短期強(qiáng)化他汀治療的臨床療效及安全性分析

1、短期強(qiáng)化他汀在急性冠脈綜合征患者治療中的臨床療效及安全性分析孫麗娜 王寧夫 康蘭 李虹來(lái)蕾 潘浩 徐海鷹 楊俊 周占林 徐鵬 凌峰葉顯 華 許軼洲 黃進(jìn)宇 于忠 徐堅(jiān) 周亮 王振東 朱鋼杰 沈蕓 童曉珊 童國(guó)新 楊建 敏 郭士遵 高微 魯明 謝劍昶 任雅琦 李佩璋 馬輝 吳欣 侯緒偉 高炎 鐘益 剛高貝貝 汪莉莉金建芬 王詠梅摘要 目的 探討短期大劑量他汀強(qiáng)化在急性冠脈綜合征患者治療中的臨床 療效及安全性。方法 入組2013年3月至7月于杭州市第一人民醫(yī)院就診的冠 心病急性冠脈綜合征患者共209例，按單雙號(hào)隨機(jī)入組法分為強(qiáng)化組與常規(guī)組， 強(qiáng)化組入院及住院期間均予阿托伐他汀80mg減，出院后予阿

2、托伐他汀40mg/晚；常規(guī)組入院及住院期間均予阿托伐他汀20mg減，出院后予阿托伐他汀20mg/晚。入院時(shí)及出院后1個(gè)月檢測(cè)兩組生化指標(biāo)。結(jié)果 強(qiáng)化組治療一個(gè)月后，其血脂、 膽固醇等均較前顯著下降(分別為134.95 77.64vs66.86 12.79 , P 0.05、176.12 43.51vs85.39 30.31 , P 0.05、86.34 29.87vs68.04 12.14, P 0.05 ),而高密度脂蛋白膽固醇升高明顯(44.35 13.16vs58.68 15.72 , P 0.05);與常規(guī)組相比，強(qiáng)化組一個(gè)月后其肝酶及肌酸激酶等無(wú)顯著增加，其肌 酊水平較治療前有所下降

3、(82.53 23.85vs57.81 15.27 , P 0.05 ),有一定的 腎功能保護(hù)作用，同時(shí)患者的血同型半胱氨酸及超敏C-反應(yīng)蛋白水平較前下降(30.70 18.82vs10.52 4.66, P 0.05、19.75 11.91vs8.06 2.68, P 0.05 )。結(jié)論 短期強(qiáng)化他汀治療在保證用藥安全的前提下，能快速有效的降低 患者的血脂、膽固醇水平及同型半胱氨酸水平，提高高密度脂蛋白膽固醇，并有一定的抗炎、腎功能保護(hù)作用，臨床獲益大。關(guān)鍵詞大劑量他?。患毙怨诿}綜合征；經(jīng)皮冠脈介入術(shù)；臨床療效；安全性The clinical efficacy and safety anal

4、ysis of short-term intensive statin therapy in patients with acute coronary syndrome SUN Li-na*, WANG Ning-fuAffiliated Hangzhou Hospital of Nanjing Medical University, Hangzhou First People s Hospital, Hangzhou 310006, ChinaCorresponding author: WANG Ning-fu, Email: HYPERLINK mailto:wangningfu wang

5、ningfuAbstract Objective To investigate the clinical efficacy and safety analysis of short-term intensive statin therapy in patients with acute coronary syndrome. Methods A total of 209 ACS patientswho were treatedin Hangzhou First Peoples Hospital from March 2013 to July 2013 were enrolled into thi

6、s study They were randomly divided into the intensive group and conventional group according to odd and even numbers . The intensive group patients were given 80mg atorvastatin on hospitalization., andifter discharged get atorvastatin 40mg/night for one month ;The general group patients were given 2

7、0mg from they came to our hospital.,and after discharged get atorvastatin 20mg/night for one month. All the patients were given the biochemical indexes detection both on the first day and after 0ndsmoatmenResults After one month s treatment,the total cholesterol, triglycerides and LDL cholesterol of

8、 intensive group were significantly lower than baseline(respectively 134.95士 77.64vs66.86 12.79, P 0,05,176.12 43.51vs85.39 30.31, P 0.05,86.34 29.87vs68.04 12.14, P 0,05）,and the high density lipoprotein cholesterol washigher （44.35 13.16vs58.68 15.72, P 0,05）;compared with the conventional group,t

9、he intensive group s liver enzymes creatine kinase was no significant increase,but the creatinine levels decreased than before（82.53 23.85vs57.81 15.27, P 0,05）,there is a certain protective effect of renal function,and the patient s blood homocysteine and ultra-sensitivity C-reactive protein levels

10、 decreased compared with the previous（30.70 18.82vs10.52 4.66, P 0,05,19.75 11.91vs8.06 士 2.68, P0.05）。2、隨訪情況：218例入選患者中，失訪19例，總隨訪率為91.28%。其中強(qiáng)化組 失訪8例，隨訪率為92.52%;常規(guī)組失訪11例，隨訪率為90.09%,失訪原 因?yàn)榛颊呱笜?biāo)記錄不完善導(dǎo)致脫落，隨訪率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P 0.05）。3、入院后診斷情況：強(qiáng)化組患者中診斷為UA STEMI及NSTEM分別為18、69和20例；常規(guī)組患者中診斷為 UA STEMI及NSTEM分別為12、7

11、4和25例。 兩組診斷類型間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。4、介入支架治療情況：強(qiáng)化組患者冠脈造影者92例，其中單純冠脈造影者12例，支架植入共80例；常規(guī)組患者冠脈造影者 85例，其中，單純冠脈造影 者20例，支架植入65例。兩組上述差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。|5、基礎(chǔ)疾病及用藥：強(qiáng)化組患者中除有吸煙史的患者比例高于常規(guī)組外，其余 基礎(chǔ)疾病及用藥情況間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者基線指標(biāo)比較示：強(qiáng)化組患者中除HCYS于常規(guī)組外，其余指標(biāo)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表 1、2）。6、多效性比較：他汀治療一個(gè)月后，兩組患者的 TC TG LDL-C水平均有所下 降，HDL-C水平均有所上升；但弓

12、化組患者在降低 TG TG LDL-C及升高HDL-C 方面均優(yōu)于常規(guī)組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；另外，強(qiáng)化組患者治療一個(gè)月后， 其超敏C-反應(yīng)蛋白與HCYK常規(guī)組也有明顯下降，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 0.05）;同時(shí)，我們統(tǒng)計(jì)了他汀治療一個(gè)月后強(qiáng)化組與常規(guī)組其LDL-C下降至70mg/d L以下的患者例數(shù)分別是34例（34.34%）、19例（19%,差異有顯著統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義（P=0.016）（見(jiàn)表3、4、5）。7、安全性比較：他汀治療一個(gè)月后，兩組患者肝酶均較前有所升高，但并未超出他汀使用的安全范圍，經(jīng)冠心病規(guī)范化治療后兩組患者的CK CK-MBS Cr水平較前均有所下降；經(jīng)統(tǒng)計(jì)，兩組患者治療

13、一個(gè)月后，常規(guī)組有1例患者其肝酶 升高大于3倍小于5倍，而強(qiáng)化組有3例患者因肝酶升高大于正常 3倍小于5 倍而減量，其余藥物副作用記錄均為 0,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，他汀治療一 個(gè)月后,兩組患者肌酊水平比較顯示，大劑量強(qiáng)化治療在降低肌酊水平上有顯著 優(yōu)勢(shì)，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）（見(jiàn)表6、7、8）。8、隨訪中兩組患者心血管不良事件 （MAC E統(tǒng)計(jì)顯示，強(qiáng)化組患者30天內(nèi)發(fā)生 心肌再梗、死亡等心血管不良事件為 0例，常規(guī)組30天內(nèi)的MAC事件發(fā)生為3 例。三、討論：長(zhǎng)期以來(lái)，他汀類藥物廣泛用于冠心病及高脂血癥患者的調(diào)脂治療，但近年來(lái)的研究表明，他汀類藥物的作用并非如此單一，本研究在

14、探討強(qiáng)化他汀治療的 有效性和安全性外，還特別關(guān)注其多效性，主要表現(xiàn)在其降低血HCYK平及抗炎 方面，研究證實(shí)同型半胱氨酸是心腦血管疾病發(fā)病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其機(jī)制包括：內(nèi)皮功能損傷、脂質(zhì)和炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)、脂蛋白氧化、血管炎癥、平滑肌 細(xì)胞增殖、血小板激活等。西方國(guó)家關(guān)于HCYW冠心病的流行病學(xué)關(guān)系已探討 較為充分3,且吸煙與HCY具有較強(qiáng)白相關(guān)性4,本研究中強(qiáng)化組患者吸煙比例 高于常規(guī)組，而研究結(jié)果顯示強(qiáng)化治療在降低 HCYK平上比常規(guī)組更有優(yōu)勢(shì)，可 見(jiàn)，強(qiáng)化他汀治療在冠心病的預(yù)防中同樣扮演重要角色。2、從本研究中我們可以看出，強(qiáng)化他汀治療在安全性上等同于常規(guī)劑量的他汀 治療，兩組患者治療一

15、個(gè)月后，其肝酶均有升高，但未造成嚴(yán)重的藥物副作用， 不影響患者的繼續(xù)服藥。另外，與常規(guī)組相比，強(qiáng)化他汀治療在確保安全性的基 礎(chǔ)上，具有明顯的降脂效果，強(qiáng)化治療后，患者TG TC及LDL-C均較常規(guī)組有顯著下降，由此可知，早期大劑量他汀治療降脂效果顯著且安全性高，近年發(fā)現(xiàn)HC他是冠心病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，本研究中，強(qiáng)化組患者初始 HCYK平高 于常規(guī)組，這可能與強(qiáng)化組患者吸煙患者比例高有關(guān)， 研究表明，長(zhǎng)期大量吸煙 會(huì)造成血管內(nèi)皮損傷，甚至被認(rèn)為是冠心病最重要的危險(xiǎn)因素之一 。經(jīng)強(qiáng)化治 療，強(qiáng)化組血HCYM顯低于常規(guī)組，可見(jiàn)，強(qiáng)化他汀治療在降低 HCY進(jìn)而降低 冠心病發(fā)病危險(xiǎn)因素上同樣發(fā)揮作用；

16、Nesar Hossein V等人的研究也證實(shí)短期強(qiáng)化他汀治療可延緩冠心病患者動(dòng)脈血管炎癥反應(yīng)進(jìn)程 7,本研究中強(qiáng)化他汀組 在降低超敏C-反應(yīng)蛋白水平上較常規(guī)組更有效，因此再一次表明他汀藥物在抑 制炎癥反應(yīng)，繼而保護(hù)血管內(nèi)皮功能上意義重大。關(guān)于強(qiáng)化他汀治療的一項(xiàng)Meta 分析中指出，ACS患者短期大劑量強(qiáng)化他汀預(yù)處理具有較高的安全性，且在提高 最終TIMI血流分級(jí)及降低PCI術(shù)后30天MACE#件的發(fā)生率網(wǎng)，在該研究中， 我們也進(jìn)行了一個(gè)月內(nèi)的 MACES件隨訪，但尚未發(fā)現(xiàn)兩組患者在該事件上的發(fā) 生率存在差異，考慮主要與隨訪時(shí)間較短有關(guān)，另外本研究強(qiáng)化他汀時(shí)間僅為一 周，故上述研究結(jié)果提示我們

17、適當(dāng)延長(zhǎng)強(qiáng)化他汀治療時(shí)間并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間或許會(huì) 有更顯著治療效果。3、2011年意大利ARMYDA-CINF究認(rèn)為對(duì)于造影劑相關(guān)腎病高危人群的冠心病 患者介入術(shù)前短期大劑量他汀類藥物可預(yù)防造影劑相關(guān)腎病，研究證實(shí)大劑量他汀可顯著降低血清肌酊峰值水平 回。大劑量的阿托伐他汀并未造成患者腎功能的 損傷，相反，強(qiáng)化他汀能有效保護(hù)腎功能，意義重大。大劑量阿托伐他汀短期內(nèi) 改善腎功能的機(jī)理目前尚不完全清楚，從理論上分析，與阿托伐他汀的多效性、血管內(nèi)皮功能改善、腎血管功能改善、心臟和全身血管功能改善有關(guān)。4、在本研究中，強(qiáng)化組患者治療一月后其TG T儂LDL-C下降幅度明顯高于常規(guī) 劑量組，且安全性好，可見(jiàn)

18、，強(qiáng)化他汀治療能更快更安全的達(dá)到降低血脂、膽固 醇水平的目的，這一研究結(jié)論對(duì)于強(qiáng)化他汀治療在冠心病患者的治療及二級(jí)預(yù)防 中均有重要意義。Tomotaka Dohi等10曾進(jìn)行過(guò)一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪，該研究顯示他汀 治療不僅有益于短期內(nèi)不良事件發(fā)生的預(yù)防，在長(zhǎng)期抗擊心血管病的路程上也發(fā)揮著重要的作用。四、結(jié)論通過(guò)研究急性冠脈綜合征患者短期大劑量他汀治療的有效性與安全性可以 發(fā)現(xiàn)，短期他汀強(qiáng)化治療在保證用藥安全的前提下，具有強(qiáng)有力的降脂作用，除此之外，他汀強(qiáng)化治療在降低同型半胱氨酸水平、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、改 善腎功能、減少造影劑相關(guān)腎病等方面均有較理想的效果，充分體現(xiàn)了他汀類藥物治療的多效性，本研究

19、為強(qiáng)化他汀治療在冠心病患者治療中更廣泛的應(yīng)用提供 了臨床依據(jù)；但本研究為短期他汀強(qiáng)化治療，強(qiáng)化他汀治療時(shí)間及隨訪時(shí)間均相 對(duì)較短，不能更加充分全面的觀察到他汀治療的臨床效應(yīng)，在心血管不良事件發(fā)生的追蹤上仍有待加強(qiáng)。本研究為單中心研究，指標(biāo)的選擇也不夠全面，故存在 一定的局限，在下一步研究中我們將考慮入組更多患者，增加監(jiān)測(cè)指標(biāo)；另外， 本研究主要針對(duì)短期大劑量他汀治療的有效性及安全性，中長(zhǎng)期(即患者出院后一個(gè)月、出院后六個(gè)月)的隨訪有待于進(jìn)一步開(kāi)展，以期更加全面的探討他汀強(qiáng) 化治療在降低心血管不良事件發(fā)生率等方面的臨床獲益。參考文獻(xiàn)1王寧夫.調(diào)脂治療的近代認(rèn)識(shí)李占全，張明.現(xiàn)代心血管病熱點(diǎn)問(wèn)題探

20、討. 遼寧.遼寧科學(xué)技術(shù)出版社,2001:287-299.Banos-Gonzalez MA, Angles-Cano E, Cardoso-Saldana G, et al. Lipoprotein(a) and homocysteine potentiate the risk of coronary artery disease in male subjects. Circ J,2012;76:1953- 1957.Towfighi A,Markovic D,Ovbiagele B. Utility of Framingham CoronaryHeart Disease Risk Scor

21、e for predicting cardiac risk after stroke.Stroke,2012;43(11):2942-7.Kim DB,Oh YS,Yoo KD,et al.Passive smoking in never-smokers is associated with increased plasma homocysteine levels,Int Heart J,2010;51(3):183-7.Eftychiou C, Antoniades L, Makri L, et al. Homocysteine levels and MTHFR polymorphisms

22、in young patients with acute myocardial infarction: a case control study. Hellenic J Cardiol,2012;53(3):189-94.6魯明，王寧夫，高炎等.吸煙與早發(fā)冠心病和年輕心肌梗死的關(guān)系.心腦血管 病防治J.2011,11(4): 299-301.Nesar Hossein V, Yosef Nejad K, Abdollahian F.Short-term therapy with high dose atorvastatin in patients with coronary artery di

23、sease can reduce inflammatory process.Acta Med Iran,2010;48(4):218-21.Liu Y , Su Q Li L .Efficacy of Short-Term High-Dose Atorvastatin Pretreatment in Patients With Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Meta-analysis of Nine Randomized Controlled Trials. Clin Cardi

24、ol, 2013 Aug 27.Patti G, Ricottini E, Nusca A,et al.Short-term, high-dose Atorvastatin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention (from the ARMYDA-CINatorvastatin for reduction of myocardial damage duri

25、ng angioplasty-contrast-induced nephropathy trial.Am J Cardiol. 2011 Jul 1;108(1):1-7.Dohi T, Miyauchi K, Okazaki S,et al.Early intensive statin treatment for six months improves long-term clinical outcomes in patients with acute coronary syndrome (Extended-ESTABLISH trial):a follow-up study.Atheros

26、clerosis.2010 Jun;210(2):497-502.表1兩組患者基礎(chǔ)疾病、基礎(chǔ)用藥等基線情況的比較 組別監(jiān)測(cè)指標(biāo)P值常規(guī)組（100例） 強(qiáng)化組（99例）性別男（57.0%）女（43%男(58.6%)女(41.4%)0.886年齡68.46 10.3866.74 11.390.266L 心率74.14 9.9373.63 9.860.715體重指數(shù)24.34 3.1724.23 3.630.821T有無(wú)吸煙史35 (35%49 (49.5%)0.045有無(wú)他汀口服史40 (40%40 (40.4%)1.000后無(wú)局血壓病史一61 (61%61 (61.6%)1.000有無(wú)糖尿病病史

27、53 (53%57 (57.6%)0.569拜阿司匹林92 (92%93 (93.9%)0.783血管緊張素轉(zhuǎn)化酶36 (36%25(25.3%)0.124抑制劑（ACEI）血管緊張素受體拮30(30%)40(40.4%)0.139抗劑(ARB)B阻滯劑66(66%)62(62.6%)0.659鈣拮抗劑24(24%)30(30.3%)0.342氯叱格雷77 (77%75 (75.8%)0.869硝酸酯類56 56%52 52.5%0.670表2兩組患者入院時(shí)檢測(cè)基線數(shù)據(jù)的比較1監(jiān)測(cè)指標(biāo)1常規(guī)組（100例）強(qiáng)化組（99例）P值谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT|24.16 14.9824.68 15.080.8

28、09(U/L)谷草轉(zhuǎn)氨酶（GO128.89 13.6228.75 13.800.942(U/L)肌酸激酶（CK）81.23 36.4880.45 32.730.875| (U/L)肌酸激酶同工酶23.12 12.7826.01 15.040.146(CK-MB (U/L)血肌酊（CR） （u79.48 19.9882.53 23.850.330mol/L )總膽固醇（TC）171.45 43.94176.12 43.510.452(mg/d L)甘油三酯（TG）129.44 61.75134.95 77.640.580(mg/d L)低密度脂蛋白膽85.28 28.8386.34 29.870

29、.799|固醇（LDL-C ）(mg/d L)高密度脂蛋白膽43.69 13.1044.35 13.160.722固醇（HDL-C）(mg/d L)C-反應(yīng)蛋白（CRP21.27 11.5519.75 11.910.361(mg/L)同型半胱氨酸23.89 13.0530.70 18.820.003(HCY (m mol/L)表3兩組患者治療前后其多效性指標(biāo)的比較監(jiān)測(cè)指標(biāo)常規(guī)組（100例）強(qiáng)化組（99例）治療前治療后P值治療前治療后P值總膽固醇(TC)171.4594.99土 P0.05 176.1285.39土 P0.05(mg/d L)43.9430.0443.5130.31甘油三酯（mg

30、/d L）(TG)129.4461.7573.5626.30土 P0.05134.9577.6466.8612.79土 P0.05低密度脂蛋白膽| 固醇（LDL-C）（mg/d L）85.2828.8372.5114.59土 P0.0586.3429.8768.0412.14土 P0.05高密度脂蛋白膽 固醇（HDL-C）（mg/d L）43.6913.1054.3010.41土 P0.0544.3513.1658.6815.72土 P0.05C-反應(yīng)蛋白（mg/L）(CRP21.2711.559.364.43土 P0.0519.7511.918.062.68土 P0.05同型斗忤胱氨酸23.

31、8912.03P 0.0530.7010.52 P0.05(HCY (mmol/L) 13.055.3318.824.66(HCY (mmol/L) 13.055.3318.824.66表4治療一個(gè)月后兩組患者多效性指標(biāo)的比較監(jiān)測(cè)指標(biāo) p值常規(guī)組(100例) 強(qiáng)化組(99例) TOC o 1-5 h z 總 膽固醇(TC) 94.99 30.0485.39 30.310.026(mg/d L)甘油三酯(TG) 73.56 26.3066.86 12.790.024(mg/d L)低密度脂蛋白膽 72.51 14.5968.04 12.140.020固醇(LDL-C )(mg/d L)高密度脂蛋白膽 54.30 10.4158.68 15.720.022固