鎮(zhèn)靜催眠藥與抗癲癇藥

1、第一張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月鎮(zhèn)靜藥的作用可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過(guò)度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧。催眠藥的作用能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮藥之間并無(wú)明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時(shí)則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時(shí)引起睡眠。 簡(jiǎn) 介第二張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月巴比妥類(lèi)藥物 （Barbiturates） 苯并二氮卓類(lèi)藥物 （Benzodiazepines） 其它雜環(huán)類(lèi)藥物 （Other Heterocycles） 按結(jié)構(gòu)類(lèi)型分為：第三張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 苯二氮卓類(lèi)催眠鎮(zhèn)靜藥（Sedat

2、ive-hypnotics of Benzodiazepines）第四張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月苯并二氮卓類(lèi)藥物 苯二氮卓類(lèi)藥物是20世紀(jì)60年代以來(lái)發(fā)展起來(lái)的一類(lèi)鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮藥，由于其作用優(yōu)良，毒副作用較小，目前幾乎已取代傳統(tǒng)的巴比妥類(lèi)藥物而成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物。第五張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月苯并二氮卓類(lèi)藥物的發(fā)現(xiàn)第六張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月作 用 機(jī) 理當(dāng)苯二氮卓類(lèi)藥物占據(jù)苯二氮卓受體時(shí)，則GABA就更易打開(kāi)Cl通道，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。第七張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月構(gòu) 效 關(guān) 系

3、7位引入吸電子基團(tuán)能增強(qiáng)生理活性在6、8位或9位引入吸電子基團(tuán)則活性降低在6、8位或9位引入吸電子基團(tuán)則活性降低當(dāng)A環(huán)被其它芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性第八張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月構(gòu) 效 關(guān) 系在1位H上引入甲基可增強(qiáng)活性2位羰基氧若用二個(gè)氫原子或一個(gè)硫原子取代則活性有所下降3位的個(gè)氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低4，5位雙鍵飽和可導(dǎo)致活性降低第九張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月構(gòu) 效 關(guān) 系5位為苯基取代，專(zhuān)屬性很強(qiáng)，若以其它基團(tuán)替代，活性降低在苯基2位引入吸電子基團(tuán)可增強(qiáng)其活性 第十張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月代表藥物藥物

4、名稱(chēng)R1R2R3R4奧沙西泮OxazepamClHOHH替馬西泮TemazepamCl CH3OHH勞拉西泮LorazepamClHOHCl硝西泮NitrazepamNO2HHH氯硝西泮ClonazepamNO2HHCl氟西泮FlurazepamClHF氟地西泮FludiazepamClCH3HF第十一張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月構(gòu) 效 關(guān) 系1位和2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性 活性均比地西泮強(qiáng)幾十倍 第十二張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月構(gòu) 效 關(guān) 系4,5-位拼入含氧的噁唑環(huán)增加藥物的穩(wěn)定性 第十三張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月構(gòu) 效 關(guān) 系生物電子等排體仍有較

5、好的鎮(zhèn)靜催眠作用 第十四張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 代 謝Metabolism progress mainly in Liversimilar with BarbituratesN-demethylation；Ring scission at 1，2 position;Hydroxylation at C-3；phenolic hydroxylation at phenolic hydroxyl；Reduction of nitrogen oxides;第十五張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 代 謝地西泮代謝過(guò)程第十六張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月地西泮Diaz

6、epam 地西泮（Diazepam，安定），為目前臨床上常用藥物。 第十七張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月地西泮Diazepam 地西泮合成第十八張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月奧沙西泮 Oxazepam 地西泮的代謝產(chǎn)物，毒性低，副作用小。 3位是手性碳，右旋體的活性比左旋體強(qiáng)，目前在臨床使用的是外消旋體。第十九張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月奧沙西泮 Oxazepam 奧沙西泮在酸中加熱，可水解生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺和甘氨酸（圖5-5），前者具有芳伯胺的特征反應(yīng)，加亞硝酸鈉試液，再加堿性- 萘酚，生成橙紅色沉淀，可用來(lái)區(qū)別水解后不能生成芳伯胺的苯二氮卓藥物，如

7、地西泮。第二十張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月奧沙西泮 Oxazepam 奧沙西泮合成第二十一張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月艾司唑侖Estazolam 是苯二氮卓的1,2位并入三唑環(huán)，不僅增強(qiáng)了代謝穩(wěn)定性，使藥物不易1,2位水解開(kāi)環(huán)，而且增加了藥物與受體的親和力，因此增強(qiáng)了藥物的生理活性，其鎮(zhèn)靜催眠作用比硝西泮強(qiáng)2.4 4倍。還具有廣譜抗驚厥作用。第二十二張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月艾司唑侖Estazolam 艾司唑侖合成第二十三張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 非苯二氮卓類(lèi)GABAA受體激動(dòng)劑 （Nonbenzodiazepine GABAA Ag

8、onists ）第二十四張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月吡咯酮類(lèi) Pyrrolone佐匹克?。╖opiclone）第一個(gè)非苯二氮卓類(lèi)GABAA受體激動(dòng)劑藥物 “第三代催眠藥” 長(zhǎng)期用藥突然停藥時(shí)會(huì)產(chǎn)生戒斷癥狀 第二十五張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月咪唑并吡啶類(lèi) imidazo pyridine 唑吡坦 扎來(lái)普隆第二十六張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月咪唑并吡啶類(lèi) imidazo pyridine酒石酸唑吡坦（Zolpidem Tartrate） 第二十七張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) 抗癲癇藥 （Antiepileptics ）第二十八張，PPT共五十

9、頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月作 用 機(jī) 理 癲癇是一種常見(jiàn)的發(fā)作性神經(jīng)癥狀,機(jī)理尚不清楚,一般認(rèn)為是大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過(guò)高，反復(fù)發(fā)生陣發(fā)性放電而引起的腦功能異常。該類(lèi)疾病常具有突發(fā)性、暫時(shí)性和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。第二十九張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月作 用 機(jī) 理 抗癲癇藥的作用可通過(guò)兩種方式來(lái)實(shí)現(xiàn)：1防止或減輕中樞病灶神經(jīng)元的過(guò)度放電2提高正常腦組織的興奮閾從而減弱來(lái)自病灶的興奮擴(kuò)散，防止癲癇發(fā)作第三十張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 巴比妥類(lèi)及同型藥物 第一代催眠藥，由于長(zhǎng)期用藥可產(chǎn)生成癮性。用量大時(shí)可抑制呼吸中樞而造成死亡，到20世紀(jì)60年代初發(fā)展了第二代苯并二氮雜卓類(lèi)催

10、眠藥。目前巴比妥類(lèi)較少用于鎮(zhèn)靜催眠，主要用于抗癲癇。第三十一張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 巴比妥類(lèi)及同型藥物 臨床常用巴比妥藥物的結(jié)構(gòu)及作用時(shí)間 第三十二張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 巴比妥類(lèi)及同型藥物 構(gòu)效關(guān)系1. 鎮(zhèn)靜作用的強(qiáng)度和起效的快慢，與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。與活性有關(guān)的理化性質(zhì)主要是藥物的酸性離解常數(shù)pKa和脂水分配系數(shù)。barbituric acid monolactim dilactim trilactim pKa 7.1-8.1 11.7-12.7第三十三張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 巴比妥類(lèi)及同型藥物 構(gòu)效關(guān)系2. 作用時(shí)間的長(zhǎng)短與體內(nèi)的代

11、謝過(guò)程有關(guān)。 第三十四張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 巴比妥類(lèi)及同型藥物 構(gòu)效關(guān)系當(dāng)5位取代基為芳烴或飽和烷烴時(shí)，由于其不易氧化，因而作用時(shí)間長(zhǎng)。一般氧化產(chǎn)物為酚或飽和醇，然后與葡萄糖醛酸軛合(glucuronide conjugate) 排出體外。 第三十五張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 巴比妥類(lèi)及同型藥物 構(gòu)效關(guān)系第三十六張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 巴比妥類(lèi)及同型藥物 2位S取代的硫巴比妥類(lèi)代謝往往是脫硫生成相應(yīng)的O取代物，如硫噴妥脫硫生成戊巴比妥。構(gòu)效關(guān)系第三十七張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 巴比妥類(lèi)及同型藥物 N上有烷基取代的巴比妥類(lèi)代謝的

12、另一途徑是N脫烷基。這種代謝發(fā)生比較緩慢，而且排出也比較緩慢，所以一般是長(zhǎng)效的催眠藥。 構(gòu)效關(guān)系第三十八張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 苯巴比妥 Phenobarbital 最早用于抗癲癇的有機(jī)合成藥，目前仍廣泛用于臨床，為癲癇大發(fā)作及局限性發(fā)作的重要藥物。作用機(jī)理為抑制中樞神經(jīng)系單突觸和多突觸傳遞，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞興奮性降低，也增加運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的電刺激閾值，因而提高了發(fā)作的閾值。第三十九張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 苯巴比妥 Phenobarbital 分子中具有酰脲結(jié)構(gòu)，水溶液放置過(guò)久易水解，產(chǎn)生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。為避免水解失效，所以苯巴比妥鈉鹽制成粉針供藥用，臨用時(shí)

13、溶解。苯巴比妥鈉露置于空氣中，易吸潮，亦可發(fā)生水解現(xiàn)象。第四十張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月苯巴比妥的合成第四十一張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月巴比妥類(lèi)同型物 Homotypical drugs of Barbiturates 結(jié)構(gòu)類(lèi)型X結(jié)構(gòu)類(lèi)型X巴比妥類(lèi)噁唑烷酮類(lèi)乙內(nèi)酰脲類(lèi)丁二酰亞胺類(lèi)第四十二張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月巴比妥類(lèi)同型物 Homotypical drugs of Barbiturates 苯妥英 乙苯妥英 磷苯妥英三甲雙酮 二甲雙酮第四十三張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月苯妥英鈉Phenytoin Sodium本品為治療癲癇大發(fā)作和部分性

14、發(fā)作的首選藥，但對(duì)癲癇小發(fā)作無(wú)效。此外，苯妥英鈉還能治療心率失常和高血壓。第四十四張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二苯并氮雜卓類(lèi) Dibenzoazepines 卡馬西平 Carbamazepine該類(lèi)藥物中第一個(gè)上市的藥物。最初用于治療三叉神經(jīng)痛，因?yàn)樗幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與三環(huán)類(lèi)的抗抑郁藥有相似性，后來(lái)發(fā)現(xiàn)有很強(qiáng)的抗癲癇作用。 第四十五張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月卡馬西平 Carbamazepine卡馬西平在肝臟的代謝過(guò)程 第四十六張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月GABA類(lèi)似物 Analogy of GABA氨己烯酸加巴噴丁第四十七張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月脂肪羧酸類(lèi)