阿司匹林合成

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)專心-專注-專業(yè)精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)講義： 阿司匹林合成、制劑、血藥濃度分析一體化實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)學(xué)時(shí)：一周實(shí)驗(yàn)類型：一體化實(shí)驗(yàn)教學(xué)方式：分小組講解及實(shí)驗(yàn)一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?. 掌握乙酰水楊酸（阿司匹林）的制備原理和方法。2. 掌握濕法制粒壓片的工藝過(guò)程和片劑質(zhì)量的檢查方法以及不同崩解劑對(duì)在質(zhì)量的影響；了解阿司匹林顆粒的制備、膠囊劑的填充、栓劑的制備。3. 掌握兩步滴定法測(cè)定阿司匹林片劑中藥物含量的實(shí)驗(yàn)原理。4. 掌握阿司匹林血樣的處理方法。5. 掌握血藥濃度-時(shí)間曲線的測(cè)定方法。6. 掌握單室模型血管外給藥藥物動(dòng)力學(xué)

2、的參數(shù)的求解方法。7. 了解一體化實(shí)驗(yàn)的含義以及實(shí)踐意義。二、實(shí)驗(yàn)原理1. 阿司匹林原料藥的合成：阿司匹林是由水楊酸（鄰羥基苯甲酸）與醋酸酐進(jìn)行酯化反應(yīng)而得的。水楊酸可由水楊酸甲酯，即冬青油（由冬青樹提取而得）水解制得。本實(shí)驗(yàn)就是用鄰羥基苯甲酸（水楊酸）與乙酸酐反應(yīng)制備乙酰水楊酸。反應(yīng)式為：副反應(yīng)：2. 顆粒劑制備：是指藥物與適宜輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑。分為可溶性顆粒劑、混懸性顆粒劑、泡騰性顆粒劑及緩釋顆粒劑等。顆粒劑的一般制法是將處方成分或中草藥提取物與輔料用黏合劑或潤(rùn)滑劑制成軟材，過(guò)篩制粒，濕粒在低溫下干燥，分裝即得。制備工藝流程如下：顆粒劑物料粉碎過(guò)篩混合制粒干燥整粒分劑量

3、包裝輔料 顆粒劑（西藥）的制備工藝流程圖3. 阿司匹林片劑的制備：片劑系指藥物與輔料均勻混合，通過(guò)制劑技術(shù)壓制而成的圓片或異形片狀的固體制劑。通常片劑的制備包括有濕法制粒壓片、干法制粒壓片和直接壓片，阿司匹林片劑的制備采用應(yīng)用較廣泛的濕法制粒壓片?；旌蠅浩瑒┗旌现魉幏鬯檫^(guò)篩輔料制軟材潤(rùn)濕劑或粘合劑、內(nèi)加崩解劑制粒干燥整粒稱重潤(rùn)滑劑、外加崩解劑 片劑的制備工藝流程圖4. 膠囊劑制備：是指將藥物填充裝于空心硬質(zhì)膠囊或者密封于彈性軟質(zhì)膠囊中而制成的固體制劑。分為硬膠囊劑和軟膠囊劑兩種。1. 空膠囊規(guī)格的選擇：根據(jù)藥物規(guī)定劑量所占容積來(lái)選擇最小空膠囊。一般方法時(shí)先測(cè)定填充物料的堆密度（將物料裝填于一

4、定容積的干燥容器如量筒、量杯中，倒出粉體，稱量，以粉體質(zhì)量除以該粉體所占容器的體積即為堆密度），然后根據(jù)藥物劑量計(jì)算其容積，以決定選用膠囊的號(hào)數(shù)。空膠囊的號(hào)數(shù)與容積號(hào)數(shù)012345容積（ml）0.750.550.400.300.250.15 2. 膠囊劑制備流程：空膠囊膠囊劑套合囊帽填充5. 栓劑制備：1. 栓劑的定義：栓劑系指藥物與適宜基質(zhì)制成的供腔道給藥的制劑，其形狀和重量根據(jù)腔道不同而異，目前常用的有肛門栓、陰道栓等。2. 栓劑的制備方法有熱熔法、冷壓法和搓捏法三種，可按基質(zhì)的不同性質(zhì)選擇制備方法。一般脂肪性基質(zhì)可采用上述方法中的任何一種，而水溶性基質(zhì)則多采用熱熔法，熱熔法制備栓劑的工藝

5、流程為： 基質(zhì)熔化加入藥物(混勻) 注入栓模(已涂潤(rùn)滑劑)完全凝固削去溢出部分脫模質(zhì)檢包裝制備脂肪性基質(zhì)栓劑時(shí)，油溶性藥物可直接溶于基質(zhì)中；不溶于油脂而溶于水的藥物可先加入少量水溶解，再以適量羊毛脂吸收后與基質(zhì)混合；難溶性固體藥物，一般應(yīng)先研成細(xì)粉(過(guò)六號(hào)篩)混懸于基質(zhì)中，灌注模具時(shí)；應(yīng)注意使溫度接近凝結(jié)溫度并隨加隨攪拌，使藥物分布均勻，防止沉積。制備時(shí)模具使用的潤(rùn)滑劑為：脂肪性基質(zhì)選用軟皂：甘油：95乙醇(體積分?jǐn)?shù)) 1：1：5混合液，水溶性及親水性基質(zhì)選用液狀石蠟或硅油等。3. 置換價(jià)：為了確定基質(zhì)用量以保證栓劑量，常需預(yù)測(cè)藥物的置換價(jià)（F）。置換價(jià)是主藥的重量與同體積基質(zhì)的重量比值。即

6、F=W/G-(M-W)式中，W-每粒栓劑中主藥的平均重量；G-每粒純基質(zhì)栓劑的平均重量；M-每粒含藥栓的平均重量。根據(jù)求的的置換價(jià)，計(jì)算出每粒栓劑中應(yīng)加的基質(zhì)量（E）為：E=G-W/F。6. 阿司匹林片劑的含量測(cè)定：通過(guò)兩步滴定法完成，由于阿司匹林中存在酸性的穩(wěn)定劑，所以不能用氫氧化鈉直接滴定，必須使用兩步滴定法。首先用氫氧化鈉滴定液中和制劑中其它的酸性物質(zhì)和阿司匹林上游離的羧酸：然后在加入過(guò)量的氫氧化鈉滴定液，加熱水解，氫氧化鈉中和水解所產(chǎn)生的醋酸，然后用硫酸回滴，測(cè)得中和醋酸所消耗的氫氧化鈉的量。該消耗量和阿司匹林的摩爾比為1:1。7. 阿司匹林血藥濃度測(cè)定：阿司匹林在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為水楊酸鹽。

7、把異丙醇加到家兔口服阿司匹林后采集不同時(shí)間的血清樣本中，將蛋白質(zhì)沉淀，而鐵鹽與水楊酸作用顯紫色，在一定溫度范圍內(nèi)，顯色強(qiáng)度與水楊酸的濃度成正比。在540nm波長(zhǎng)處測(cè)定紫色溶液的吸光度（A）以及410nm處的熒光強(qiáng)度F，再根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行濃度換算，即得到給藥后不同時(shí)間的血藥濃度值。采用參數(shù)法求出Cmax，tmax，K，t1/2，V等有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。三、實(shí)驗(yàn)試劑及儀器1. 實(shí)驗(yàn)試劑水楊酸標(biāo)準(zhǔn)溶液（500g/ml）準(zhǔn)確稱取水楊酸0.05g，加入10ml乙醇溶解，移入100ml容量瓶中，加入水定容至度線，搖勻，靜置備用。1%的FeCl3溶液0.5g FeCl3固體，溶于50ml水中。0.01M HCl

8、溶液取濃鹽酸100l加1.1ml水混勻后，將上述溶液稀釋100倍。其他試劑 水楊酸2g（0.014mol），乙酸酐5.4g（5mL，0.05mol），飽和碳酸氫鈉1%，氯化鐵，乙酸乙酯，濃硫酸，濃鹽酸，淀粉2.0g，10%淀粉漿，滑石粉1.0g，中性乙醇，酚酞指示劑，氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L），硫酸滴定液（0.05mol/L），異丙醇，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等。2. 實(shí)驗(yàn)儀器空膠囊、125ml錐形瓶、100mL燒杯、抽濾瓶、布氏漏斗、水浴鍋、乳缽( 中號(hào) )、電子天平、電爐、尼龍篩 (80目，14 目與 16 目 )、烘箱、單沖壓片機(jī)、沖頭 (9mm)、100ml量瓶、酸性（堿性）滴定管、試管、開口

9、器、鑷子、刀片、紫外-分光光度計(jì)、熒光光譜儀等。四、實(shí)驗(yàn)內(nèi)容1. 阿司匹林原料藥的合成實(shí)驗(yàn)加料：在125mL錐形瓶中加入5mL乙酸酐、2.0g水楊酸和4滴濃硫酸。開始反應(yīng)：搖動(dòng)錐形瓶使水楊酸全部溶解，在水浴（8590）上加熱8min。用冷水冷卻使結(jié)晶析出。加入50mL水，繼續(xù)用冰水冷卻使結(jié)晶完全析出。分離純化：抽濾并用少量水洗滌結(jié)晶，濾干后所得粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到100mL燒杯中，加入25mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌至無(wú)CO2氣泡產(chǎn)生。抽濾，將濾液倒入盛有酸液（4mL濃HCl+10mL水）的50mL燒杯中，攪拌用冰水冷卻結(jié)晶。抽濾并用少量水洗滌結(jié)晶。產(chǎn)品鑒定和分析：取幾粒結(jié)晶加入盛有3mL水的試管中，加

10、入12滴1%FeCl3溶液觀察有無(wú)顏色反應(yīng)（紫色）。2. 阿司匹林顆粒劑的制備及質(zhì)量檢查顆粒劑 處方 乙酰水楊酸 20.0g 淀粉 2.0g 10%淀粉漿 適量 滑石粉 1.0g左右制備（1）10%淀粉漿的制備：將0.2g枸椽酸溶于約20ml蒸餾水中，再加入淀粉約2g分散均勻，加熱糊化，制成10%淀粉漿；（2）制顆粒：取適量乙酰水楊酸研磨過(guò)80目篩備用，稱取處方量經(jīng)研細(xì)的乙酰水楊酸粉20.0g和淀粉2.0g混合均勻，加適量10%淀粉漿制軟材，過(guò)16目篩擠壓制粒，將濕顆粒于40-60干燥，16目篩整粒。（3）顆粒劑質(zhì)量檢查(1)粒度：除另有規(guī)定外，一般取單劑量包裝的顆粒劑5包或多劑量包裝顆粒劑1

11、包，稱重，置藥篩內(nèi)輕輕篩動(dòng)3分鐘，不能通過(guò)1號(hào)篩和能通過(guò)5號(hào)篩的顆粒和粉末總和不得過(guò)15。 (2)干燥失重：取供試品照藥典法測(cè)定，除另有規(guī)定外，不得超過(guò)2.0 (3)水分：不超過(guò)6.0%. (4)溶化性：取供試顆粒劑10g，加熱水200ml，攪拌5分鐘，可溶性顆粒應(yīng)全部溶化或可允許有輕微混濁，但不得有焦屑等異物?；鞈倚皖w粒劑應(yīng)能混懸均勻，泡騰性顆粒劑應(yīng)立即產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，并呈泡騰狀。 (5)裝量差異：?jiǎn)蝿┝堪b的顆粒劑裝量差異限度如下表： 標(biāo)示裝量（g）裝量差異限度（%）1.0g及1.0g以下101.0g以上至1.5g81.5g以上至6.0g76.0g以上53. 阿司匹林片劑的制備、質(zhì)量檢查

12、及含量測(cè)定壓片：稱取上述乙酰水楊酸12g，加入羧甲基淀粉鈉0.8g，滑石粉0.25g，手動(dòng)壓片機(jī)壓片。加入不同的崩解劑或表面活性劑壓片：稱取上述乙酰水楊酸顆粒三份，每份約5g，第一份中加入6%干淀粉（干淀粉應(yīng)在105干燥約12h，使含水量在8%以下），第二份中加入6%羧甲基淀粉鈉，第三份中加入6%聚山梨酯淀粉（稱取0.5g聚山梨酯-80，溶于15ml乙醇中，加15g淀粉，攪拌均勻，于70干燥，過(guò)100目篩，備用），每份顆粒再分別加入滑石粉約0.25g混勻(5%)，三份顆粒在相同壓力下壓片，測(cè)定三種片劑的硬度（測(cè)定3片）和崩解時(shí)間（測(cè)定6片）。3）片劑質(zhì)量檢查制成的片劑需按照中國(guó)藥典規(guī)定的片劑質(zhì)

13、量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查。檢查的項(xiàng)目包括：片劑的外觀(應(yīng)完整、光潔、色澤均勻)，片重差異，硬度和耐磨性，崩解時(shí)限（均應(yīng)合格）等。此外包衣片應(yīng)在包衣前檢查片芯的重量差異。對(duì)有些片劑產(chǎn)品藥典還規(guī)定檢查溶出度和含量均勻度，并規(guī)定凡檢查溶出度的片劑，不再檢查崩解時(shí)限；凡檢查含量均勻度的片劑，不再檢查重量差異。(1)外觀：片劑外觀應(yīng)完整光潔,色澤均勻.(2)重差異檢查法取藥片20片，精密稱定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱定各片的重量。每片重量與平均片重相比較（凡無(wú)含量測(cè)定的片劑，每片重量應(yīng)與標(biāo)示片重比較）超出重量差異限度（見表5-1）的藥片不得多于2片,并不得有1片超出限度1倍。重量差異限度平均片重重量差異

14、限度0.30g以下7.5%0.30g或0.30g以上5% (3)硬度： 采用破碎強(qiáng)度法，采用片劑四用測(cè)定儀進(jìn)行測(cè)定。方法如下：將藥片徑向固定在兩橫桿之間，其中的活動(dòng)柱桿借助彈簧沿水平方向?qū)ζ瑒较蚣訅海?dāng)片劑破碎時(shí)，活動(dòng)柱桿的彈簧停止加壓，儀器刻度盤所指示的壓力即為片的硬度。測(cè)定36片，取平均值。片劑一般能承受4060N的壓力即認(rèn)為合格。(4)崩解度：片劑服用后,必須破碎成小顆粒,形成較大的比表面積,以利于藥物的溶出.崩解是溶出的前提條件. 崩解時(shí)限檢查法 采用吊籃法，方法如下：取藥片6片，分別置于吊籃的玻璃管（預(yù)先調(diào)節(jié)吊籃位置使其下降時(shí)距燒杯底部25mm）中，每管各加一片，開動(dòng)儀器使吊籃浸入

15、371.0的水中（預(yù)先調(diào)節(jié)水位高度使吊籃上升時(shí)篩網(wǎng)在水面下15mm處），按一定的頻率（30-32次/min）和幅度（552mm）往復(fù)運(yùn)動(dòng)。從片劑置于玻璃管開始計(jì)時(shí)，至片劑破碎并全部固體粒子都通過(guò)玻璃管底部的篩網(wǎng)（2mm）為止，該時(shí)間即為該片劑的崩解時(shí)間，應(yīng)符合規(guī)定崩解時(shí)限（一般壓制片為15min）。如有1片不符合要求，應(yīng)另取6片復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。 中國(guó)藥典規(guī)定的片劑的崩解時(shí)限：片 劑普通片浸膏片糖衣片薄膜衣片腸溶包衣片崩解時(shí)限（min）15606030人工胃液中2小時(shí)不得有裂縫、崩解或軟化等 (5)脆碎度檢查法取藥片置片劑四用測(cè)定儀的脆碎度檢查槽內(nèi)，檢查方法及規(guī)定如下：片重為0.65g或以下

16、者取若干片，使其總重量約為6.5g；片重大于0.65g者取10片。用吹風(fēng)機(jī)吹去脫落的粉末，精密稱重，置圓筒中，轉(zhuǎn)動(dòng)100次。取出，同法除去粉末，精密稱重，減失重量不得超過(guò)1%，且不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。本試驗(yàn)一般僅做1次，如減失重量超過(guò)1%，可復(fù)檢2次，3次的平均減失重量不得過(guò)1%，并不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。 （6）阿司匹林片劑的含量測(cè)定： 取本品40片，研細(xì)，用中性乙醇70 ml，分?jǐn)?shù)次研磨，并移入100 ml量瓶中，充分振搖，再用水適量洗滌研缽數(shù)次，洗液合并于100 ml量瓶中，再用水稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取濾液10 ml（相當(dāng)于阿司匹林0.3 g），置錐形瓶中，加中性

17、乙醇（對(duì)酚酞指示液顯中性）20 ml，振搖，使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3 滴，滴加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）至溶液顯粉紅色，再精密加氫氧化鈉滴定液（0.1 mol/L）40 ml，置水浴上加熱15分鐘并時(shí)時(shí)振搖，迅速放冷至室溫，用硫酸滴定液（0.05 mol/L) 滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml 氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于18.02 mg C9H8O4。注意事項(xiàng)（1）乙酰水楊酸在潤(rùn)濕狀態(tài)下遇鐵器易變?yōu)榈t色。因此，宜盡量避免鐵器，如過(guò)篩時(shí)宜用尼龍篩網(wǎng)，并迅速干燥。在干燥時(shí)溫度不宜過(guò)高，以避免藥物加速水解。（2）加漿溫度，以溫漿為宜，溫度太高不利藥物穩(wěn)定，太

18、低不宜分散均勻。（3）在實(shí)驗(yàn)室中配制淀粉漿，可用直火加熱，也可以水浴加熱。若用直火時(shí)，需不停攪拌，防止焦化而使片面產(chǎn)生黑點(diǎn)。4. 阿司匹林膠囊劑、栓劑的制備及質(zhì)量檢查1. 膠囊劑制備：(1). 空膠囊規(guī)格的選擇：根據(jù)藥物規(guī)定劑量所占容積來(lái)選擇最小空膠囊（具體見原理部分）。(2). 物料（本實(shí)驗(yàn)用前面制備的散劑粉末填充膠囊劑）的填裝：先將空膠囊殼的囊體擺放進(jìn)膠囊填充板中，加入物料填充，用刮板刮平。(3). 蓋帽：填裝物料完畢后，蓋上囊帽，在膠囊板中脫離膠囊，過(guò)篩去除膠囊劑表面的殘留物料，即得。栓劑制備純基質(zhì)栓的制備處方半合成脂肪酸甘油酯 10g制法（1）稱取半合成脂肪酸甘油酯10g置蒸發(fā)皿中，于

19、水浴上加熱熔化。（2）將融化的基質(zhì)傾入涂有潤(rùn)滑劑的栓劑模子中。（3）冷卻凝固后削去溢出部分，脫模，得完整的純基質(zhì)栓數(shù)枚，稱重，并計(jì)算每粒栓劑的平均重量G（g/粒）。含藥栓的制備（計(jì)算置換價(jià)）處方乙酰水楊酸（100目） 3g半合成脂肪酸甘油酯 6g制法（1）稱取研細(xì)的乙酰水楊酸粉末（100目）置于研缽中，另稱取半合成脂肪酸甘油酯6g置蒸發(fā)皿中，于水浴中加熱，等2/3基質(zhì)熔化時(shí)停止加熱，攪拌使全熔。（2）全熔的基質(zhì)溶液分次加至研缽中與乙酰水楊酸粉末攪拌均勻。（3）傾入涂有潤(rùn)滑劑的栓劑模子中，冷卻凝固后削去溢出部分，脫模，得完整的含藥栓數(shù)枚，稱重，并計(jì)算每粒栓劑的平均重量M（g/粒），含藥量WMX，

20、X為藥物百分含量。（4）應(yīng)用置換價(jià)計(jì)算公式，求得乙酰水楊酸對(duì)半合成脂肪酸甘油酯的置換價(jià)。乙酰水楊酸栓（阿司匹林）的制備處方乙酰水楊酸（100目） 6g半合成脂肪酸甘油酯 適量 制成栓劑 10枚制法（1）按求得的乙酰水楊栓對(duì)半合成脂肪酸甘油酯的置換價(jià)，計(jì)算每粒栓劑需要加的基質(zhì)重量及10枚栓劑所需的基質(zhì)重量。（2）稱取研細(xì)的乙酰水楊酸粉末6g置研磨中。（3）另稱取計(jì)算量的半合成脂肪酸甘油酯置蒸發(fā)皿中，于水浴中加熱。（4）按上述方法操作，得到栓劑數(shù)枚。質(zhì)量檢查 外觀、重量、重量差異、融變時(shí)限操作注意（1）藥物與基質(zhì)需充分混勻。（2）混合物灌模時(shí)溫度適宜，過(guò)高會(huì)引起中空和頂端凹陷，過(guò)低難以一次性完成灌

21、模，栓劑的灌模務(wù)必一次完成。灌好的栓模應(yīng)置適宜的溫度下冷卻至一定的時(shí)間，以保證脫模的順利進(jìn)行。膠囊劑及栓劑的質(zhì)量檢查膠囊劑的質(zhì)量應(yīng)符合中國(guó)藥典制劑通則項(xiàng)下對(duì)膠囊劑的要求：（1）外觀：膠囊外觀應(yīng)整潔，不得有粘結(jié)、變形或破裂現(xiàn)象，并應(yīng)無(wú)異臭。硬膠囊劑的內(nèi)容物應(yīng)干燥、松緊適度、混合均勻。 （2）水分：硬膠囊劑內(nèi)容物的水分，除另有規(guī)定外，不得超過(guò)9.0%. （3）裝量差異：取供試品20粒，分別精密稱定重量，傾出內(nèi)容物（不得損失囊殼），硬膠囊劑囊殼用小刷或其他適宜的用具拭凈（軟膠囊劑囊殼用乙醚等溶劑洗凈，置通風(fēng)處使溶劑揮散盡），醫(yī)學(xué)教|育網(wǎng)搜集整理再分別精密稱定囊殼重量，求出每粒膠囊內(nèi)容物的裝量與20粒

22、的平均裝量。每粒裝量與平均裝量相比較，超出裝量差異限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍（平均裝量為0.3g以下，裝量差異限度為士10.0%；0.3g或0.3g以上，裝量差異限度為士7.5%）。栓劑（1）外觀與藥物分散狀況：檢查栓劑的外觀是否完整，表面亮度是否一致，有無(wú)斑點(diǎn)和氣泡。將栓劑縱向剖開，觀察藥物分散是否均勻。(2) 重量差異檢查：取栓劑10粒，精密稱定總重量，求得平均粒重后，再分別精密稱定各粒的重量，每粒重量與平均重量相比，超出重量差異限度的栓劑不得多于1粒，并不得超出限度一倍。（重量差異限度見中國(guó)藥典2005年版二部附錄）栓劑重量差異限度表：平均粒重重量差異限度g以下至1.0

23、g 10%1.0g以上至3.0g7.5%3.0 g以上5%(3) 融變時(shí)限檢查：取3粒栓劑，在室溫放置1h后，分別放在3個(gè)金屬架的下層圓板上，裝入各自的套筒內(nèi)，并用掛鉤固定。除另有規(guī)定外，將上述裝置分別垂直浸入盛有不少于4L的37.00.5水的容器中，其上端位置應(yīng)在水面下90mm處。容器中裝一轉(zhuǎn)動(dòng)器，每隔10分鐘在溶液中翻轉(zhuǎn)該裝置一次。結(jié)果判斷：除另有規(guī)定外，脂肪性基質(zhì)的栓劑3粒均應(yīng)在30分鐘內(nèi)全部融化、軟化或觸壓時(shí)無(wú)硬心；水溶性基質(zhì)的栓劑3粒均應(yīng)在60分鐘內(nèi)全部溶解。如有1粒不符合規(guī)定，應(yīng)另取3粒復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定阿司匹林的給藥及標(biāo)準(zhǔn)曲線的制作實(shí)驗(yàn)家兔的準(zhǔn)備及給藥方法：選擇體重2.53kg，

24、耳完整無(wú)缺，靜脈清晰，血流通暢無(wú)阻滯的健康家兔，提前12h禁食。口服片劑劑量為50mg/1.5kg。 準(zhǔn)確稱取藥品，研磨成粉，并與20ml清水混合。給藥時(shí)，二人協(xié)作，一人坐好，將兔軀干體夾于兩腿之間，左手握住雙耳，固定頭部，右手抓住前肢，另一人將開口器橫放于兔口中，將舌壓在開口器下面，固定開口器，將橡膠導(dǎo)管偏細(xì)一頭通過(guò)開口器中間的孔插入食管中，注意動(dòng)作要慢，食指將導(dǎo)管最前端略向下壓以避免插入氣管（若兔子掙扎劇烈，呼吸困難，則進(jìn)入氣管，應(yīng)立即取出重新插），將導(dǎo)管插入約三分之一時(shí)，拿一盛水的小燒杯，將導(dǎo)管尾端插入燒杯中看有無(wú)氣泡，無(wú)氣泡即可用注射器吸取藥物通過(guò)導(dǎo)管灌入胃中（若有氣泡，取出重新開始）

25、。之后吸取約10ml清水灌入稀釋，以免藥物對(duì)胃腸道刺激過(guò)大。2）血清水楊酸標(biāo)準(zhǔn)曲線的制作：取刻度離心管6只，各加入空白血清80l，水楊酸標(biāo)準(zhǔn)液30l、50l、75l、100l、125l、150l，各補(bǔ)空白試劑至300l，加入異丙醇500l，旋渦振蕩2min，離心10min（3000轉(zhuǎn)/min），分離上清液滴入HCl（0.01M）10l，充分振搖片刻，加FeCl3（1%）600l。測(cè)定吸光度，并以空白血清加空白試劑作對(duì)照。在540nm處測(cè)定上清液的吸收度（A）以及410nm處的熒光強(qiáng)度F（狹縫10-10，Ex=315, 掃描范圍330-600nm）。血藥濃度測(cè)定實(shí)驗(yàn)家兔取血時(shí)間和方法：取血時(shí)間：

26、給藥后，在0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3、4、5h分別取兔耳靜脈血0.7ml左右。取血方法：家兔耳靜脈切口法 固定家兔，在兔耳靜脈處剪毛，用酒精棉球擦洗，并用手彈打耳根部，使局部充血，用手術(shù)刀片在耳緣靜脈遠(yuǎn)心端進(jìn)行橫切，滴血取血樣0.7ml左右。取血畢，用干棉球壓住出血口數(shù)分鐘即可止血，下次取血時(shí)，可在原刀口出進(jìn)行。出血太慢時(shí)，可用二甲苯涂擦兔耳，使其充血。 分離血清及測(cè)定： 將血樣置于室溫下，1030min凝血，若室溫在10以下，可將血樣置于37水浴中或孵箱內(nèi)保持2h左右，加速血清滲出，待血清滲出后，離心10min（2500轉(zhuǎn)/min），分離上清液（血清）。吸取血清80l置試管

27、中，加空白試劑至300l，加入異丙醇500l，振搖混合，離心10min（3000轉(zhuǎn)/min），分離上清液滴入HCl（0.01M）10l，充分振搖片刻，加600lFeCl3 （1%）。在540nm處測(cè)定上清液的吸收度A以及410nm處的熒光強(qiáng)度F（狹縫10-10，Ex=315,330-600nm），并在標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算出水楊酸的濃度。數(shù)據(jù)處理：用線性回歸法求出口服給藥后的各藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)（Cmax，tmax，K，Ka， t1/2，V，CL）。五、實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論1. 阿司匹林原料藥的合成記錄產(chǎn)品外觀及產(chǎn)品質(zhì)量，并計(jì)算產(chǎn)率。觀察產(chǎn)品分析時(shí)是否出現(xiàn)顏色反應(yīng)。2. 顆粒劑實(shí)驗(yàn)結(jié)果：觀察外觀均勻度，溶化性

28、實(shí)驗(yàn)。3.乙酰水楊酸片的考察結(jié)果將測(cè)定的各項(xiàng)數(shù)據(jù)結(jié)果分別填寫于下表，根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)獲得實(shí)驗(yàn)結(jié)論，并分析討論實(shí)驗(yàn)結(jié)果，總結(jié)出影響片劑質(zhì)量的因素。 表 崩解劑或表面活性劑對(duì)片劑硬度和崩解性能的影響編號(hào)崩解劑硬度(N)崩解時(shí)間(min)1 2 3 平均值1 2 3 4 5 6 平均值12無(wú)6%干淀粉36%羧甲基淀粉鈉46%聚山梨酯淀粉結(jié)論4. 阿司匹林片劑的含量測(cè)定記錄阿司匹林的外觀，硬度，脆碎度，崩解時(shí)間以及片重差異的測(cè)定結(jié)果。片劑按標(biāo)示量計(jì)算的百分含量定義是：含量（%）=上式中，V0和V分別為空白試驗(yàn)和樣品試驗(yàn)時(shí)消耗硫酸滴定液的體積（mL），F(xiàn)為硫酸滴定液濃度（0.05mol/L）校正因數(shù)；T為氫

29、氧化鈉滴定液（0.1mol/L）的滴定度；W為供試品偏分的稱取量（g），為平均片重（g），標(biāo)示量為片劑“規(guī)格”項(xiàng)下的標(biāo)示值（mg）。計(jì)算含量測(cè)定的結(jié)果并對(duì)其討論。將栓劑的質(zhì)量檢查結(jié)果記錄于表6-1中。乙酰水楊酸栓的質(zhì)量檢查結(jié)果品名外觀（外表、內(nèi)部）重量（g）重量差異限度（合格否）乙酰水楊酸栓 阿司匹林顆粒劑、膠囊劑、栓劑制備參考附錄中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查項(xiàng)目對(duì)各制劑盡量質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)并記錄。 阿司匹林的給藥及標(biāo)準(zhǔn)曲線的制作記錄實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，在座標(biāo)紙上以血藥濃度-時(shí)間描點(diǎn)作圖，并求出相應(yīng)公式以及系數(shù)；紫外法：試管號(hào)123456C （g/ml）A1A2A3A熒光法：試管號(hào)123456C （g/ml）F1F2F3

30、F7. 血藥濃度測(cè)定1. 根據(jù)在540nm處測(cè)定上清液的吸收度A，并在標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算出水楊酸的濃度。試管號(hào)12345678時(shí)間T（h）0.250.511.52345吸光度A濃度C(g/ml)2. 根據(jù)在410nm處測(cè)定上清液的熒光強(qiáng)度F，并在標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算出水楊酸的濃度試管號(hào)12345678時(shí)間T（h）0.250.511.52345熒光強(qiáng)度F濃度C(g/ml)用線性回歸法求出口服給藥后的各藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)（Cmax，tmax，K，Ka， t1/2，V，CL）并對(duì)它們進(jìn)行討論。六、思考題反應(yīng)中有哪些副產(chǎn)品，如何除去？反應(yīng)中加入濃硫酸的目的是什么？片劑制備過(guò)程中必須具備的三大要素是什么？產(chǎn)生片劑

31、的重量差異的主要原因是什么？片劑的崩解時(shí)限不合格的主要原因和解決方法？分析顆粒劑、膠囊劑、栓劑各制劑實(shí)驗(yàn)中各處方組成的作用？請(qǐng)寫出阿司匹林片劑含量測(cè)定中含量的計(jì)算公式。中藥顆粒劑的制備中為何選用乙醇制粒？含量測(cè)定中為什么要在水浴中加熱。標(biāo)準(zhǔn)曲線的制作中，加入混合試劑的作用是什么？如何區(qū)分單室模型與多室模型的血藥濃度-時(shí)間曲線？請(qǐng)解釋Cmax，tmax，K，Ka， t1/2，V，CL 等藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的含義。附錄：1. 乙酰水楊酸乙酰水楊酸即阿司匹林（aspirin），是19世紀(jì)末合成成功的，作為一個(gè)有效的解熱止痛、治療感冒的藥物，至今仍廣泛使用，有關(guān)報(bào)道表明，人們正在發(fā)現(xiàn)它的某些新功能。水楊酸

32、可以止痛，常用于治療風(fēng)濕病和關(guān)節(jié)炎。它是一種具有雙官能團(tuán)的化合物，一個(gè)是酚羥基，一個(gè)是羧基，羧基和羥基都可以發(fā)生酯化，而且還可以形成分子內(nèi)氫鍵，阻礙?；王セ磻?yīng)的發(fā)生。阿司匹林是由水楊酸（鄰羥基苯甲酸）與醋酸酐進(jìn)行酯化反應(yīng)而得的。水楊酸可由水楊酸甲酯，即冬青油（由冬青樹提取而得）水解制得。本實(shí)驗(yàn)就是用鄰羥基苯甲酸（水楊酸）與乙酸酐反應(yīng)制備乙酰水楊酸。2. 水楊酸水楊酸是一種植物激素，對(duì)植物生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程及植物抗藥性方面有調(diào)控作用，可以延緩多種果實(shí)成熟衰老進(jìn)程，水楊酸具有一定的抑菌作用，用于消毒，也可治療各種慢性皮膚病。另外，水楊酸還具有去角質(zhì)、促進(jìn)皮膚代謝的功效，在化妝品行業(yè)也廣泛使用。但水楊

33、酸在人體內(nèi)會(huì)氧化為草酸，引起中毒，被列為食品禁用防腐劑。3. 滴定液的標(biāo)定氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)：取在105干燥至恒重的基準(zhǔn)鄰苯二甲酸氫鉀約0.6g, 精密稱定，加新沸過(guò)的冷水50ml，振搖，使其盡量溶解；加酚酞指示液2滴,用本液滴定；在接近終點(diǎn)時(shí),應(yīng)使鄰苯二甲酸氫鉀完全溶解，滴定至溶液顯粉紅色。每1ml氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。 硫酸滴定液(0.05mol/L)：取在270300干燥至恒重的基準(zhǔn)無(wú)水碳酸鈉約0.25g，精密稱定，加水50ml使溶解，加甲基紅溴甲酚綠混合指示液10滴，用本液滴定至溶液由綠色轉(zhuǎn)變?yōu)樽霞t色時(shí)，煮沸2分鐘,冷卻

34、至室溫，繼續(xù)滴定至溶液由綠色變?yōu)榘底仙?ml硫酸滴定液(0.05mol/L)相當(dāng)于5.30mg的無(wú)水碳酸鈉。4. 單沖壓片機(jī) 單沖壓片機(jī)的結(jié)構(gòu)如下圖所示，其主要組成為（1）加料器：加料斗、飼粉器；（2）壓縮部件：上、下沖和模圈；（3）壓力調(diào)節(jié)器：壓力調(diào)節(jié)器、推片調(diào)節(jié)器、片重調(diào)節(jié)器。壓力調(diào)節(jié)器連在上沖桿上，用以調(diào)節(jié)上沖下降的深度，下降深度越大，上、下沖間的距離越近，壓力越大，反之則小；片重調(diào)節(jié)器連在下沖桿上，用以調(diào)節(jié)下沖下降的深度，從而調(diào)節(jié)?？椎娜莘e而控制片重；推片調(diào)節(jié)器連在下沖，用以調(diào)節(jié)下沖推片時(shí)抬起的高度，使之恰與模圈的上緣相平，片劑由飼粉器推出。一般單沖壓片機(jī)的產(chǎn)量（電動(dòng)狀態(tài)）大約801

35、00片/分，最大壓片直徑為12mm，最大壓力15kN。多用于新產(chǎn)品的試制和實(shí)驗(yàn)室小量制備。5. 固體制劑常用輔料參考從總體上看，片劑是由兩大類物質(zhì)構(gòu)成的，一類是發(fā)揮治療作用的藥物(即主藥)，另一類是沒有生理活性的一些物質(zhì)，它們所起的作用主要包括：填充作用、粘合作用、崩解作用和潤(rùn)滑作用，有時(shí)，還起到著色作用、矯味作用以及美觀作用等，在藥劑學(xué)中，通常將這些物質(zhì)總稱為輔料(Excipients 或Adjuvants)。根據(jù)它們所起作用的不同，常將輔料分成四大類。 (一)稀釋劑(Diluents)稀釋劑(或稱為填充劑，F(xiàn)il1ers)的主要作用是用來(lái)填充片劑的重量或體積，從而便于壓片；常用的填充劑有淀

36、粉類、糖類、纖維素類和無(wú)機(jī)鹽類等；由壓片工藝、制劑設(shè)備等因素所決定，片劑的直徑一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片劑中的主藥只有幾毫克或幾十毫克時(shí)，不加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭?，將無(wú)法制成片劑，因此，稀釋劑在這里起到了較為重要的、增加體積助其成型的作用。1淀粉比較常用的是玉米淀粉，它的性質(zhì)非常穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起作用，價(jià)格也比較便宜，吸濕性小、外觀色澤好，在實(shí)際生產(chǎn)中，常與可壓性較好的糖粉、糊精混合使用，這是因?yàn)榈矸鄣目蓧盒暂^差，若單獨(dú)使用，會(huì)使壓出的藥片過(guò)于松散。2糖粉糖粉系指結(jié)晶性蔗糖經(jīng)低溫干燥粉碎后而成的白色粉末，其優(yōu)點(diǎn)在于粘合力強(qiáng)，可用來(lái)增加片劑的硬度，并使片劑的表面光滑美觀，其

37、缺點(diǎn)在于吸濕性較強(qiáng)，長(zhǎng)期貯存，會(huì)使片劑的硬度過(guò)大，崩解或溶出困難，除口含片或可溶性片劑外，一般不單獨(dú)使用，常與糊精、淀粉配合使用。3糊精糊精是淀粉水解中間產(chǎn)物的總稱，其化學(xué)式為(C6H10O5)nXH2O，其水溶物約為80%，在冷水中溶解較慢，較易溶于熱水，不溶于乙醇。習(xí)慣上亦稱其為為高糊(高粘度糊精)，即具有較強(qiáng)的粘結(jié)性，使用不當(dāng)會(huì)使片面出現(xiàn)麻點(diǎn)、水印或造成片劑崩解或溶出遲緩；同理，在含量測(cè)定時(shí)如果不充分粉碎提取，將會(huì)影響測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性，所以，很少單獨(dú)大量使用糊精作為填充劑，常與糖粉、淀粉配合使用。4乳糖乳糖是一種優(yōu)良的片劑填充劑，由牛乳清中提取制得，在國(guó)外應(yīng)用非常廣泛，但因價(jià)格較

38、貴，在國(guó)內(nèi)應(yīng)用的不多。常用含有一分子水的結(jié)晶乳糖(即-含水乳糖)，無(wú)吸濕性，可壓性好，性質(zhì)穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起化學(xué)反應(yīng)，壓成的藥片光潔美觀；由噴霧干燥法制得的乳糖為非結(jié)晶乳糖，其流動(dòng)性、可壓性良好，可供粉末直接壓片使用。5可壓性淀粉亦稱為預(yù)膠化淀粉(Pregelatinized starch)，是新型的藥用輔料，英、美、日及中國(guó)藥典皆已收載，我國(guó)于1988年研制成功，現(xiàn)已大量供應(yīng)市場(chǎng)。國(guó)產(chǎn)可壓性淀粉是部分預(yù)膠化的產(chǎn)品(全預(yù)膠化淀粉又稱為-淀粉)，與國(guó)外Colorcon公司的Starch RX1500相當(dāng)。本品是多功能輔料，可作填充劑，具有良好的流動(dòng)性、可壓性、自身潤(rùn)滑性和干粘合性，并有較好的

39、崩解作用。若用于粉末直接壓片時(shí)，硬脂酸鎂的用量不可超過(guò)0.5%，以免產(chǎn)生軟化效應(yīng)。6微晶纖維素微晶纖維素(Microcrystalline cellulose， MCC)是纖維素部分水解而制得的聚合度較小的結(jié)晶性纖維素，具有良好的可壓性，有較強(qiáng)的結(jié)合力，壓成的片劑有較大有硬度，可作為粉末直接壓片的“干粘合劑”使用。國(guó)外產(chǎn)品的商品名為Avicel，并根據(jù)粒徑約不同有若干規(guī)格。國(guó)產(chǎn)微晶纖維素已在國(guó)內(nèi)得到廣泛應(yīng)用，但其質(zhì)量有待于進(jìn)一步提高，產(chǎn)品種類也有待于豐富。另外，片劑中含20%微晶纖維素時(shí)崩解較好。7無(wú)機(jī)鹽類主要是一些無(wú)機(jī)鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣及藥用碳酸鈣(由沉降法制得，又稱為沉降碳酸鈣)等。

40、其中硫酸鈣較為常用，其性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)嗅無(wú)味，微溶于水，與多種藥物均可配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對(duì)藥物也無(wú)吸附作用。在片劑輔料中常使用二水硫酸鈣。但應(yīng)注意硫酸鈣對(duì)某些主藥(四環(huán)素類藥物)的吸收有干擾，此時(shí)不宜使用。8甘露醇甘露醇呈顆?；蚍勰?，在口中溶解時(shí)吸熱，因而有涼爽感，同時(shí)兼具一定的甜味，在口中無(wú)砂礫感，因此較適于制備咀嚼片，但價(jià)格稍貴，常與蔗糖配合使用。(二)粘合劑(Adhesives)某些藥物粉末本身具有粘性，只需加入適當(dāng)?shù)囊后w就可將其本身固有的粘性誘發(fā)出來(lái)，這時(shí)所加入的液體稱為濕潤(rùn)劑(moistening agents)；某些藥物粉末本身不具有粘性或粘性較小，需要加入淀

41、粉漿等粘性物質(zhì)，才能使其粘合起來(lái)，這時(shí)所加入的粘性物質(zhì)就稱為粘合劑。因?yàn)樗鼈兯鸬闹饕饔脤?shí)際上都是使藥物粉末結(jié)合起來(lái)，所以也可以將上述的濕潤(rùn)劑和粘合劑總稱為粘合劑。1蒸餾水蒸餾水是一種濕潤(rùn)劑。應(yīng)用時(shí)，由于物料往往對(duì)水的吸收較快。因此較易發(fā)生濕潤(rùn)不均勻的現(xiàn)象，最好采用低濃度的淀粉漿或乙醇代替，以克服上述不足。2乙醇乙醇也是一種濕潤(rùn)劑?？捎糜谟鏊追纸獾乃幬铮部捎糜谟鏊承蕴蟮乃幬?。隨著乙醇濃度的增大，濕潤(rùn)后所產(chǎn)生的粘性降低，因此，醇的濃度要視原輔料的性質(zhì)而定，一般為30%-70%。中藥浸膏片常用乙醇做濕潤(rùn)劑，但應(yīng)注意迅速操作，以免乙醇揮發(fā)而產(chǎn)生強(qiáng)粘性團(tuán)塊。3淀粉漿淀粉漿是片劑中最常用的粘合

42、劑，常用8%15%的濃度，并以10%淀粉漿最為常用；若物料可壓性較差，可再適當(dāng)提高淀粉漿的濃度到20%，相反，也可適當(dāng)降低淀粉漿的濃度，如氫氧化鋁片即用5%淀粉漿作粘合劑。淀粉漿的制法主要有煮漿和沖漿兩種方法，都是利用了淀粉能夠糊化的性質(zhì)。所謂糊化(Gelatinization)是指淀粉受熱后形成均勻糊狀物的現(xiàn)象(玉米淀粉完全糊化的溫度是77)。糊化后，淀粉的粘度急劇增大，從而可以作為片劑的粘合劑使用。具體說(shuō)來(lái)，沖漿是將淀粉混懸于少量(11.5倍)水中，然后根據(jù)濃度要求沖入一定量的沸水，不斷攪拌糊化而成；煮漿是將淀粉混懸于全部量的水中，在夾層容器中加熱并不斷攪拌(不宜用直火加熱，以免焦化)，直

43、至糊化。因?yàn)榈矸蹆r(jià)廉易得且粘合性良好，所以凡在使用淀粉漿能夠制粒并滿足壓片要求的情況下，大多數(shù)選用淀粉漿這種粘合劑。4羧甲基纖維素鈉羧甲基纖維素鈉(carboxymethylcellulose sodium，CMC-Na)是纖維素的羧甲基醚化物，不溶于乙醇、氯仿等有機(jī)溶煤；溶于水時(shí)，最初粒子表面膨化，然后水分慢慢地浸透到內(nèi)部而成為透明的溶液，但需要的時(shí)間較長(zhǎng)，最好在初步膨化和溶脹后加熱至 6070，可大大加快其溶解過(guò)程。用作粘合劑的濃度一般為1%-2%，其粘性較強(qiáng)，常用于可壓性較差的藥物，但應(yīng)注意是否造成片劑硬度過(guò)大或崩解超限。5羥丙基纖維素羥丙基纖維素(hydroxypropylcellul

44、ose，HPC)是纖維素的羥丙基醚化物，含羥丙基53.4%77.5%(其羥丙基含量為剛7%19%的低取代物稱為低取代羥丙基纖維素，即L-HPC，見崩解劑)，其性狀為白色粉末，易溶于冷水，加熱至50發(fā)生膠化或溶脹現(xiàn)象；可溶于甲醇、乙醇、異丙醇和丙二醇中。本品既可做濕法制粒的粘合劑，也可作為粉末直接壓片的粘合劑。6甲基纖維素和乙基纖維素甲基纖維素和乙基纖維素(Methylcellulose，MC；Ethylcellulose，EC)分別是纖維素的甲基或乙基醚化物，含甲氧基26.0%33.0%或乙氧基44.0%51.0%。其中，甲基纖維素具有良好的水溶性，可形成粘稠的膠體溶液而作為粘合劑使用，但應(yīng)注

45、意：當(dāng)蔗糖或電解質(zhì)達(dá)一定濃度時(shí)本品會(huì)析出沉淀。乙基纖維素不溶于水，在乙醇等有機(jī)溶媒中的溶解度較大，并根據(jù)其濃度的不同產(chǎn)生不同強(qiáng)度的粘性，可用其乙醇溶液作為對(duì)水敏感的藥物的粘合劑，但應(yīng)注意本品的粘性較強(qiáng)且在胃腸液中不溶解，會(huì)對(duì)片劑的崩解及藥物的釋放產(chǎn)生阻滯作用。目前，常利用乙基纖維素的這一特性，將其用于緩、控釋制劑中(骨架型或膜控釋型)。7羥丙甲纖維素羥丙甲纖維素(Hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC)是一種最為常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成為粘性溶液,故亦常用其2%5%的溶液作為粘合劑使用。制備HPMC水溶液時(shí)，最好先將HPMC加入到總體積1/5l/3的熱水(

46、8090)中，充分分散與水化，然后在冷卻條件下，不斷攪拌，加冷水至總體積。本品不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%80%的乙醇溶液或甲醇與二氯甲烷的混合液。8其它粘合劑5%20%的明膠溶液，50%70%的蔗糖溶液，3%5%的聚乙烯毗咯烷酮(PVP)的水溶液或醇溶液，可用于那些可壓性很差的藥物，但應(yīng)注意：這些粘合劑粘性很大，制成的片劑較硬，稍稍過(guò)量就會(huì)造成片劑的崩解超限。(三)崩解劑(Disintegrants)崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的物質(zhì)，除了緩(控)釋片以及某些特殊用途的片劑以外，一般的片劑中都應(yīng)加入崩解劑。由于它們具有很強(qiáng)的吸水膨脹性，能夠瓦解片劑的結(jié)合力，使片劑從一個(gè)

47、整體的片狀物裂碎成許多細(xì)小的顆粒，實(shí)現(xiàn)片劑的崩解，所以十分有利于片劑中主藥的溶解和吸收。1干淀粉干淀粉是一種最為經(jīng)典的崩解劑，含水量在8%以下，吸水性較強(qiáng)且有一定的膨脹性，較適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑，但對(duì)易溶性藥物的崩解作用較差，這是因?yàn)橐兹苄运幬镉鏊芙猱a(chǎn)生濃度差，使片劑外面的水不易通過(guò)溶液層面透入到片劑的內(nèi)部，阻礙了片劑內(nèi)部淀粉的吸水膨脹。在生產(chǎn)中，一般采用外加法、內(nèi)加法或“內(nèi)外加法”來(lái)達(dá)到預(yù)期的崩解效果。所謂外加法，就是將淀粉置于100105條件下干燥lh，壓片之前加入到干顆粒中，因此，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間；內(nèi)加法就是在制粒過(guò)程中加入一定量的淀粉，因此，片劑的崩解將發(fā)生在顆

48、粒內(nèi)部。顯然，內(nèi)加一部分淀粉，然后再外加一部分淀粉的“內(nèi)外加法”，可以使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間，從而達(dá)到良好的崩解效果，通常外加崩解劑量占崩解劑總量的25%50%，內(nèi)加崩解劑量占崩解劑總量的75%50%(崩解劑總量一般為片重的5%20%)。2羧甲基淀粉鈉羧甲基淀粉鈉(Carboxymethyl starch sodium，CMS-Na)是一種白色無(wú)定形的粉末，吸水膨脹作用非常顯著，吸水后可膨脹至原體積的300倍(有時(shí)出現(xiàn)輕微的膠粘作用)，是一種性能優(yōu)良的崩解劑，價(jià)格亦較低，其用量一般為1%6%(國(guó)外產(chǎn)品的商品名為“Primojel”)。3低取代羥丙基纖維素低取代羥丙基纖維素

49、(LHPC)這是國(guó)內(nèi)近年來(lái)應(yīng)用較多的一種崩解劑。由于具有很大的表面積和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率在500%700%(取代基占10%15%時(shí))，崩解后的顆粒也較細(xì)小，故而很利于藥物的溶出。一般用量為2%5%。4交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮(Cross-linked polyvinyl pyrrolidone，亦稱交聯(lián)PVP)是白色、流動(dòng)性良好的粉末；在水、有機(jī)溶媒及強(qiáng)酸強(qiáng)堿溶液中均不溶解，但在水中迅速溶脹但不會(huì)出現(xiàn)高粘度的凝膠層,因而其崩解性能十分優(yōu)越，已為英美等國(guó)藥典所收載，國(guó)產(chǎn)品現(xiàn)已研制成功。5交聯(lián)羧甲基纖維素鈉交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Croscarmellos

50、e sodium，CCNa是交聯(lián)化的纖維素羧甲基醚(大約有70%的羧基為鈉鹽型)，由于交聯(lián)鍵的存在，故不溶于水，但能吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹，所以具有較好的崩解作用；當(dāng)與羧甲基淀粉鈉合用時(shí)，崩解效果更好，但與干淀粉合用時(shí)崩解作用會(huì)降低。(四)潤(rùn)滑劑(Lubricants)在藥劑學(xué)中，潤(rùn)滑劑是一個(gè)廣義的概念，是助流劑、抗粘劑和(狹義)潤(rùn)滑劑的總稱，其中：助流劑(Glidants)是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動(dòng)性的物質(zhì)；抗粘劑(Antiadherent)是防止原輔料粘著于沖頭表面的物質(zhì)；(狹義)潤(rùn)滑劑是降低藥片與沖模孔壁之間摩擦力的物質(zhì)，這是真正意義上的潤(rùn)滑劑。因此，一種理想的潤(rùn)滑劑應(yīng)該

51、兼具上述助流、抗粘和潤(rùn)滑三種作用，但在目前現(xiàn)有的潤(rùn)滑劑中，尚沒有這種理想的潤(rùn)滑劑，它們往往在某一個(gè)或某兩個(gè)方面有較好的性能，但其它作用則相對(duì)較差。按照習(xí)慣的分類方法，一般將具有上述任何一種作用的輔料都統(tǒng)稱為潤(rùn)滑劑。l硬脂酸鎂硬脂酸鎂為疏水性潤(rùn)滑劑，易與顆?；靹?，壓片后片面光滑美觀，應(yīng)用最廣。用量一般為0.1%1%，用量過(guò)大時(shí)，由于其疏水性，會(huì)造成片劑的崩解(或溶出)遲緩。另外，本品不宜用于乙酸水楊酸、某些抗生素藥物及多數(shù)有機(jī)堿鹽類藥物的片劑。2微粉硅膠微粉硅膠(Aerosil)為優(yōu)良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑。其性狀為輕質(zhì)白色無(wú)水粉末，無(wú)臭無(wú)味，比表面積大，常用量為0.1%0.3

52、%，但因其價(jià)格較貴，在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用尚不夠廣泛。3滑石粉滑石粉主要作為助流劑使用，它可將顆粒表面的凹陷處填滿補(bǔ)平，減低顆粒表面的粗糙性，從前達(dá)到降低顆粒間的摩擦力、改善顆粒流動(dòng)往的目的(但應(yīng)注意：由于壓片過(guò)程中的機(jī)械震動(dòng)，會(huì)使之與顆粒相分離)，常用量一般為0.1%3%，最多不要超過(guò)5%。4氫化植物油本品以噴霧干燥法制得，是一種潤(rùn)滑性能良好的潤(rùn)滑劑。應(yīng)用時(shí)，將其溶于輕質(zhì)液體石蠟或己烷中，然后將此溶液噴干顆粒上，以利于均勻分布(若以己烷為溶劑，可在噴霧后采用減壓的方法除去己烷)。5聚乙二醇類與月掛醇硫酸鎂二者皆為水溶性滑潤(rùn)劑的典型代表。前者主要使用聚乙二醇4000和6000(皆可溶于水)，制得的片劑崩解溶出不受影響且得到澄明的溶液；后者為目前正在開發(fā)的新型水溶性潤(rùn)滑劑。 除了上述四大輔料以外，片劑中還加入一些著色劑、矯味劑等輔料以改善口味和外觀，但無(wú)論加入何種輔料，都應(yīng)符合藥用的要求，都不能與主藥發(fā)生反應(yīng)，也不應(yīng)妨礙主藥的溶出和吸收。目前已知乳糖能降低戊巴比妥、安體舒通的吸收，淀粉能延緩水楊酸鈉的吸收，碳酸鈣能影響四環(huán)素類藥物的吸收。因此，應(yīng)當(dāng)根據(jù)主藥的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)，結(jié)合具體的生產(chǎn)工藝，通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，選用適當(dāng)?shù)妮o料 其他劑型：顆粒劑：是指藥物與適宜輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑。分為可溶性顆粒劑、混懸性顆粒劑、泡騰性顆粒劑及緩釋顆粒劑等。膠囊劑：是指將藥物