惡性腫瘤及深靜脈血栓形成

1、惡性腫瘤與深靜脈血栓形成趙凌峰一、概述惡性腫瘤引發(fā)的深靜脈血栓形成（DVT）在臨床工作中越來越多見， 有文獻(xiàn)報道其發(fā)生率在1到 11， 其發(fā)生率明顯高于一般人群。最近的研究表明，DVT是惡性腫瘤最常見的并發(fā)癥，是住院惡性腫瘤患者的第二位死因。癌癥患者發(fā)生常常提示預(yù)后不良。實際上有報道顯示合并DVT或靜脈血栓栓塞癥（VTE）的腫瘤患者只有12生存期能達(dá)到 1 年。惡性腫瘤患者在手術(shù)、化療或中心靜脈置管等治療過程中發(fā)生DVT的危險性亦高于普通人群。其中以產(chǎn)生黏液的胰腺癌（尤其是胰體和胰尾部） 伴發(fā)DVT的幾率最高，其次是胃腸道腫瘤、肺癌和卵巢癌，皮膚癌、前列腺癌少見。DVT或 VTE也可以為惡性腫

2、瘤的首發(fā)表現(xiàn)，被認(rèn)為是發(fā)生潛在惡性腫瘤的信號，患者可能在血栓栓塞性疾病發(fā)生時或數(shù)月、數(shù)年后被檢出惡性腫瘤。因此， 對惡性腫瘤并發(fā)深靜脈血栓的診治和預(yù)防已經(jīng)引起廣大醫(yī)務(wù)工作者越來越多的重視。二、發(fā)病原因惡性腫瘤易發(fā)血栓的原因是多方面的，其病理生理學(xué)機制主要包括以下三個方面：靜脈血流淤滯狀態(tài)：惡性腫瘤患者由于長期臥床、膿毒血癥、癌腫的壓迫可引起血流黏滯度改變及湍流的發(fā)生，使靜脈血流淤滯，血栓易于形成。血管壁異常：血管壁異常包括內(nèi)皮細(xì)胞損傷、功能不全、抗凝特性的丟失和新生血管形成。異常的靜脈血管壁導(dǎo)致纖維蛋白原和其他血漿凝血蛋白質(zhì)在血管內(nèi)過度積聚而形成血栓。血液成分的異常：血液成分的異常包括促凝物質(zhì)

3、的增多、纖溶系統(tǒng)的改變、血小板活化和聚集的增加。腫瘤細(xì)胞可以通過釋放自身生成的促凝因子，或刺激內(nèi)皮細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞等釋放促凝因子，導(dǎo)致腫瘤患者的高凝狀態(tài)。最近的臨床與基礎(chǔ)研究對惡性腫瘤者較易并發(fā)深靜脈血栓的原因分析包括以下方面：高凝狀態(tài)腫瘤細(xì)胞直接活化凝血系統(tǒng)產(chǎn)生凝血酶, 通過組織因子或其它促凝因子的作用, 直接激活凝血酶原, 組織因子促凝物質(zhì)的活化已被確定在胃、 卵巢和腎臟腫瘤中起作用。另一種促凝物質(zhì)稱為癌促凝物質(zhì)(Cancer Procoagulant CP), 存在于惡性腫瘤的提取液中, 而正常組織中則不存在這類物質(zhì)。這種癌促凝物質(zhì)存在于肺癌、結(jié)腸癌、 乳腺癌、腎癌中。腫瘤細(xì)胞還產(chǎn)生

4、粘液進入血液, 粘液蛋白所含的涎酸分子能通過非酶性作用激活因子X, 啟動凝血。肺、胰腺、消化道和卵巢的粘液腺癌可因此發(fā)生靜脈血栓。血管壁損傷腫瘤細(xì)胞膜上還可產(chǎn)生少量凝血酶, 導(dǎo)致血小板的粘附與聚集,并沉積于血管內(nèi)皮, 導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損, 造成血栓前狀態(tài)?；瘜W(xué)治療時可使抗凝物質(zhì)減少, 同時可對血管壁產(chǎn)生損傷。有報道化療導(dǎo)致血管損傷有 3 種類型 : 直接破壞內(nèi)皮細(xì)胞的完整性; 對內(nèi)皮細(xì)胞膜完整性的延遲影響; 藥物使血漿蛋白C和 S水平可逆性降低。靜脈血液淤滯手術(shù)使患者臥床時間長, 造成血液淤滯, 激活的凝血因子不能被血液稀釋和清除, 而血液淤滯使內(nèi)皮細(xì)胞缺氧而受損, 內(nèi)皮抗凝功能異常 , 也可造

5、成血栓前狀態(tài)。血小板異常實體瘤患者常伴有中度血小板增高, 晚期肺癌、結(jié)腸癌、胃癌、卵巢癌和乳腺癌等患者常常發(fā)生反復(fù)發(fā)生的血小板增多癥。發(fā)生的原因是特發(fā)性的血小板聚集、血小板水平的增加以及直接調(diào)控巨核細(xì)胞分化和成熟的血漿粘蛋白的作用。許多實體腫瘤患者的血小板的粘附性和活性增加。癌癥和血小板增多癥患者的血小板活性增加是由于主動性的血小板增殖、凝血酶原成份和二磷酸腺苷的增加所致。纖溶系統(tǒng)功能異常腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)所有纖溶系統(tǒng)調(diào)節(jié)蛋白, 包括尿激酶型纖溶酶原激活物 (UPA), 組織型纖溶酶激活物(T-PA)。 纖溶酶原激活物特異性抑制物 (PAI) 。有證據(jù)表明實體腫瘤患者有纖溶系統(tǒng)活性降低,PAI

6、水平增高的情況存在。這可能是造成與腫瘤有關(guān)的血栓前狀態(tài)機制之一。但更多的證據(jù)表明腫瘤細(xì)胞能激活纖溶系統(tǒng), 對于腫瘤有關(guān)的出血、腫瘤的侵襲起重要作用。術(shù)后補液量不足導(dǎo)致血液粘稠度增加, 也有利于血栓的形成。經(jīng)左下肢輸液在深靜脈血栓形成的患者, 以左下肢多見, 且以左下肢輸液者多見 , 這可能與輸血造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān), 也與左髂外靜脈的解剖關(guān)系有關(guān)。術(shù)后止血藥物的應(yīng)用術(shù)后常規(guī)應(yīng)用止血藥, 以止血敏、止血芳酸、安絡(luò)血為主, 這也增加了血栓形成的機率。手術(shù)中直接損傷血管尤以直腸癌為多, 術(shù)中清掃淋巴結(jié), 有時會損傷髂血管。解剖因素左髂靜脈位于腹股溝韌帶與盆骨之間的狹窄地帶, 而且左髂總動脈橫過左

7、骼總靜脈之上, 都易使髂靜脈受壓迫。使靜脈回流障礙, 血流淤滯 , 容易發(fā)生左髂股靜脈血栓。另外， 在荷蘭的一項大規(guī)模病例調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者靜脈血栓形成的總風(fēng)險較無惡性腫瘤者升高7 倍。經(jīng)年齡和性別校正后， 血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者靜脈血栓形成的風(fēng)險最高，其次是肺癌和胃腸道癌癥。惡性腫瘤確診后的頭幾個月靜脈血栓形成的風(fēng)險最高。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤患者的風(fēng)險較無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者高。攜帶因子Leiden 突變基因的癌癥患者其風(fēng)險較無癌癥和因子Leiden 者高 12 倍。也可計算出攜帶前凝血酶20210A突變基因的癌癥患者具有類似結(jié)果。因此認(rèn)為： 癌癥患者靜脈血栓形成的風(fēng)險明顯增高，尤其在確診后的最初幾個月和

8、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤者。因子Leiden 和前凝血酶20210A突變基因攜帶者風(fēng)險似乎更高。三、治療腫瘤合并的DVT的治療目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案, 主要的治療方案還是采用尿激酶、低分子肝素鈣、華法林及阿司匹林腸溶片等, 溶栓治療中應(yīng)注意因使用尿激酶后發(fā)生的溶栓后肺栓塞, 其誤診及死亡率較高。文獻(xiàn)報道的治療單純深靜脈血栓的方式，較為成熟的是尿激酶溶栓治療，該方案有效率可達(dá)92.7%。而有文獻(xiàn)報道用此方法治療惡性腫瘤伴深靜脈血栓形成者成功率僅為56.7%,溶栓成功率明顯低于前者 , 提示惡性腫瘤本身是一種影響溶栓成功的不利因素。有報道顯示對于溶栓不成功者且病情進展者在排除其他原因?qū)е碌腄VT后 , 應(yīng)考慮為

9、癌栓, 應(yīng)及時行化療及放療方能取得良好療效。故在臨床治療中，除考慮常規(guī)因素所致的DVT外 , 還應(yīng)考慮到癌栓的可能 , 應(yīng)及時行放、化療。由于腫瘤患者常常發(fā)生靜脈血栓形成, 有學(xué)者認(rèn)為所有腫瘤患者都應(yīng)給予藥物, 預(yù)防靜脈血栓的形成。但這種觀點還需要進一步探討。四、預(yù)防有觀點認(rèn)為, 對接受手術(shù)治療的病人在術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后適當(dāng)使用降低血液粘稠度和抗凝藥物能有效減少靜脈血栓形成的發(fā)生率。下述方法在降低深靜脈血栓形成中, 可起到了良好的作用：術(shù)前應(yīng)全面了解患者的凝血功能及血液成份變化, 以便進行針對性處理。術(shù)中術(shù)后應(yīng)用低分了右旋糖苷, 以降低血粘稠度。術(shù)后盡量不用止血藥, 以降低醫(yī)源性血液高凝因素。對術(shù)前血小板增高的患者適量使用抗凝劑, 如低分子肝素。術(shù)后早期即開始積極的理療護理, 在床上