高血壓與心房顫動(dòng)ARB早期干預(yù)“防”“治”并重

1、高血壓與心房顫動(dòng)ARB早期干預(yù) “防”“治”并重內(nèi) 容高血壓伴房顫流行病學(xué)和臨床預(yù)后ARB與高血壓伴房顫上游治療： 預(yù)防房顫發(fā)生ARB與高血壓伴房顫下游治療： 降低心腦血管事件Cardiovascular medicine at the turn of the millennium: Triumphs, concerns, and opportunitiesEugene BraunwaldNEJM Nov 1997“Two new epidemics of cardiovasculardisease are emerging: heart failure and atrial fibrilla

2、tion.”心房顫動(dòng)患者人數(shù)（百萬）年心房顫動(dòng)的流行病學(xué)19901995200020052010201520202025203020352040204520500.016.02.012.04.010.06.08.014.0Go AS et al. JAMA 2001;285:2370-2375. Miyasaka Y et al. Circulation 2006;114:119-125.中國：房顫患病大國Singh BN. Eur Heart J. 2008;10:H2-H3.USA 3,000,000patients with NVAFTriple or quadruple number

3、of patients for 2050W EUROPE 4,500,000patients with NVAFCHINA 8,000,000patients with NVAFJAPAN 1,500,000patients with NVAF我國房顫的流行病學(xué)對(duì)中國14個(gè)省市29079人抽樣調(diào)查顯示，我國房顫患病率為0.77%，根據(jù)1990年標(biāo)準(zhǔn)人口構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)化后患病率為0.61%男性房顫總患病率高于女性(p=0.013)周自強(qiáng)等，中華內(nèi)科雜志2004, 43(7): 491-494年齡分組(歲)房顫患病率房顫的病因器質(zhì)性心臟病高血壓冠狀動(dòng)脈疾病二尖瓣疾病 心肌病 先天性心臟病 心包炎 預(yù)激綜

4、合征非器質(zhì)性心臟病 肺病 (COPD, 肺炎, 栓塞) 甲亢 酗酒 “假日心臟綜合征” 甲基黃嘌呤 (茶堿, 咖啡因) 全身性疾病 (敗血癥, 惡性腫瘤, 電解質(zhì)紊亂) 孤立性房顫約50%以上房顫患者合并高血壓1. Hohnloser SH, et al. Lancet. 2000; 356:1789-94 2. Carlsson J, et al. J Am Coll Cardiol. 2003; 41:1690-6 3. Wyse DG, et al. N Engl J Med. 2002; 347:1825-33 4. Van Gelder IC, et al. Am Heart J.

5、2006; 152:420-65. Opolski Chest. 2004;126;476 6. Robby N, et al. Eurheartj. 2006;27:953-942 7. S. H. Hohnloser et al. N Engl J Med 360;7 feb 12 2009(online)80高血壓患者 (%)604020049555171PIAFRACESTAFHOT CAFAFFIRMpredominantAFFIRMoverallCHARMRECORDAFHeart SurveyACTIVE iATHENA689063多項(xiàng)研究顯示高血壓顯著增加房顫風(fēng)險(xiǎn) Saveli

6、eva I & Camm AJ. J Intern Med. 2001;250:369-372與無高血壓患者相比，高血壓患者房顫風(fēng)險(xiǎn)顯著增加CH 研究(全部房顫)CH研究(新發(fā)生房顫)Framingham 研究Manitoba 隨訪研究Rotterdam/Goteborg研究房顫風(fēng)險(xiǎn)增加比例 (%)Q1:平均收縮壓84.0-122.6 Q2:平均收縮壓Q3:平均收縮壓131.4-140.7 Q4:平均收縮壓Gregory Y.H. Lip.European Heart Journal.2007(28):752-759累積發(fā)生率(%/年)Q1Q2Q3Q4SPORTIF IIIV研究高血壓顯著增加

7、房顫患者腦血管事件年110510152025全因死亡心血管死亡心臟猝死卒中竇性心律心房顫動(dòng)Wachtell K et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:705-711.LIFE研究房顫增加高血壓患者心腦血管事件AF (n=98)無AF (n=4638)調(diào)整后HR隨訪4.7年全因死亡 21(21.43%)434 (9.36%)3.44心血管死亡7 (7.14%)195 (4.20%)2.39隨訪14.3年全因死亡70 (71.43%)1920 (41.40%)2.33心血管死亡33 (33.67%)935 (20.16%)2.21Hypertension. 2008;5

8、1:1552-1556 SHEP研究房顫增加高血壓患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)高血壓合并房顫患者心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)比(n=3347)HR(95% CI)P-value總死亡1.9 (1.4-2.6)0.001卒中1.7 (0.9-3.1) 0.076卒中死亡2.0 (0.9-4.3) 0.076心衰2.4 (1.2-4.7) 0.012心血管事件2.0 (1.4-2.8)0.001心血管死亡2.3 (1.5-3.4)0.001Beckett NS, et al. N Engl J Med 2008;358.HYVET研究房顫增加高血壓患者心腦血管死亡風(fēng)險(xiǎn)房顫綜合防治面臨的挑戰(zhàn)如何更有效預(yù)防房顫發(fā)生

9、？ 房顫的上游治療 一級(jí)預(yù)防-減少新發(fā)房顫；二級(jí)預(yù)防-減少房顫復(fù)發(fā) 如何更有效降低心腦血管事件？ 房顫的下游控制 最大程度地降低腦卒中、心衰和死亡風(fēng)險(xiǎn)抗心律失常藥物療效有限，致心律失常作用抗凝治療應(yīng)用比例50內(nèi) 容高血壓伴房顫流行病學(xué)和臨床預(yù)后ARB與高血壓伴房顫上游治療： 預(yù)防房顫發(fā)生ARB與高血壓伴房顫下游治療： 降低心腦血管事件對(duì)房顫藥物治療的思考傳統(tǒng)治療在基礎(chǔ)疾病如高血壓/心衰/冠心病引起房顫時(shí)才開始治療，房顫一旦發(fā)生就會(huì)形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致更嚴(yán)重的臨床后果基礎(chǔ)疾病發(fā)生之前的炎癥和纖維化使心房結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,可能是作用于離子通道的抗心律失常藥物治療難以維持竇性節(jié)律的原因房顫治療的新觀點(diǎn)：上

10、游治療一級(jí)預(yù)防減少新發(fā)房顫二級(jí)預(yù)防減少房顫復(fù)發(fā)Marcelle D Smit,et al.Expert Rev.Cardiovasc.Ther.2009;7(7):763-778所用藥物可能機(jī)制ARB/ACEI高血壓、心衰、直接影響 (抗肝纖維化，抗心律失常?) 醛固酮 拮抗劑高血壓、心衰、直接影響 (抗肝纖維化，抗心律失常?)他汀類冠心病、全身動(dòng)脈粥樣硬化直接影響 (抗炎，抗氧化)皮質(zhì)類固醇抗炎作用魚油降脂、直接抗心律失常作用-阻滯劑降低血壓，心衰，心梗、直接抗心律失常作用 上游治療旨在控制高危因素預(yù)防房顫發(fā)生Savelieva I & Camm AJ. Clin Cardiol. In p

11、ress 高血壓 左心室肥厚 左心房增大 心房顫動(dòng) 腦卒中心衰 早期干預(yù)策略心房心動(dòng)過速自律系統(tǒng)的影響氧化應(yīng)激高血壓老年心衰冠心病炎癥瓣膜疾病心房電生理重構(gòu)遺傳因素 腎素-血管緊張素系統(tǒng) 其它心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)房顫異位興奮點(diǎn)單一折返環(huán)路多叢折返環(huán)路觸發(fā)因素心房牽張收縮自律系統(tǒng)其它心房重構(gòu)是房顫發(fā)病的重要環(huán)節(jié)1.Savelieva I & Camm AJ. J Intern Med .2001;250:369-3722.Julia Koebe,et al.Europace (2008) 10, 4334373.S.-I. Yamagishi,et al.Horm Metab Res. 2008 ; 4

12、0: 640 6444.Mads D.M. Engelmann,et al.Eur Heart J .2005;26:2083-2092高血壓左室舒張壓房顫左房壓過高左房增大 出現(xiàn)折返病理基礎(chǔ)左房及肺靜脈擴(kuò)張電生理重構(gòu)(受牽張的活化離子通道開放發(fā)生改變)觸發(fā)心房活動(dòng)交感興奮性過高：Ca2+釋放RAS過度激活炎癥、纖維化心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)Audris Aidrius.Current Pharmaceutical Design.2007;13:2545-2555高血壓導(dǎo)致房顫的發(fā)病機(jī)理醛固酮ACE 緩激肽心房伸展Ang II 蛋白激酶 成纖維細(xì)胞增殖膠原蛋白聚集肥厚凋亡傳導(dǎo)阻滯房顫Ca2+ 超載AERP

13、 縮短電重構(gòu)延遲去極化自律增強(qiáng)心房擴(kuò)張Savelieva I & Camm,et al. AJ. Europace. 2004;5 Suppl 1:S5-19RAS介導(dǎo)心房重構(gòu)引起房顫強(qiáng)效降壓和降低左房負(fù)荷是控制房顫的關(guān)鍵Int Heart 2009;50:445-456Int Heart2009;50:445-456血壓控制不佳P0.05P0.05*BeforeAfter1541513879012837理想血壓控制P0.05240220200180160140120100806040200BeforeP0.05*After15620119108911687mmHgComparison of

14、the systolic ( ) and diastolic ( ) blood pressures between the Ideal-BPC and Poor-BPC categories in study 2 (see the text). The values are presented as the meanSE.After the antihypertensive therapy (*). The systolic and diastolic BPs were 11910 mmHg and 687 mmHg in category Ideal-BPC. Whereas they w

15、ere 1387 mmHg and 837 mmHg in category Poor-BPC (P0.05 in both systolic and diastolic BPs). Respectively. 兩組血壓控制水平比較Int Heart2009;50:445-456Comparison of the mean left atrial diameter (LAD) on echocar-diography between both categories. The values are presented as the meanSE. The LAD was 394 mm in ca

16、tegory Ideal-BPC whereas it was 437 mm in category Poor-BPC (P0.05).理想血壓控制血壓控制不佳3944376050403020100mm強(qiáng)化降壓顯著降低左房直徑左房直徑Comparison of the 2-year time course of the Event-FR. The declivity of the Event-FR curve was weakest in category Ideal-BPC, with an Event-FR at the 2-year follow-up of 83%. On the ot

17、her hand, the Event-FR curve was steepest in category Poor-BPC, with an Event-FR at the 2-year follow-up of 23% (P0.05 versus category Ideal-BPC).* P0.05 versus Poor BPC83%*23%03691215182124M1009080706050403020100理想血壓控制血壓控制不佳%房顫未發(fā)作患者比例強(qiáng)化降壓顯著降低房顫發(fā)作比例LIFE研究逆轉(zhuǎn)左房擴(kuò)大可預(yù)防新發(fā)房顫Hypertension 2007;49;311-316;多因素

18、回歸分析左房直徑降低與新發(fā)房顫減少高度相關(guān)左室質(zhì)量降低 0.07 0.023新發(fā)房顫 0.07 0.019 PARB預(yù)防房顫患者的心房電重構(gòu)ControlARBAERP (%)A12011010090800306012018030RTime (min)InfusionPacing*BAERP (%)InfusionTime (min)Pacing12011010090800306030RAng IIARB預(yù)防房顫患者的心房電重構(gòu)Circulation. 2000;101:2612-2617 研究治療 n/N對(duì)照 n/NRR (95%CI，隨機(jī))比重%RR(95%CI)ARB Madrid 9/

19、79 22/75 4.3 0.390.19,0.79 ValHeFT 116/2209 173/2200 11.8 0.670.53,0.84 Cham 179/2769 216/2749 12.5 0.820.68,1.00 LIFE 179/4417 252/4387 12.6 0.710.59,0.85 合計(jì)(95%CI) 483/9474 663/9411 41.3 0.710.60,0.84異質(zhì)性卡方檢驗(yàn)值為5.25 自由度=3 p=0.15區(qū)組內(nèi)總效應(yīng) z =-4.12 p=0.00004總計(jì)(95%CI)1517/27089 2002/29220 100.0 0.720.60,0

20、.85異質(zhì)卡方檢驗(yàn)值為48.50 自由度=10 p0.00001總效應(yīng) z=-3.74 p=0.0002 .1 .2 1 5 10ARB有效 對(duì)照組有效薈萃分析: ARB顯著降低房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)J Am Coll Cardiol. 2005;45:1832-9Use of Irbesartan to Maintain Sinus Rhythm in Patients With Long-Lasting Persistent Atrial Fibrillation: A Prospective and Randomized StudyCirculation 2002;106;331-336長期持續(xù)性

21、房顫患者使用厄貝沙坦可有效維持竇性節(jié)律安博維顯著增加房顫未復(fù)發(fā)患者比例Madrid AH,et al.Circulation. 2002 ;106;331-336房顫未復(fù)發(fā)患者比例(%)胺碘酮+安博維(N=79)胺碘酮(N=75)兩組比較隨訪時(shí)間 (天)安博維有效逆轉(zhuǎn)左房前后徑的增加CAO daojun,et al.J Cent south univ(Med Sci) 2008 ;33(9):0871-04左房前后徑(mm)N=43N=44LVMI下降比例(%)安博維氨氯地平左室質(zhì)量指數(shù)變化(N=30)(N=30)Gaudio C, et al. J Cardiovasc Pharmacol.

22、 2003;42: 622-628 安博維有效逆轉(zhuǎn)左室肥厚IK1(KCNJ2/Kir2.1)IKACh(CACNA1C/1cCACNB1/1)ICaLIKsIKrIKurItoINaIK1IKACH Ikur Ikr Iks坎地沙坦氯沙坦E3174厄貝沙坦安博維有效抑制鉀通道 ARB對(duì)不同鉀離子通道的多樣化作用2007 ESH/ESC 高血壓指南：高血壓伴房顫是ARB的強(qiáng)適應(yīng)證之一ARB適用范圍共8種 心衰 心梗后 糖尿病腎病 蛋白尿/微量蛋白尿 左室肥大 房顫 代謝綜合征 ACEI導(dǎo)致咳嗽內(nèi) 容高血壓伴房顫流行病學(xué)和臨床預(yù)后ARB與高血壓伴房顫上游治療： 預(yù)防房顫發(fā)生ARB與高血壓伴房顫下游

23、治療： 降低心腦血管事件大量證據(jù)表明ARB和ACEI有以下作用一級(jí)預(yù)防 (新發(fā)房顫)高血壓伴充血性心力衰竭或高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者二級(jí)預(yù)防 (房顫復(fù)發(fā))陣發(fā)性房顫、心臟電復(fù)律、導(dǎo)管消融后尚無研究評(píng)估ARB或ACEI對(duì)心腦血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn) 的療效，ACTIVE-I研究填補(bǔ)這一缺憾ARB/ACEI治療高血壓伴房顫的研究現(xiàn)狀 氯吡格雷和厄貝沙坦預(yù)防心房顫動(dòng)患者心血管事件研究ACTIVE-I研究目的 目的評(píng)估厄貝沙坦與安慰劑相比，降低心腦血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)的作用The ACTIVE Investigators. AHJ. 2006;151(6):1187-93ACTIVE-I是一個(gè)房顫下游的治療研究 高血

24、壓 心房顫動(dòng)卒中、心梗、心血管死亡ACTIVE I厄貝沙坦或安慰劑(n=9024)ACTIVE W氯吡格雷+ASA 或 OAC(n=6507) ACTIVE 研究計(jì)劃: 3項(xiàng)試驗(yàn)有記錄的 AF + 1 危險(xiǎn)因素:年齡 75, 高血壓, 既往卒中/TIA, LVEF45, PAD, 年齡55-74 + CAD或糖尿病有OAC的禁忌癥或不愿使用ACTIVE A氯吡格雷+ASA 或 ASA(n=7554)無ACTIVE I的排除標(biāo)準(zhǔn)部分析因設(shè)計(jì)ACTIVE-I入選標(biāo)準(zhǔn)房顫: 持續(xù)性、陣發(fā)性或永久性合并心血管高危因素（至少有以下一項(xiàng)）年齡 75 歲原發(fā)性高血壓腦卒中史、一過性腦缺血發(fā)作史、非中樞神經(jīng)系

25、統(tǒng)血栓左心室收縮功能異常伴左室射血分?jǐn)?shù)45%外周血管疾病(外周動(dòng)脈血運(yùn)重建史，截肢或間歇性跛行且踝臂收縮壓比值0.9)55-74歲且有以下任一項(xiàng)需要藥物治療的糖尿病或心梗史或冠心病史 The ACTIVE Investigators. AHJ. 2006;151(6):1187-9341符合研究的標(biāo)準(zhǔn)入選：所有符合ACTIVE W 或 ACTIVE A標(biāo)準(zhǔn)的患者收縮壓 110 mm Hg排除：已經(jīng)使用血管緊張素受體拮抗劑，強(qiáng)制適應(yīng)癥或既往不能耐受主要終點(diǎn)：首次出現(xiàn)卒中、心梗或心血管死亡首次出現(xiàn)卒中、心梗、心血管死亡或心衰住院ACTIVE-I研究結(jié)果9016例血壓獲得控制的房顫患者，厄貝沙坦與安

26、慰劑相比降低卒中、心?；蛐难芩劳鲋饕獜?fù)合終點(diǎn)無顯著性差異降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14%(P=0.018)降低卒中、TIA和非CNS栓塞復(fù)合終點(diǎn)達(dá)13 %(P=0.024)降低心腦血管事件復(fù)發(fā)達(dá)11 %(P=0.016)因心血管病住院次數(shù)(P=0.003)和天數(shù)減少(P0.001)患者對(duì)厄貝沙坦耐受良好,與安慰劑相似The ACTIVE Steering Committee. ESC hotline III問題與討論(一) 在ACTIVE-I研究中，主要終點(diǎn)未達(dá)到 預(yù)期結(jié)果的原因是什么？ 盡管主要終點(diǎn)中的心力衰竭事件顯著減少，但是主要終點(diǎn)中的重要組成部分卒中和心肌梗死沒有減少，稀釋了總的結(jié)果主要終點(diǎn)的組成 卒中 心梗 心血管死亡 心衰住院 厄貝沙坦(n=4518)n %/年安慰劑（n=4498)n %/年危險(xiǎn)