：腹瀉15%、惡心嘔吐4%、轉(zhuǎn)氨酶升高7%、乏力3%、口腔炎2%、發(fā)熱性粒缺3%、貧血6%雷替曲塞聯(lián)合方案:期試驗作者期別病例數(shù)方案OR

9、RmTTP/PFSmOSScheithauer W(2001)42R3mg/m2+L-OHP130mg/m247.6%/9.0m14.5mSeitz JF(2002)71R3mg/m2+L-OHP130mg/m254%/6.2m14.6mCarnaghi C(2002)46R2.6mg/m2+IRI 350mg/m246%27W/57WFeliu J(2005)隨機94R3mg/m2/L-OHP130mg/m2/IRI 350mg/m246%(o)34%(I)8.2m(o)8.8m(I)14m生存率69%(o)59%(I)Maroun JA(2006)/31R+L-OHP+IRI(2.75+1

10、00+220mg/m2)50%/7.3m16.6m雷替曲塞聯(lián)合方案:期隨機臨床實驗參加臨床研究機構(gòu)01 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院02 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院03 上海第二醫(yī)科大學(xué)瑞金醫(yī)院04 上海第二醫(yī)科大學(xué)新華醫(yī)院05 中國人民解放軍第八一醫(yī)院06 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院07 南通大學(xué)附屬醫(yī)院08 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院09 黑龍江省腫瘤醫(yī)院10 吉林省腫瘤醫(yī)院11 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院12 中南大學(xué)湘雅二院13 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院14 浙江省腫瘤醫(yī)院研究方案亞葉酸鈣 200mg/m2 d1-5，21d重復(fù) 5-Fu375mg/m2 iv gtt., 4h， d1-5，21d重復(fù) 奧沙利鉑

11、130mg/m2,iv gtt., d1，21d重復(fù)隨機復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移大腸癌雷替曲塞3mg/m2, iv gtt., 15min , 21d重復(fù)奧沙利鉑130mg/m2, iv gtt., 2h ,21d重復(fù)療效評價指標 主要療效指標：腫瘤客觀有效率 次要療效指標：疾病控制率疾病進展時間總生存期客觀有效率腫瘤進展和死亡的生存分析試驗組對照組P值腫瘤進展總病例 260(108 587)216 (70407)p= 0.0427初治病例 209(108401)189 (67513) p= 0.1702復(fù)治病例 289 (108587) 241 (81407) p=0.2223死亡總病例306 (20640

12、1) 328 (183689) p= 0.6753初治病例338 (197370) 353 (203 ) p=0.3126復(fù)治病例306 (219401) 327 (167487) p=0.69500.000.250.500.751.000200400600到疾病進展時間（天）試驗組對照組至疾病進展時間總生存時間試驗組對照組統(tǒng)計量P值全部病例不良事件有103 (92.0 %)95 (93.1 %)chi=0.10620.7445無9 ( 8.0 %)7 ( 6.9 %)不良反應(yīng)有102 (91.1 %)95 (93.1 %)chi=0.31150.5767無10 ( 8.9 %)7 ( 6.9

13、 %)初治病例不良事件有49 (87.5 %)52 (96.3 %)chi=2.83150.0924無7 (12.5 %)2 ( 3.7 %)不良反應(yīng)有49 (87.5 %)52 (96.3 %)chi=2.83150.0924無7 (12.5 %)2 ( 3.7 %)復(fù)治病例不良事件有54 (96.4 %)43 (89.6 %)chi=1.92920.1648無2 ( 3.6 %)5 (10.4 %)不良反應(yīng)有53 (94.6 %)43 (89.6 %)chi=0.93180.3344無3 ( 5.4 %)5 (10.4 %)不良反應(yīng)發(fā)生率比較不良事件惡心嘔吐腹瀉便秘口腔炎中性粒細胞減少II

14、IIV度粒細胞減少性發(fā)熱貧血IIIIV度血小板減少IIIIV度感覺神經(jīng)運動神經(jīng)乏力脫發(fā)轉(zhuǎn)氨酶異常IIIIV度LDH異常白球比下降P=0.015P=0.002P=0.659P=0.644P=0.210P=0.001P=0.796P=0.669P=0.471P=0.072P=0.269P=0.626P=0.068P=0.269P=0.344P=0.947合并用藥使用比例比較合并用藥中使用較多的是止吐、保肝類藥物合并止吐類藥物，試驗組使用人數(shù)明顯少于對照組，分別占50.0%和70.6%，差別有統(tǒng)計學(xué)意義（P）。 不宜接受強烈化療的轉(zhuǎn)移性腸癌:雷替曲塞單藥治療老年轉(zhuǎn)移性腸癌:期試驗N=9270歲初治的

15、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌方案：雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1, 每3周重復(fù)，至少3周期結(jié)果：客觀緩解率：22% 穩(wěn)定：48%中位生存期：41w 中位無進展生存期：15w/度不良反應(yīng)：總13%。惡心嘔吐8%、轉(zhuǎn)氨酶升高7%、乏力4%、腹瀉3%、腔炎2%、粒缺2%、貧血1%、血小板1%Feliu J. Eur J Cancer 2002，38(2):1204期試驗N=7065歲輔助化療結(jié)束6m以上PS 02分方案：雷替曲塞：2mg/m2,15min,iv,d1,葉酸：100mg/m25-Fu:400mg/m2,iv;600mg/m2,22h 每2周重復(fù)，直到進展結(jié)果：客觀緩解率：35%(CR

16、1+PR24) 穩(wěn)定：31%中位生存期：12.5m 至腫瘤進展時間：度不良反應(yīng)：乏力11%、轉(zhuǎn)氨酶升高10%、惡心嘔吐7%、腹瀉4%、口腔炎4%、粒減9%、貧血1%雷替曲塞聯(lián)合方案治療老年轉(zhuǎn)移性腸癌:2天雷替曲塞聯(lián)合方案一線治療轉(zhuǎn)移性腸癌小結(jié)(二)雷替曲塞用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線治療概述雷替曲塞單藥用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療雷替曲塞聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療雷替曲塞在非結(jié)直腸癌患者的應(yīng)用/期試驗N=521個以上含5Fu或伊力替康方案化療PS 02分方案(劑量遞增)：雷替曲塞：2,15min,iv,d1,奧沙利鉑：85mg/m2,2h,d1葉酸：250mg/m25-Fu:750mg/m2

17、,4h,d2 每2周重復(fù)，直到進展結(jié)果：推薦劑量： 3mg/m2,130mg/m2,250mg/m2,1050mg/m2客觀緩解率：23%(CR1+PR11) 穩(wěn)定：15%至腫瘤進展時間：24w不良反應(yīng)：輕微雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑二線治療轉(zhuǎn)移性腸癌:Comella P， Ann Oncol 2000，11(4):461期試驗N=501個以上含5Fu或伊力替康方案化療PS 02分方案：雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,奧沙利鉑：130mg/m2,2h,d1葉酸：250mg/m25-Fu:1050mg/m2,4h,d2 每2周重復(fù)，直到進展結(jié)果： 中位化療周期數(shù)：6客觀緩解率：24%(

18、CR3+PR9)；用過IRI:19%(6/31); 化療抗拒：16.6%(3/18)中位生存期：13.6m 至腫瘤進展時間：不良反應(yīng)：4度粒缺32%；3度腹瀉8%、口腔炎4%雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑二線治療轉(zhuǎn)移性腸癌:Comella P， Br J Cancer 2001，86(12):1871期試驗N=36含5Fu或伊力替康方案化療PS 02分方案：雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,奧沙利鉑：130mg/m2,2h,d1 每3周重復(fù)，直到進展結(jié)果： 中位化療周期數(shù)：6 客觀緩解率：33.3% 穩(wěn)定：47.6% 無進展生存時間：24w 12個月生存率：63.8%不良反應(yīng)：3/4度粒減

19、22%；其余輕微。雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑二線治療轉(zhuǎn)移性腸癌:Scheithauer W， Ann Oncol 2001，12(5):709期試驗N=52初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌方案：伊力替康：350mg/m2,d1，60分鐘靜滴 60分鐘后雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1, 每3周重復(fù)，直到進展結(jié)果： 中位化療周期數(shù)：6 客觀緩解率：15.4%(CR1+PR7)中位生存期：11.9m 中位無進展生存期：/度不良反應(yīng)：腹瀉23.1%、乏力21.2%、惡心嘔吐13.4%、粒減17.3%、感染7.7%雷替曲塞聯(lián)合伊力替康二線治療轉(zhuǎn)移性腸癌:Aparicio J ， Ann Oncol 200

20、3，14(7):1121轉(zhuǎn)移性腸癌二線治療的現(xiàn)狀轉(zhuǎn)移性腸癌二線治療的現(xiàn)狀雷替曲塞聯(lián)合方案二線治療轉(zhuǎn)移性腸癌小結(jié)(三)概述雷替曲塞單藥用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療雷替曲塞聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療雷替曲塞用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線治療雷替曲塞在非結(jié)直腸癌患者的應(yīng)用期試驗EORTC獨立數(shù)據(jù)委員會N=24初治方案：雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1 每3周重復(fù)，最多8周期Fizazi K ， JCO 2003，21(2):349雷替曲塞治療晚期惡性胸膜間皮瘤結(jié)果：客觀緩解率：20.8%(5/24) 無3/4級不良反應(yīng)結(jié)論：雷替曲塞有效、毒性低，值得深入研究期試驗N=7015例復(fù)治,5

21、5例初治PS 02分方案：雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,奧沙利鉑：130mg/m2,2h,d1 每3周重復(fù)，直到進展Fizazi K ， JCO 2003，21(2):349雷替曲塞治療晚期惡性胸膜間皮瘤ORRmTTP1年生存率初治(n=55)總20%，穩(wěn)定46%31w22%復(fù)治(n=15)44w40%期隨機試驗N=250初治的晚期惡性胸膜間皮瘤PS 0-2方案A：雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1順鉑：80mg/m2,d1 每3周重復(fù)方案B：順鉑：80mg/m2,d1 每3周重復(fù)ORRmOS1年生存率雷替+順鉑23.6%11.4m46%順鉑單藥13.6%8.8m

22、40%P值0.0560.048 van Meerbeeck JP,JCO,2005,23(28):6881雷替曲塞治療晚期惡性胸膜間皮瘤晚期惡性胸膜間皮瘤的治療雷替曲塞治療晚期頭頸部癌雷替曲塞治療晚期胃癌對晚期胃癌標準ECF方案進行改良的有益嘗試期試驗N=32初治方案：雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1 每3周重復(fù)，計劃6周期Rougier P ， Ann Oncol 1997，8(5):500雷替曲塞治療晚期肝細胞癌結(jié)果：客觀緩解率：0% 穩(wěn)定：46% 2例(分別完成8和11周期)病灶縮小40%-50% 5例(19%)血AFP明顯下降 74%患者既往接受過系統(tǒng)治療（包括輔助細胞毒

23、藥物治療和內(nèi)分泌治療）50%的患者合并有肝轉(zhuǎn)移 總客觀有效率為26%,肝轉(zhuǎn)移的患者中，有效率為44%2例完全緩解患者持續(xù)時間分別為265和301天，一例為局部病灶，一例合并有肝轉(zhuǎn)移 3/4級不良反應(yīng) ：均自限可逆性 患者組成(n=46)雷替曲塞 3.0 mg/m23周重復(fù) 惡心和嘔吐(11%)腹瀉(11%) 白細胞減少癥(20%)轉(zhuǎn)氨酶升高22%雷替曲塞治療晚期乳腺癌療效評價標準：毒性反應(yīng)總生存期+客觀有效率+癥狀雷替曲塞 3mg/m2，iv gtt，15m，d1吉西他濱 1000mg/m2 iv gtt d1,8 21d重復(fù) 吉西他濱聯(lián)合雷替曲塞治療晚期胰腺癌入選條件：（n=25）晚期胰腺癌，初治患者年齡